专利名称：应用Sibutramine类似物预防糖尿病的发展的制作方法
技术领域：
本发明涉及对尚未出现糖耐量损害(IGT)和非-胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)的患者降低胰岛素抵抗的方法。
目前，将空腹血糖水平高于7.8mmol/l的人群归类为糖尿病患者(尽管该值目前被普遍接受，，但其可能将很快被设定于更低水平，在6和7mmol之间)。然而，判断患者是否是糖尿病，具有标准方法，这对空腹血糖水平恰好低于上述水平的患者是重要的。这个方法被称作口服葡萄糖耐量试验(OGTT)。
口服葡萄糖耐量试验以下述方式进行，禁食过夜10-16小时后，读取空腹血糖数，葡萄糖(75g)在水(250-300ml)中口服给予。2小时后，读取下一个血糖数。如果空腹葡萄糖水平高于7.8mmol/l或2小时水平高于11.1mmol/l，则诊断为糖尿病。如果空腹葡萄糖水平低于7.8mmol/l和2小时水平在7.8mmol/l-11.1mmol/l的范围内，诊断为糖耐量损害。如果空腹葡萄糖水平和2小时水平均低于7.8mmol/l，则确定为正常葡萄糖耐量。
大多数人是非糖尿病，并具有正常葡萄糖耐量。这些人群中有部分人在将来可能有发展为糖耐量损害和/或糖尿病的风险。一个公认的风险因素是肥胖，在肥胖者中，轻微的胰岛素抵抗是普遍现象。肥胖机体常通过升高血浆胰岛素水平进行代偿。然而，机体只能使胰岛素分泌增加到一定水平，所以如果肥胖者胰岛素抵抗继续恶化，机体最终将没有能力通过提供额外的胰岛素进行代偿。此时，血浆葡萄糖水平将开始变高，出现糖耐量损害或非胰岛素依赖型糖尿病。
明显地，这个朝向糖耐量损害和非胰岛素依赖性糖尿病的逐步损害无论对个体和出于对保健费用的考虑都是不希望的。因此，在这些人群中尽可能长的限制胰岛素损害将是有益的。
术语“葡萄糖耐量”包括肌肉组织中的葡萄糖处理和肝脏葡萄糖输出量。
术语“胰岛素抵抗”指降低对胰岛素的生化应答。胰岛素抵抗可包括对肝脏葡萄糖输出和外周葡萄糖摄取两者的效应，并且可能由于降低了胰岛素受体的数目而降低了胰岛素受体的酪氨酸激酶的活性和/或所述受体远端异常。
令人惊异地，目前已发现给予某种芳基环丁基烷基胺具有降低胰岛素抵抗的效应。
根据本发明，对尚未出现葡萄糖耐量损害或非胰岛素依赖型糖尿病但具有发展为这类疾病的风险的患者，提供降低胰岛素抵抗的方法，所述方法包括给予需要的患者治疗有效量的式Ⅰ化合物
包括其对映体和其药学上可接受的盐，其中R1和R2独立为H或甲基，与药学上可接受的稀释剂或载体结合。所述患者可以是肥胖的或不肥胖的。
英国专利说明书2098602说明了式Ⅰ化合物，如N,N-二甲基-1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁胺(或N-{1-[1-(4-氯苯基)-环丁基]3-甲基丁基}-N,N-二甲基胺)及其盐在抑郁症治疗中的制备和应用。欧洲专利号282206说明了式Ⅰ化合物，如N,N-二甲基-1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁胺及其盐在治疗帕金森氏病中的应用。美国专利4939175说明了N,N-二甲基-1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁胺及其盐在治疗大脑功能障碍中的应用。欧洲专利号397831说明了N,N-二甲基-1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁胺盐酸盐在肥胖治疗中的应用。欧洲专利号230742说明了所述化合物特别优选的形式为N,N-二甲基-1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁胺盐酸盐一水化物(sibutramine盐酸盐一水化物)。在公布的PCT申请书WO95/20949中说明了N,N-二甲基-1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁胺及其盐在改善葡萄糖耐量损害和非胰岛素依赖型糖尿病患者的葡萄糖耐量中的应用。并未公开或提议本发明所述化合物具有胰岛素敏化活性，也没有公开或提议本发明所述化合物将能够在尚未出现IGT或NIDDM的患者中减少胰岛素抵抗。
