一种罗红霉素中间体的制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种罗红霉素中间体的制备方法。所述方法包括步骤：(i)将结构如式Ⅱ所示的化合物、三乙胺和盐酸羟胺在甲醇中混合、反应，得到结构如式Ⅲ所示的化合物；(ii)将结构如Ⅲ所示的化合物和甲醇或乙醇混合、碱化后与水混合，得到结构如式Ⅰ所示的化合物。
【专利说明】—种罗红霉素中间体的制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及化学合成领域，尤其涉及一种罗红霉素中间体的制备方法。
【背景技术】
[0002]9- (E)-红霉素厢(erythromycin9- (E) -oxime,结构如式I所示)是新一代大环内酯类红霉素衍生物罗红霉素、克拉霉素、阿奇霉素和地红霉素等抗生素的共用中间体。因此，有关红霉素肟的合成从20世纪60年代开始就一直是国际医药界研究的一个热点，红霉素肟的收率、纯度、成本和三废直接影响其下游产品的质量与竞争力。
[0003]1967年,南斯拉夫的两位学者Slobodan Djokic与Zrinka Tamburaaev借用传统的经典羰基肟化反应，第一次用碳酸钡游离的盐酸羟胺在无水甲醇中与红霉素反应，得率% 50% (Tetra.Lett.，17，1645-1647)。此法制备红霉素肟在 1969 申请专利 USP3478014,得率为48.3%.[0004]1987年，日本的安达孝与森本繁夫在JP6281399中用咪唑来游离盐酸羟胺，得率可达87.6%，同年他们在JP6287599中用醋酸钠代替咪哇，得到了类似的收率，然而在后处理不仅需要二氯甲烷 萃取，还须用二氯甲烷与正己烷重结晶，成本高且后处理繁杂，也不利于工业化生产。
[0005]1989年，Amano Takehiro在专利EP0342990用羟胺的水溶液或无水羟胺代替盐酸羟胺，加入有机或无机酸催化，得到肟盐碱化后用二氯甲烷提取，此反应的总收率为81.2%。此法虽然便于实现工业化，后处理简单，但使用到昂贵且有毒的二氯甲烷，且收率也不高。
[0006]1991年，法国鲁索公司的Gasc等人在合成罗红霉素时，用三乙胺作为游离盐酸羟胺的碱制备红霉素肟(J.Antibi0.1991，44 (3) ,313-330)，以红霉素为起始原料，在甲醇中回流24h后的总收率约为73.0%，该方法所制备红霉素E/Z比例低((20)，产品质量不好，环境污染严重。
[0007]1993年，Robert R.Wilkening等人在合成阿奇霉素的专利USP5189159中提到了一种用吡啶做溶剂制备红霉素肟的方法，该法采用25当量的盐酸羟胺参加反应，结束后真空抽干吡啶，加乙醇提取有机物再蒸干后得肟盐粗品，粗品碱化后用乙酸乙酯和乙醚萃取后再用乙酸乙酯正己烷重结晶得产品，其总收率约为93.0%。此方法操作复杂，使用违禁品乙醚而且成本高，显然不适合工业化生产。
[0008]1997年由雅培公司申请的世界专利W097/38000中描述了一种至今为止最好的合成红霉素肟的工艺。用羟胺水溶液代替盐酸羟胺，用醋酸代替传统使用的甲酸或乙酸盐做催化剂，用中等极性的异丙醇做溶剂来制备红霉素肟，反应完全后处理后总收率达98.9%。但因高浓度的羟胺水溶液稳定性很差，制备和保存条件苛刻，浓度稍高时很容易分解甚至发生爆炸，应用于大生产具有更多的安全隐患。
[0009]2003年，陈明伟等人使用羟胺，乙酸于50°C下在异丙醇中反应24小时得到了 95%的收率(Med.Chem.Res.,2003,12，111-129)。该方案基本与专利W097/38000方法一致。同年，H.A.Dondas在合成一类新的红霉素肟醚类衍生物时用红霉素与盐酸羟胺，三乙胺在甲醇中回流4小时制得红霉素肟中间体，收率为75% (IL FARMAC0, 2003，58，1011-1016)。
[0010]2004年，印度的Deepa Pande等人在研究红霉素肟类似物的抗菌活性时使用红霉素与10倍当量的盐酸羟胺在吡啶中常温反应72小时，收率80% (Bioorgan.Med.Chem.，2004，12，3804-3813)。此方法收率也不高。
[0011]国内的化学工作者在红霉素肟的合成上也做了大量的研究，对近几年有代表性的简述如下:
[0012]2008年，石药集团欧意药业的李瑞建等使用氢氧化钠与盐酸羟胺反应在20°C左右先游离羟胺，再加入硫氰酸红霉素，用适量冰醋酸调节pH至6.8~7.0,升温至40~50 0C ,保温反应20~30h。再用14mol.L-1的氢氧化钠水溶液调节pH值为10.0~
11.0,加水结晶，经过滤，水洗，干燥，得产物，收率95.8% (中国药物化学杂志，2008，18，379-380)。该方法使用了十倍当量的盐酸羟胺参与反应，用量较大成本高，且游离羟胺同时生成大量的水，对下一步缩合反应不利。
