专利名称：前列腺肥大和前列腺癌的治疗方法
背景技术：
发明领域本发明涉及一种良性前列腺肥大(BPH)与前列腺癌的治疗方法以及该方法的应用方式。
相关现有技术的说明BPH是一种由年龄决定并影响着近60％六十岁以上男子的疾病。就发病来看，前列腺组织内双氢睾酮蓄积的增加被假设引起了前列腺膨大。双氢睾酮的蓄积应归因于以受体增加为基础而增高的细胞内键合力。随年龄而减少的雄激素水平使雌激素水平相对增高，并由此刺激受体增加。其泌尿症状是困扰患者尤其在夜间数小时内的排尿次数增多，这是由于有较多的残余尿。此时还伴随着尿流减弱、初排尿延迟及膀胱和肾脏的反复感染。
手术排除前列腺增大引起的梗阻始终被视作是多种治疗方法中的“金本位”(最标准方法)。然而，外科手术并不对所有患者都奏效。开放性手术或经尿道切除术无法使近10-15％的患者得到改善，这归因于其它原因，例如神经原性膀胱障碍、感染的存在。此外，这种介入性方法遗留下其它的风险，诸如退行性射精的发生、性欲减少及尿失禁。也有介入性较低的方法，例如气囊扩张术及高温或微波疗法。
据确认，雄激素脱离(androgen-ablative)疗法可在BPH情况下产生积极效果；但是还不清楚是否应达到全面抑制。前列腺癌情况下睾丸素抑制的标准疗法是双侧睾丸切除术。但良性疾病(例如BPH)却通常无法接受这种治疗。另一种可行的方法涉及通过使用LHRH类似物(LHRH=促黄体素释放激素)来影响性类固醇的作用。
类固醇初始刺激后，“超级激动剂”的使用诱发了睾丸切除水平的睾丸素抑制。这种刺激作用取决于它们的作用机理。不幸的是，使用“超级激动剂”也存在着与外科切除术相同的不利副作用。
在强直(rigid)括约肌或膀胱括约肌的情况下可以使用协同失调α-受体阻断剂。其它的药物疗法包括使用5-α-还原酶抑制剂，例如用非那司提抑制双氢睾酮的形成。这种治疗方案的另一优点是对于性欲和性交能力无不良影响。
EP 0,401,653介绍了用萘哌地尔治疗BPH的排尿困难(每日口服10-100mg)。排尿困难已在背景技术部分讨论过。
WO专利申请公开91/100731描述了一种预防或治疗BPH的联合疗法，该疗法是将2种或多种治疗性物质结合给药。所用物质选自5-α-还原酶抑制剂、抗雌激素、芳香酶抑制剂、17-β羟基类固醇脱氢酶活性抑制剂以及，例如，抗雄激素和/或LHRH激动剂/拮抗剂。优选抗雄激素在LHRH激动剂给药前2-4小时使用。
WO专利申请公开91/00733建议，新的抗雄激素也可以用来治疗雄激素依赖型疾病，所述新的抗雄激素也可以在联合疗法中使用。治疗包括多步对睾丸激素分泌的抑制，这是通过将LHRH拮抗剂或LHRH激动剂与药物有效量的抗雄激素结合给药来实现的。
WO专利申请公开92/16233公开了5-α还原酶抑制剂与抗雄激素在治疗前列腺癌中的联合应用。同时还公开了非那司提与抗雄激素，例如氟他胺的合用。美国专利4,472,382也建议使在治疗BPH时使用各种LHRH拮抗剂和抗雄激素的组合物。
WO专利申请公开92/16213描述了抑制通过施用5-α-还原酶抑制剂和α1肾上腺素能受体阻断剂的BPH治疗方法，所述5-α-还原酶抑制选自17β-取代的4-重氮类固醇、17β-取代的非重氮类固醇、17β-乙酰基-3-羧基-雄甾-3,6-二烯；所述α1肾上腺素能受体阻断剂选自特拉唑嗪、多沙唑嗪、哌唑嗪、布那唑嗪、吲哚拉明、阿夫唑嗪。
在“前列腺”24:84 92(1994)(Gonzalez-Barcena等人)中提及用LHRH拮抗剂西曲瑞利克斯(Cetrorelix)(SB75)(参见EP0299402)来治疗BPH。Gonzalez-Barcena等人称在给BPH患者每12小时施用500μg西曲瑞利克斯(SB-075)4周以后可以收到预期的临床效果，例如前列腺体积减少。也可以采用类似方法对前列腺癌患者进行为期6周的治疗。在所有病人中，睾丸素水平开始向睾丸切除术的睾丸素水平降低。对于BPH患者，睾丸素水平在正常水平以下波动。在治疗最后三周期间，无一患者具有达到睾丸切除值的睾丸素水平。由此排尿困难症状明显减少，并且前列腺体积减小。在前列腺癌患者中，在治疗6周后再次测量睾丸素的值在睾丸切除水平，同时患者的整体状态具有明显改善。