本领域的技术人员应该理解所述式Ⅰ化合物可以以与药学上可接受的酸形成的盐存在。这类盐的实例包括盐酸盐，氢溴酸盐，硫酸盐，甲磺酸盐，硝酸盐，马来酸盐，乙酸盐，柠檬酸盐，延胡索酸盐，酒石酸盐[如(+)-酒石酸盐，(-)-酒石酸盐或其混合物，包括外消旋的混合物]，琥珀酸，苯甲酸盐和与氨基酸如谷氨酸形成的盐。式Ⅰ化合物及其盐可以以溶剂化物的形式存在(如水合物)。
本领域的技术人员可以理解式Ⅰ化合物含有手性中心。当式Ⅰ化合物含有单一的手性中心时，它可以两种对映异构体形式存在。本发明包括单一的对映体和对映体的混合物的应用。所述对映异构体可通过本领域中熟知的方法拆分，如通过形成非对映异构体的盐或复合物，该复合物可以被诸如结晶作用分离；通过形成非对映异构的衍生物，该衍生物可被分离，如结晶作用，气-液或液相层析；通过一种对映体与对映体-特异性试剂的选择反应，如酶的氧化作用或还原作用，接着进行所述修饰的和非修饰的对映体的分离；或者在手性情况如手性支持物时，如含有结合的手性配体二氧化硅或在手性溶剂存在下进行气-液相或液相层析。应该理解通过上述分离方法之一将所需的对映体转换为另一种化学实体，需要进一步的步骤以释放所需的对映体形式。可选择的，通过应用光学活性试剂，底物，催化剂或溶剂的不对称合成法，或通过不对称转化将对映体转换成另一种对映体来合成特异的对映体。
特殊的式Ⅰ化合物是N,N-二甲基-1-[1-(4-氯苯基)-环丁基]-3-甲基丁胺，N-{1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁基}-N-甲胺，和1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁胺包括外消旋物，独特的对映体和其混合物，和其药学上可接受的盐。优选的式Ⅰ化合物是N,N-二甲基-1-[1-(4-氯苯基)-环丁基]-3-甲基丁胺或其盐，如盐酸盐。这种盐酸盐的优选形式是它的一水化物。
所述式Ⅰ化合物可以任何一种已知的药用剂型给予。将依据包括病人的年龄，疾病的严重程度和病人的既往病史等因素给予所述化合物的剂量，并始终处于管理医生的正确指导下，但通常设计所述化合物的剂量将在每天0.1到50mg的范围内，优选1到30mg，每天一次或多次给予。
口服剂型在本发明的应用中是优选的组合物，这类服用法有一些已知的药用形式，如片剂，胶囊，颗粒剂，糖浆和水性或油性悬浮液。用于制备这些组合物的赋形剂是在药学领域已知的赋形剂。可从活性化合物与填料如磷酸钙；崩解剂如玉米淀粉；润滑剂如硬脂酸镁；粘合剂如微晶纤维素或聚乙烯吡咯烷酮和其它可任意选择的，在本领域已知的成份的混合物中通过已知的方法制备片剂。如果希望，所述片剂可用已知的方法和赋形剂包被，该赋形剂可包括用如羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸盐制成的肠溶衣。所述片剂可以本领域已知的方式配制，以便使本发明的化合物缓慢释放。如果希望，这种片剂可通过已知方法如通过乙酸纤维素邻苯二甲酸盐的应用提供肠溶衣。相似地，包含伴有或不伴有赋形剂的所述活性化合物的胶囊如硬或软明胶胶囊可通过已知方法制备，并且，如果希望，可以已知方式提供肠溶衣。所述胶囊的内容物可用已知方法配制，以使所述活性化合物缓慢释放。所述片剂和胶囊分别合适地含有1-50mg所述活性化合物。
