专利名称：制备阿泽红霉素的新方法
阿泽红霉素是一众所周知的半合成大环内酯抗生素(美国专利号4,474,768和4,517,359)，它的制备是通过红霉素A大环内酯环上的氮原子的扩链/引入，随后还原甲基化。按照这种方法，就得到了一种比红霉素A更稳定更有效的抗生素，尤其是对革兰氏阴性菌。
把红霉素A转化成阿泽红霉素的反应过程涉及极其剧烈和腐蚀性的反应条件(参看，英国化学会志，柏尔金汇刊第一辑，1881(1986))，并且需分离中间体，在某些情况下，它们比原料还不稳定。反应条件和分离步骤必须同时都温和并需严格控制其参数。当一种实验室规模的方法在工业水平上实施时，会导致其它的问题。在这些情况下，为了保证以高产率和高纯度获得阿泽红霉素，必须对生产方法补充其它的限制。
红霉素A到阿泽红霉素的转化包括红霉素到其肟的转化；肟的贝克曼重排产生红霉素A的亚氨醚；亚氨醚还原成9-脱氧-9a-氮杂-9a-同型红霉素(homoerythromylin)，最后，还原N-甲基化得最终产物。
迄今为止所描述的亚氨醚的还原和还原甲基化是两步法(PCT专利申请号94/02547——公开号94/26758；欧洲专利号0109253)，可能因为在这些步骤中，需要在进行下一步之前纯化9-脱氧-9a-氮杂-9a-同型红霉素。
根据本发明，已发现可还原适当的红霉素的亚氨醚，如此得到的产物可随后在同样的贵金属催化剂的存在下和在甲醛或一种它的来源的存在下进行还原甲基化，而不需分离中间产物。本身已知的两个反应可使用同样的催化体系，在同一反应容器中而且在同样的反应介质中连续进行。通过仔细选择反应条件，可得到高纯度，高产率的产物。因此，本方法通过减少反应器和操作的数目，象中间产物的分离，而比先有技术显示出明显的工业优势。优选的反应条件在下文叙述。
根据以前出版的文献，所发现的那些最有效地进行亚氨醚还原的条件是使用化学计算量的还原剂或使用铂高压氢化(PCT，专利申请号94/02547——公开号94/26758)。
随后分离环胺，之后进行还原甲基化，使用熟知的埃谢韦勒-克莱克条件—在氯仿中的甲醛和甲酸—或通过氢化—甲醛和氢，在贵金属催化剂存在下(美国专利号4517359，化学研究杂志，1988。1239-1261)。
通过硼氢化钠还原(欧洲专利号0109253，英国化学会志，柏尔金汇刊第1辑，1986，1881)涉及极其苛刻的步骤，就完成反应和回收产物而言。最初存在于反应介质中的中间体显然是一含硼的配合物，必须破坏它以分离9-脱氧-9a-氮杂-9a-同型红霉素。
上述的那个配合物必须在酸性条件下消除，因此，正如所知的，上述的大环内酯对酸性介质敏感，对这一步骤的条件必须严格控制。
这一步骤在工业规模上更成问题，因敏感的中间体和不期望的酸性水溶液介质之间的接触时间不可避免地更加延长了。
在本发明中，通过在温和的条件下合成9-脱氧-9a-氮杂-9a-同型红霉素中间体，它不需在下一步之前分离和纯化而克服了这些问题。自然地，可以进行这一中间体的分离，如果期望这样的话。还原在0-50℃之间的温度下进行，优选在20-25℃之间的范围。在这一温度，副反应如分子中存在的糖苷的水解降低了，尤其是涉及克拉定糖单位的水解。
优选的溶剂是含不同百分量水的乙酸，也可使用与水一起的有机溶剂如乙醇、四氢呋喃、二噁烷或其混合物。
导致最佳结果和可接受的反应时间的压力在20-70巴之间，但也可使用在此范围之外的压力。
优选的催化剂是5％的碳上铑，尽管其它贵金属催化剂如铂、钯或钌也可使用。使用的铑的量根据起始原料计算在0.5到2％之间变化，尽管也可使用这一范围之外的其它百分量。然而，与此相关的反应时间不太合适。
合适的甲醛来源是37％的水溶液或多聚甲醛，尽管也可使用其它来源。所用甲醛的量在每摩尔亚氨醚23到100摩尔之间变化。可再加较少量的催化剂，以使反应在合理的时间内完成。
如果需要，可回收催化剂并再使用数次，从而使此方法更经济。
通过调节反应混合物的pH在9到10之间分离阿泽红霉素。照这样，可通过从乙醇/水混合物中结晶获得可接受纯度的阿泽红霉素，因而产生了一种具有足够高纯度的用作制药工业原料的产品。
因此本发明还具有如下优点——两个化学反应仅在一个反应器中进行；——使用不太复杂的工业装置，不分离任一中间体。
——更温和的反应条件，以高产率得到纯产物。
下面的实施例用来阐述本发明，但无论如何不要看成它的局限。
实施例1向通过通常技术制备的2g(2.7mmol)红霉素A的亚氨醚的20ml乙酸溶液中加0.03g(0.38mmol)的乙酸钠和0.5g湿的5％Rh/C(11.25mgRh)。然后混合物在70巴的压力下于40℃氢化3小时。在该期间的最后，在大气压和室温下加入27ml含37％甲醛(0.36mol)的水溶液，混合物在40巴和40℃的温度下氢化20小时。滤除催化剂，滤液蒸发至得一油状物。向如此得到的油状物中加45ml水，并用4N NaOH调节溶液pH至9.3。在室温搅拌2小时后，过滤固体，用水洗涤，并干燥，得到1.2g粗品阿泽红霉素，经重结晶后纯度97％。