在药物文献(Arch.-Pharmakol.)350，增补，R16,1994(Romeis,Ochs,Borbe)的综述中，公开了LHRH拮抗剂(包括西曲瑞利克斯)在治疗BPH方面的潜在适应性。该文献提及西曲瑞利克斯与猪垂体腺的LHRH受体在体外结合。同时还提及在其它可能临床领域的应用，包括激素依赖型肿瘤。
泌尿科学，1994,43，增补22(7-16)中公开了BPH内分泌疗法的比较调查，该疗法中结合使用了5-α-还原酶抑制剂、芳香酶抑制剂和抗雄激素。但是，该文献仅描述了LHRH激动剂。
已知制剂和方法的共存缺陷是，患者的睾丸素水平通常会急剧降低，同时还伴随有关的副作用。此外，制剂的作用周期很短。一旦停止给药前列腺体积就会增大。并未建立西曲瑞利克斯在BPH中的有效治疗方案。
发明概述本发明公开了一种治疗BPH和前列腺癌并且副作用较少的长效治疗剂。
上述治疗中存在的问题通过单独施用LHRH拮抗剂西曲瑞利克斯或者与α-阻断剂或5-α-还原酶抑制剂(例如非那司提)合用而得以解决。优选按照特定的治疗方案来间歇性给予西曲瑞利克斯。
还可以利用LHRH拮抗剂西曲瑞利克斯通过给药剂量的水平来决定抑制睾丸素的程度，并且还可补偿这种抑制程度。
附图简述
图1是西曲瑞利克斯特定剂量方案的临床结果概括，PLA是指安慰剂。
图2(a)图示C01和C10对于前列腺大小的治疗作用，PLA是指安慰剂。
治疗方案C01是指皮下注射1mg/天并持续28天的剂量方案以及此后3个月的跟踪观察期。C10是指在第1至第5天皮下注射10mg/天、随后皮下注射28天且1mg/天的剂量方案以及3个月的跟踪观察期。
图2(b)说明C01和C10中前列腺大小相对于基线的绝对变化。
图3(a)表示，在C01和C10治疗中(如上述定义)I-PSS改善≥40％的患者数量以及改善≥30％的患者数量。PLA是指安慰剂。I-PSS(国际前列腺症状评分值)包括下列指标1)不完全排泄的感觉，2)增加的排泄频率，3)尿滴落，4)难于延缓排泄，5)尿流减弱，6)开始排尿的用力增加，及7)夜尿症。
图3(b)表示，包括观察跟踪期在内的120天内C10和C01治疗(如上述定义)中的I-PSS改善。
图4(a)表示，C10和C01(如上述定义)治疗中最大尿流≥3ml/秒的改善。PLA为安慰剂，和图4(b)表示，尿流速率作为为期120天的C01和C10治疗(如上述定义)的函数。
优选实施方案的说明本发明利用下列临床效果来解释。实施例实施例1给予为期4-8周且日剂量为0.5mg-2mg的西曲瑞利克斯来治疗BPH。将5mg-30mg的剂量每周一次或每十天一次地分配给药并持续4-8周，以及用20mg-60mg的量每两周一次或每月一次的注射给药也可以决定性地改善BPH临床症状和指征。睾丸素出现次最大降低，但这还是高于睾丸切除时的相关水平。在4-8周的治疗中，前列腺体积减小了20-40％。与α-阻断剂相比，这种治疗方案可以使峰尿流增加到近3ml/秒。此外，利用此疗法，至少30％患者的尿流改善至6ml/秒。这几乎等效于用金本位手术法中获得的改善效果，而且是在极短的时间内。并且未观察到对性行为的限制。同时使生活质量得到显著改善。这些临床有益效果至少可以维持到治疗后的3-6个月。由此实现了仅以为期4-8周的2-4(最多)个注射周期的间歇治疗就达到对BPH的长期治疗。