其它口服给予的剂量形式包括如，在无毒的悬浮物如羧基-甲基纤维素钠存在的水性介质中含有所述活性化合物的水性悬浮液，和在合适的植物油如花生油中含有本发明的化合物的油性悬浮液。所述活性化合物可制成伴有或不伴有另外的赋形剂的颗粒。所述颗粒可被患者直接摄入或在它们被摄入前，加入到合适的液体载体(如水)中。所述颗粒可含有崩解剂，如在液体介质中由酸和碳酸盐或碳酸氢盐形成的发泡偶联(effervescent couple)以促进分解。
所述式Ⅰ的治疗的活性化合物可配制成患者能保留在口腔内的组合物，以使所给予的活性化合物通过口腔粘膜。
适于直肠给予的剂型是适合这种给药方式的已知的药用形式，如有可可脂或聚乙二醇基质的栓剂。
适于非消化道给予的剂型是适合这种给药方式的已知的药用形式，如消毒悬浮液或在合适的溶剂中的消毒溶液。
适于表面应用的剂型可包含一种基质，本发明所述的药理学的活性化合物分散在其中，以此使所述化合物与皮肤接触，以使所述化合物透过皮肤。可通过所述药用活性化合物与表面载体，如矿物油，凡士林和/或蜡，如石蜡或蜂蜡，与强力透皮促进剂如二甲基亚酚或丙二醇一起混合来制备适宜的透皮组合物。可选择地，所述活性化合物可弥散于药学上可接受的乳霜，凝胶或软膏基质中。含于局部用制剂中的所述活性化合物的量应该是用于皮肤的局部用制剂在预期的时间内，所述治疗有效量的化合物所传递的量。
所述式Ⅰ的治疗性的活性化合物可以制成组合物，其可如气雾剂般弥散于患者的口腔或鼻腔内。这种气雾剂可自泵式包装或含有易挥发的喷射剂的加压式包装中给予。
所述式Ⅰ的治疗的活性化合物在本发明方法中的应用既可以通过从外部来源，如通过静脉输注，也可以从放置于体内的化合物的来源持续注入给予。内部来源包括被植入的药库(reservoirs)，其含有要注入的所述化合物，该药库可通过如渗透作用持续释放，植入物可以是(a)液体如所述化合物的油性悬浮液以水溶性极低(sparingly)的衍生物形式如十二烷酸盐或亲油酯被注入，或者(b)以植入支持物的形式如合成树脂或蜡质原料的固体，使所述化合物被注入。所述支持物可以是含有所有所述化合物的单一体(body)或是几个分别含有要释放的部分所述化合物的体的系列。存于内部来源的所述活性化合物的量应该是在一个长时期内需释放的所述化合物的治疗有效量。
在一些制剂中，将本发明的所述化合物以很小尺寸的颗粒如通过流能磨研磨获得的颗粒形式应用，将是有益的。
如果希望，本发明的组合物中，所述活性化合物可以与其它药理上相容的活性成分混合。
下述体外和体内试验支持所述发现，即式Ⅰ化合物对降低胰岛素抵抗有效，并且可以具有胰岛素敏化活性。本领域的技术人员都知道，10mg盐酸盐一水化物形式的sibutramine相等于8.37mg游离碱的sibutramine。
研究1-L6肌细胞的体外试验L6肌细胞获自欧洲培养中心(the European CultureCollection)(Porton Down)并用于培养7-11代的细胞。细胞维持于标准组织培养基(达氏修正依氏培养基(DMEM)中，在加入的胰岛素(10-8M)存在和缺乏时，用[3H]-2-脱氧葡萄糖(2DG)象前述一样来评估葡萄糖摄取(Walker PS等，通过亚细胞的葡萄糖转运蛋白的分布，生物合成和信使核糖核酸(mRNA)转录的共同控制，调节L6肌细胞中的葡萄糖转运活性，JBC,1990；265(3),1516-1523，和Kilp A等，通过metformin对培养的L6肌细胞中的己糖转运的刺激，内分泌学(Endocrinology),1992；130(5),2535-2544)。