实施例2向溶于20ml乙酸中的通过通常技术制备的4g(5.4mmol)红霉素A的亚氨醚溶液中加1g湿的5％Rh/C(22.5mgRh)。混合物在60巴和40℃的温度下氢化5小时。在该期间的最后，在大气压和室温下加22.5ml含37％甲醛(0.3mol)的水溶液，然后混合物在40巴和40℃温度下氢化20小时。滤除催化剂，滤液蒸发至得一油状物。向此油状物中加90ml水，并用4N NaOH调节溶液的pH至9.4。在室温搅拌2小时后，过滤固体，用水洗涤，并干燥，得2g粗品阿泽红霉素，经重结晶纯度97％。
实施例3向通过通常技术制备的8g(10.9mmol)红霉素A的亚氨醚在32ml乙酸和8ml水中的溶液中加8g湿的5％Rh/C(180mg Rh)。然后混合物在70巴和室温下氢化2小时。在该期间的最后，加40ml含37％甲醛(0.54mol)的水溶液，混合物在40巴和40-45℃的温度下氢化20小时。滤除催化剂，滤液的pH用4N NaOH调节至9.4。在室温搅拌2小时后，过滤固体，用水洗涤，并干燥，得7g粗品阿泽红霉素，经重结晶纯度95％。
实施例4向通过通常技术制备的4g(5.4mmol)红霉素A的亚氨醚在4ml乙酸和16ml水中的溶液中加4g湿的5％Rh/C(90mgRh)。混合物在70巴和室温下氢化2小时。在该期间的最后，在大气压和室温下加25ml含37％甲醛(0.34mol)的水溶液，混合物在40巴和40-45℃的温度下氢化24小时。滤除催化剂，滤液的pH用4N NaOH调节至9.4。室温搅拌2小时后，过滤沉淀，用水洗涤，并干燥，得2.8g粗品阿泽红霉素，经重结晶纯度98％。
实施例5向通过通常技术制备的8g(10.9mmol)红霉素A的亚氨醚在24ml乙酸中的溶液中加8g湿的5％Rh/C(180mgRh)。混合物在70巴和室温下氢化2小时。在该期间的最后，在大气压和室温下加50ml含37％甲醛(0.67mol)的水溶液，混合物在40巴和40-45℃氢化24小时。滤除催化剂，滤液的pH用4N NaOH调节至9.5。在室温搅拌2小时后，过滤固体，用水洗涤，并干燥得6.1g粗品阿泽红霉素，经重结晶纯度98％。
实施例6向通过通常技术制备的4g(5.4mmol)红霉素A的亚氨醚在18ml乙酸和2ml水中的溶液中加2g湿的5％Rh/C(45mgRh)。然后混合物在70巴和室温下氢化2小时。在该期间的最后，在大气压和室温下加35ml含37％甲醛(0.47mol)的水溶液，用4N NaOH调节pH至3到4之间。混合物在40巴和40-45℃的温度下氢化24小时。滤除催化剂，滤液的pH用4N NaOH调节至9.4。在室温搅拌2小时后，过滤固体，用水洗涤，并干燥，得2.7g粗品阿泽红霉素，经重结晶纯度96％。
实施例7向通过通常技术制备的8g(10.9mmol)红霉素A的亚氨醚在8ml乙酸和32ml水中的溶液中加8g湿的5％Rh/C(180mgRh)。然后混合物在70巴和40℃氢化2小时。在该期间的最后，在大气压和室温下加多聚甲醛10g(0.33mol)，反应混合物的pH用NaOH调节至4。在40巴的压力和40-45℃的温度下进行24小时氢化。滤除催化剂，反应混合物的pH值用4N NaOH调节至9.2。在室温搅拌2小时后，过滤固体，用水洗涤，并干燥，得4.98g粗品阿泽红霉素，经重结晶纯度97％。
权利要求
1.从一适当的用作前体的亚氨醚制备阿泽红霉素的新的方法，其特点在于所述的亚氨醚的还原和还原甲基化是在甲醛或其来源的存在下用贵金属催化剂和氢顺序进行的，其中两个反应可在同一反应容器中进行。
2.根据权利要求1的方法，其特征在于甲醛或其来源是在还原阶段的开始加入。
3.根据权利要求1的方法，其特征在于甲醛或其来源是在还原甲基化阶段的开始加入。
4.根据权利要求1的方法，其特征在于贵金属是选自Pd、Pt、Rh和Ru。
5.根据权利要求1的方法，其特征在于甲醛是以福尔马林或多聚甲醛的形式存在。
6.根据权利要求1的方法，其特征在于反应混合物的溶剂选自乙酸和甲酸，最后是在有机溶剂的存在下。
7.根据权利要求6的方法，其特征在于有机溶剂是乙醇。
8.根据权利要求1的方法，其特征在于反应介质的酸性是通过加入缓冲盐控制的。
9.根据权利要求8的方法，其特征在于用乙酸钠作缓冲剂。
全文摘要
本发明叙述了一种以适当的亚氨醚作前体制备阿泽红霉素的新方法,其特征在于所述的亚氨醚的还原和还原甲基化是在甲醛或其来源的存在下用贵金属催化剂和氢顺序进行的,其中两个反应可在同一反应容器中进行。
文档编号A61P31/04GK1199736SQ98108489
公开日1998年11月25日 申请日期1998年5月18日 优先权日1997年5月19日
发明者W·赫吉, Z·M·德·M·V·A·门德斯 申请人:霍维奥尼·英特有限公司