此疗法表现出BPH治疗中的显著治疗优越性，它不仅改善了BPH的临床症状，也使前列腺减小并改善了尿流，正如用外科手术所获得的那样。本发明的技术方案避免手术造成的不良后果，例如尿失禁、退行性射精、血液转输导致的血液损失以及手术引起的感染风险。实施例2给患者联合施用西曲瑞利克斯与α-还原酶抑制剂或α-受体阻断剂，如下所述在1-12周内给予患者西曲瑞利克斯，在随后的1-12周内给予5mg/天的α-还原酶抑制剂、2mg-10mg/天剂量范围内的α-受体阻断剂或随各种天然来源试剂或药物而定的0.1mg-0.4mg/天的剂量，并且分为1-6个胶囊或片/天来给药以便治疗BPH。此外，可在西曲瑞利克斯给药1-12周后再于1-6个月后以西曲瑞利克斯重新治疗。
总之，显然在BPH治疗中，利用包括西曲瑞利克斯在内或特别是西曲瑞利克斯与5α-还原酶抑制剂或α-阻断剂(例如萘哌地尔)的合用的特定治疗方案肯定是有益的，这表现为快速及长效性。
此外，对于这种广泛性疾病的有效且经济的治疗方法将可以获得非常大的社会和经济效果。
权利要求
1．一种治疗性处理哺乳动物机体内良性前列腺增生和前列腺癌并使睾丸素水平不处于睾丸切除术范围内的方案，该方案包括按照一定的治疗方案单独施用LH-RH拮抗剂或将其与α-还原酶抑制剂或α-受体阻断剂联合给药，其中的LH-RH拮抗剂在一定时间内并以足够减小前列腺体积、BPH症状和/或前列腺特异性抗原水平的量给药，其不产生与睾丸素处于睾丸切除术范围内相关的副作用。
2．根据权利要求1所述的方案，该方案包括将作为LH-RH拮抗剂的西曲瑞利克斯以0.5mg/天和20mg/周的剂量范围或约0.007mg/kg体重/天-0.30mg/kg体重/周的剂量范围给药。
3．根据权利要求1所述的方案，其中西曲瑞利克斯在约20-120mg/月或在约0.285mg/kg-1.71mg/kg/月水平的剂量范围内持续1-6个月，优选1-3个月。
4．根据权利要求1或3所述的治疗，其中西曲瑞利克斯与α-还原酶抑制剂或α-受体阻断剂以特定的定时方案给药。
5．根据权利要求1或3所述的治疗，其中，所述的定时方案如下所述用西曲瑞利克斯治疗1-12周，随后采用5α-还原酶抑制剂或α-受体阻断剂或任何可用于治疗BPH的天然来源的药物来进行为期1-12周的治疗，或者，用西曲瑞利克斯治疗1-12周后，再于6个月之后用西曲瑞利克斯重新治疗。
6．根据权利要求5所述的治疗，其中的方案如下所述为期1-12周的西曲瑞利克斯治疗，随后采用5α-还原酶抑制剂或α-受体阻断剂或任何可用于治疗BPH的天然来源药物来进行为期1-12周的治疗，或者，用西曲瑞利克斯治疗1-12周后进行5α-还原酶抑制剂或α-受体阻断剂的连续性治疗和6个月之后用西曲瑞利克斯的重新治疗。
7．一种根据权利要求1所述的治疗性处理哺乳动物机体内前列腺癌但不使睾丸素水平处于睾丸切除术范围内的方案，该方案包括连续性或间歇性地将作为LH-RH拮抗剂的西曲瑞利克斯以约0.5-5mg/天的量单独或与5α-还原酶抑制剂或α-受体阻断剂联合给药1-12周，并且任选性地在6个月后再以西曲瑞利克斯单独或联合用药重新治疗。
全文摘要
本发明涉及一种治疗性处理前列腺增生和前列腺癌的方案,该方案单独使用西曲瑞利克斯或将其与α－还原酶抑制剂或α－受体阻断剂结合给药。此方案可减小前列腺体积并避免与睾丸素水平处于睾丸切除术范围内有关的副作用。西曲瑞利克斯以0.5mg/天和20mg/周的剂量或约0.014mg/kg体重/天－0.30mg/kg体重/周的剂量,或以约25—120mg/月或0.376mg/kg－1.71mg/kg/月的西曲瑞利克斯水平给药。西曲瑞利克斯可以与α－还原酶抑制剂或α－受体阻断剂联合给药。
文档编号A61P35/00GK1230121SQ97197904
公开日1999年9月29日 申请日期1997年9月1日 优先权日1996年9月12日
发明者J·安吉尔, T·里斯曼, H·里斯穆勒-温森, J·拉沃特 申请人:Asta药物股份公司