与对照相比，以变化百分率表示2DG的摄取。每个实验的结果以每组4孔的均值±标准误来表示。组间差异通过Student’s t检验评估，概率值p＜0.05，被视为有显著性。在加入的胰岛素缺乏时，使L6细胞与所述式Ⅰ化合物(其中R1和R2都是H)培养24小时，显示2DG摄取显著增加(在10-8,10-7和10-6M时，分别从对照的100±2.1增至116.9±3.8,123.9±4.3和134±7.3)。加入的胰岛素(10-8M)存在时，加入所述式Ⅰ化合物(其中R1和R2都是甲基(sibutramine盐酸盐一水化物))在随后的24小时培养中，在10-8M时，观察到2DG摄取显著增加(从149.9±4.3到165.3±2.6)，加入所述式Ⅰ化合物(其中R1是甲基和R2是H)则在10-7M时从147.3±3.0增至160.7±4.5，以及所述式Ⅰ化合物(其中R1和R2都是H)在10-7M和10-6M时，则分别从149.1±3.9增至161.8±3.3和165.2±3.6)。
这一研究显示在加入的胰岛素存在或缺乏时，式Ⅰ化合物均可增加L6肌细胞中的葡萄糖摄取。
研究2-ob/ob小鼠的体内试验研究在肥胖的ob/ob小鼠(Aston系)中进行，该小鼠为严重的胰岛素抵抗同时也是高血糖的模型。所述衍生物和这一动物模型的特点此前已有描述(F1att PR,Bailey CJ，肥胖的高血糖(ob/ob)小鼠中葡萄糖非耐受的发展和血浆胰岛素对葡萄糖的应答损害，HormMetab Res 1981；13:556-560，和Bailey CJ等，Aston ob/ob小鼠中遗传背景和年龄对肥胖的高血糖综合征表现的影向，Int JObesity,1982；6:11-21)。
所述ob/ob小鼠在21±1C的温度和55％的湿度时，单独安置于聚丙烯的笼内。所述小鼠随时有自由接触标准的大鼠和小鼠丸状饲料(Compound Rat and Mouse Diet,Special Diet Services,Withaml,Essex)和自来水。动物被维持于颠倒的明-暗循环相中，急性试验在09.00小时到17.00小时之间关灯，而慢性试验是在10.00小时到18.00小时之间关灯。在这段时间里，实验室被红灯照亮。实验前使动物习惯于这种条件至少2周。
所有的动物(在黑暗期开始时)给予去离子水7天，每天测量体重和食物摄入量。每天在给予媒介物(去离子水10ml/Kg，口服)或者其中R1和R2都是甲基的式Ⅰ化合物(sibutramine盐酸盐一水化物，10mg/Kg，口服)之前，在第一天(基线)和治疗14和28天后(分别是第15天和第29天)立即采集血样。在sibutramine盐酸盐一水化物撤除的随后的14天(研究的第43天)也采集血样。通过葡萄糖氧化酶方法(Analax GM7)测定血浆葡萄糖，通过放射免疫分析(Amerlex,Amersham)测定血浆胰岛素。
在媒介物和sibutramine盐酸盐一水化物之间未观察到体重或摄入量明显的改变。在sibutramine盐酸盐一水化物治疗的ob/ob中血糖在治疗14和28天后下降，第28天与对照相比有显著性差异(p＜0.01，表1)。撤除药物14天后，血糖在媒介物剂量组未受影响，而与对照值相比，sibutramine盐酸盐一水化物治疗组有明显升高。尽管sibutramine盐酸盐一水化物治疗组有血浆胰岛素降低和化合物撤除后升高的趋向，但血浆胰岛素没有显著性改变。
研究3-ob/ob小鼠体内试验将年轻ob/ob小鼠(Aston系)如下随机分为3组对照组，接受安慰剂治疗(磷酸钠缓中盐水2.5ml/kg/天，口服)；sibutramine盐酸盐一水化物治疗组(5mg/kg/天，口服)；和配对饲料(pair-fed)控制组，给予sibutramine盐酸盐一水化物治疗组在实验前每日提供的同样的食物摄入消耗量。6周治疗后有1周间隔期(run-inperiod)。每1-2天监测体重和食物摄入，每隔1周上午11点在非禁食状态下自尾静脉采取测血糖和胰岛素的血样。治疗5周后，进行葡萄糖耐量试验(D-葡萄糖，2g/kg在蒸馏水中的40％重量/体积(w/v)的溶液)和胰岛素性低血糖试验(Actrapid,Novo-Nordisk,2.5ц/kg静脉注射)。仅在这些试验持续期间禁止食物(约4小时)。在最后的治疗给予后18小时着手采集基础血样和进行试验步骤。
6周后治疗停止，小鼠仍被监测至此后的6周。所述配对饲料小鼠与sibutramine盐酸盐一水化物撤除组继续配对喂饲。第二个胰岛素性低血糖试验在治疗停止4周后进行。通过自动化葡萄糖氧化酶程序(Beckman)测定血浆葡萄糖，通过放射免疫法(Ameriex,Amersham)测定血浆胰岛素。
在sibutramine盐酸盐一水化物治疗期间，与媒介物相比，观察到体重和血浆胰岛素明显降低。在静脉注射葡萄糖耐量试验中，与媒介物治疗组相比观察到，sibutramine盐酸盐一水化物治疗组的血浆胰岛素(P＜0.05；见
图1)和血糖(P＜0.05；见图2)明显降低。与媒介物治疗组相比还观察到，sibutramine盐酸盐一水化物治疗组在胰岛素性低血糖中的明显改善(P＜0.05；见图3；在5周)。这些结果提示，式Ⅰ化合物在相对低剂量时，能够提供胰岛素敏感性的改善，因为较少的胰岛素有较好的葡萄糖利用。配对喂饲组显示与sibutramine盐酸盐一水化物治疗组相似的体重降低，但在口服葡萄糖耐量试验中未观察到改善。因此配对喂饲组未显示出胰岛素敏感性的改善。
在sibutramine盐酸盐一水化物撤除期间，在几乎整个6周的撤除期内，体重和血浆胰岛素维持在显著低于媒介物治疗组的水平。
在表1和图1-3中，“sibutramine”表示“sibutramine盐酸盐一水化物”。表1其中R1和R2均是甲基的式Ⅰ化合物(10mg/Kg，口服)长期给予及撤除后对ob/ob小鼠血糖和血浆胰岛素的影响
数值是背景-变化(back-transformed)的均值±标准误以调节所述治疗组之间的基线差异，媒介物-治疗对照组的显著性差异以**P＜0.01表示，(n)是包含的动物数。
所述三个研究的数据表明，式Ⅰ化合物能够增强基础的和胰岛素刺激的葡萄糖摄取进入L6肌细胞中，并且既无体重也无食物摄入的改变，其中R1和R2都是甲基的式Ⅰ化合物能降低ob/ob小鼠的血糖水平。这些数据共同提示式Ⅰ化合物的胰岛素敏化活性。所述数据也表明式Ⅰ化合物减少胰岛素抵抗的能力。
有几个综合征部分表现出胰岛素抵抗，如黑棘皮病，矮妖精貌综合征，皮下脂肪萎缩和多发性卵巢囊肿综合征。上述数据提示式Ⅰ化合物可能对患有这种疾病的患者的胰岛素抵抗有缓和作用。因此本发明进一步提供式Ⅰ化合物在减轻患者胰岛素抵抗的药物的制备方面的应用，所述患者患有黑棘皮病，矮妖精貌综合征，皮下脂肪萎缩或多发性卵巢囊肿综合征或其它存在胰岛素抵抗的疾病。
本发明也提供一种治疗黑棘皮病，矮妖精貌综合征，皮下脂肪萎缩或多发性卵巢囊肿综合征或其它有胰岛素抵抗存在的疾病的方法，包括给予需要它的患者与药学上可接受的稀释剂或载体结合的式Ⅰ化合物。
NIDDM患者通常用口服胰岛素促分泌素治疗，如1,1-二甲基-2-(2-吗啡代苯基)胍延胡索酸盐(BTS67582)或磺酰脲包括甲苯磺丁脲(D-860)，妥拉磺脲，氯磺丙脲，格列本脲(优降糖)，glimepiride，格列甲嗪和格列齐特(达美康)，或用胰岛素增敏剂包括二甲双胍(降糖片)，酪里达唑，troglitazone和pioglitazone。式Ⅰ化合物进一步的应用是制备用于联合治疗NIDDM患者的药剂以改善他们的体重和糖尿病的控制，包含式Ⅰ化合物和口服胰岛素促分泌素或胰岛素增敏剂。
本发明进一步提供NIDDM患者体重改善和糖尿病控制的方法，包括联合给予需要它的患者与药学上可接受的稀释剂或载体结合的式Ⅰ化合物和口服胰岛素促分泌素或胰岛素增敏剂。
优选地，所述口服胰岛素促分泌素是1,1-二甲基-2-(2-吗啡代苯基)胍延胡索酸盐(BTS67582)或选自甲苯磺丁脲(D-860)，妥拉磺脲，氯磺丙脲，格列本脲(优降糖),glimepiride，格列甲嗪和格列齐特(达美康)的磺酰脲。优选地，所述胰岛素增敏剂选自二甲双胍(降糖片)，酪里达唑，troglitazone和pioglitazone。
所述式Ⅰ化合物和口服胰岛素促分泌素或胰岛素增敏剂既可以伴随给予或同时给予，例如以分开的剂量单位形式同时使用，也可以分开或相继给予。因此，本发明进一步提供含有式Ⅰ化合物和口服胰岛素促分泌素或胰岛素增敏剂的产品作为一种联合制剂，同时，分开或相继使用以改善NIDDM患者的体重和糖尿病控制。所述式Ⅰ化合物对所述口服胰岛素促分泌素或胰岛素增敏剂的比例是能提供治疗的有效水平的每一种所使用的活性成分的量，但将不大于推荐的安全给予量的。
通过式Ⅰ化合物显示的减轻胰岛素抵抗的作用表明式Ⅰ化合物可能在制备胰岛素增敏剂的药物方面有用。因此，本发明进一步提供式Ⅰ化合物在胰岛素增敏剂药物的制备方面的用途。
一些被诊断为胰岛素依赖型糖尿病的患者也显示出一定量的胰岛素抵抗，因此，用式Ⅰ化合物治疗这类患者以减轻胰岛素抵抗，可能是有益的。这意味着这类患者将需要一个较低剂量的胰岛素以维持相同的或更好的糖尿病控制，因为所述胰岛素剂量与较大的血糖降低效应有关。这种治疗对于减少由胰岛素治疗的高剂量延长所引起的损害效应将提供长期益处。此外，一些NIDDM患者也用胰岛素治疗并出现胰岛素抵抗，因此，本发明进一步为胰岛素依赖型糖尿病或NIDDM患者减少胰岛素每日需求量提供了方法，并且提供了式Ⅰ化合物在所述药物的制备方面的用途。本发明也为胰岛素依赖型糖尿病或NIDDM患者预防由胰岛素高剂量延长所引起的长期损害效应提供了方法，并且提供了式Ⅰ化合物在所述药物的制备方面的用途。
权利要求
1．在葡萄糖耐量损害或非胰岛素依赖型糖尿病尚未出现但有发展成这类疾病的高危险人群中减轻胰岛素抵抗的方法。所述方法包括给予需要此治疗的人群治疗有效量的式Ⅰ化合物。
包括其对映体和药学上可接受的盐，其中R1和R2独立为H或甲基，与一种药学上可接受的稀释剂或载体结合。
2．权利要求1所要求的方法，其中所述人群不是肥胖者。
3．权利要求1所要求的方法，其中所述人群是肥胖者。
4．前述权利要求中任何一项所要求的方法，其中所述式Ⅰ化合物是N,N-二甲基-1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁胺盐酸盐。
5．前述权利要求中任何一项所要求的方法，其中所述式Ⅰ化合物是一水化物形式的N,N-二甲基-1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁胺盐酸盐。
6．式Ⅰ化合物
包括其对映体和药学上可接受的盐，其中R1和R2独立为H或甲基，在药物制备方面的用途，该药物用于在葡萄糖耐量损害和非胰岛素依赖型糖尿病尚未出现但有发展成这类疾病的高危险人群中减轻胰岛素抵抗。
7．权利要求6所要求的用途，其中所述人群不是肥胖者。
8．如权利要求6中所要求的用途，其中所述人群是肥胖者。
9．权利要求6,7或8所要求的用途，其中所述式Ⅰ化合物是N,N-二甲基-1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁胺盐酸盐。
10．权利要求6,7或8所要求的用途，其中所述式Ⅰ化合物是N,N-二甲基-1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁胺盐酸盐一水化物。
11．在葡萄糖耐量损害和非胰岛素依赖型糖尿病尚未出现但有发展成这类疾病的高危险人群中减轻胰岛素抵抗的药用组合物，该组合物包含治疗学上有效量的式Ⅰ化合物
包括其对映体和药学上可接受的盐，其中R1和R2独立为H或甲基，与一种药学上可接受的稀释剂或载体结合。
12．权利要求11所要求的药用组合物，其中所述式Ⅰ化合物是N,N-二甲基-1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁胺盐酸盐。
13．权利要求11所要求的药用组合物，其中所述式Ⅰ化合物是N,N-二甲基-1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁胺盐酸盐一水化物。
14．式Ⅰ化合物在药物制备方面的用途，所述药物为胰岛素增敏剂药物。
15．式Ⅰ化合物在药物制备方面的用途，所述药物用于在胰岛素依赖型糖尿病或NIDDM患者中减少胰岛素的每日需求量。
16．式Ⅰ化合物在药物制备方面的用途，所述药物用于预防胰岛素依赖型糖尿病或NIDDM患者因胰岛素高剂量延长所引起的长期损害效应。
17．式Ⅰ化合物在药物制备方面的用途，所述药物用于预防具有发展为此类疾病的高危险人群中的葡萄糖耐量损害或非胰岛素依赖型糖尿病。
18．权利要求17所要求的用途，其中所述人群不是肥胖者。
19．式Ⅰ化合物在药物制备方面的用途，所述药物用于在患有黑棘皮病，矮妖精貌综合征，皮下脂肪萎缩或多发性卵巢囊肿综合征或其它有胰岛素抵抗存在的疾病的患者中减轻胰岛素抵抗。
20．式Ⅰ化合物在药物制备方面的用途，所述药物用于联合治疗NIDDM患者以改善其体重和控制糖尿病，包括式Ⅰ化合物和所述口服胰岛素促分泌素或胰岛素增敏剂。
21．改善NIDDM患者体重和糖尿病控制的方法，包括对需要此治疗的患者联合给予与药学上可接受的稀释剂或载体结合的式Ⅰ化合物和口服胰岛素促分泌素或胰岛素增敏剂。
22．含有式Ⅰ化合物和口服胰岛素促分泌素或胰岛素增敏剂的产物作为同时，分开或相继使用以改善NIDDM患者的体重和糖尿病控制的联合制剂。
23．含有药用组合物的产物，其包括与药学上可接受的稀释剂或载体结合的式Ⅰ化合物和口服胰岛素促分泌素或胰岛素增敏剂的。
24．权利要求22或23所要求的产物，其中所述口服胰岛素促分泌素是1,1-二甲基-2-(2-吗啡代苯基)胍延胡索酸盐(BTS67582)或选自甲苯磺丁脲，妥拉磺脲，氯磺丙脲，格列本脲，glimepiride,格列甲嗪和格列齐特的磺酰脲。
25．权利要求22或23所要求的产物，其中所述胰岛素增敏剂选自二甲双胍，酪里达唑，troglitazone和pioglitazone。
26．用于胰岛素依赖型糖尿病或NIDDM患者减少胰岛素每日需求量的方法，包括对有此需要的患者给予与药学上可接受的稀释剂或载体结合的式Ⅰ化合物。
27．预防胰岛素依赖型糖尿病或NIDDM患者因胰岛素高剂量延长所引起的长期损害效应的方法，包括对有此需要的患者给予与药学上可接受的稀释剂或载体结合的式Ⅰ化合物。
28．预防具有发展为此类疾病的高危险人群的葡萄糖耐量损害或非胰岛素依赖型糖尿病的方法，包括对有此需要的患者给予与药学上可接受的稀释剂或载体结合的式Ⅰ化合物。
29．如权利要求27所要求的方法，其中所述患者不是肥胖者。
30．用于患有黑棘皮病，矮妖精貌综合征，皮下脂肪萎缩或多发性卵巢囊肿综合征或其它有胰岛素抵抗存在的疾病的患者减轻胰岛素抵抗的方法，包括对需要此治疗的患者给予与药学上可接受的稀释剂或载体结合的式Ⅰ化合物。
全文摘要
式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐，其中R
文档编号A61P5/50GK1237905SQ97199787
公开日1999年12月8日 申请日期1997年9月15日 优先权日1996年9月21日
发明者C·J·拜莱, R·B·琼斯, H·C·杰克逊 申请人:克诺尔有限公司