[0013]2009年，欧意药业的潘冰等采用三乙胺与盐酸羟胺在甲醇中于20°C以下游离羟胺，搅拌30min后过滤。向滤液中加入硫氰酸红霉素，搅拌30min,加入冰醋酸，调节pH值为6.2-6.8，升温至55-60°C，保温反应24h，后续转碱基本同前，反应转化率最高91.54%。生成的三乙胺盐酸盐在加入硫氰酸红霉素前过滤除去，可回收三乙胺再利用，虽可保护环境，降低生产成本，但实际生产中纯甲醇中甩滤操作会引入水分同时加速羟胺降解，且有一定的危险性。此方法最好转化率91.54%也有待提高。(河北工业科技，2009，26，237-239)。
[0014]2009年，浙 江国邦药业的王飞等人在专利CN101362783A中使用盐酸羟胺与缚酸剂(弱碱性无机盐)反应游离羟胺，再与硫氰酸红霉素反应，得到肟盐经碱化等步骤最终得到产品质量较好E/Z = 90，但此方法收率经折算在64.8%左右。
[0015]2011年，上海现代哈森药业的马昌东等人使用向90g甲醇，42.5g三乙胺中加入硫氰酸红霉素100g搅拌至溶解，再加入盐酸羟胺43g，升温至35°C反应30h，然后升温至45°C反应30h，降温加水抽滤得肟盐，然后经碱化等步骤最后得红霉素肟77g，含量96.1%，此法所得收率质量均较好，但是反应时间长达60h，对使用量较大的三乙胺未有回收处理(中国实用医药，2011，6，145-146)。
[0016]2012年，范伟光在专利CN102617675A中发表了制备高纯度红霉素肟的方法，先将甲醇钠溶于无水甲醇，再加入盐酸羟胺反应得到纯度高的羟胺醇溶液，滤除氯化钠后此羟胺醇溶液可以保存在5°C以下短暂时间。将制得羟胺醇溶液加入硫氰酸红霉素的甲醇溶液中，加入冰醋酸做催化剂，于51-55°C下反应7-8h，反应完全经后处理碱化等步骤得到红霉素肟粗品，纯度95%，收率大于86%，粗品使用三倍乙醇溶解重结晶后纯度99%以上，精制收率大于95%。该方法对于设备和操作要求较高，羟胺游离后的过滤若使用普通离心设备存在较高危险性，游离后羟胺不稳定需要低温保存，所用甲醇钠固体较贵，且整个体系使用溶剂比大，不适合工业化生产。
[0017]综上所述，在各种制备红霉素肟的工艺路线中均存在诸多缺陷。如:使用昂贵试剂吡啶，咪唑，正己烷等；使用限制溶剂乙醚等；操作中出现步骤较繁琐的萃取，重结晶等。此外，使用硫氰酸红霉素与盐酸羟胺做肟化反应时，盐酸羟胺用量过大，有的甚至高达25倍之多，至少也需要8.5倍，这样不仅成本增加而且反应体系中含有大量的盐不利于反应进行，同时所需溶剂量也大大增加，这对后续产品结晶以及收率都有不利影响。使用羟胺水溶液或者羟胺醇溶液做肟化试剂时，制备和保存条件苛刻，浓度稍高时很容易分解甚至发生爆炸，应用于大生产具有更多的安全隐患。使用三乙胺游离羟胺方法比使用碳酸钡或CN101362783A中提到的缚酸剂无机弱碱盐得到的收率高，但收率较高的反应时间长达60h。
[0018]因此本领域迫切需要提供一种新的红霉素肟的制备方法以克服上述现有技术中的缺陷。
【发明内容】
[0019]本发明旨在提供一种新的9-(E)-红霉素肟的制备方法。
[0020]本发明提供了一种结构如式I所示的化合物的制备方法，所述方法包括步骤:
[0021](i)将结构如式II所示的化合物、三乙胺和盐酸羟胺在甲醇中混合、反应，得到结构如式III所示的化合物；和
[0022](ii)将结构如III所示的化合物和甲醇或乙醇混合、碱化后与水混合，得到结构如式I所示的化合物；
[0023]
【权利要求】
1.一种结构如式I所示的化合物的制备方法，其特征在于，所述方法包括步骤: (i)将结构如式II所示的化合物、三乙胺和盐酸羟胺在甲醇中混合、反应，得到结构如式III所示的化合物； (?)将结构如III所示的化合物和甲醇或乙醇混合、碱化后与水混合，得到结构如式I所示的化合物；
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(i)所述的反应的催化剂为冰醋酸。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(i)所述的反应在PH6-7条件下进行；优选 ρΗ6.5-6.9。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(i)中将结构如式II所示的化合物、三乙胺和盐酸羟胺在甲醇中混合后，升温至55-60°C，进行反应；优选由常温逐步升温至 50°C -55°C。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在步骤(i)完成之后和步骤(ii)开始之前回收甲醇和三乙胺；在步骤(ii)完成之后回收甲醇或乙醇。
6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述的方法包括步骤: (1)将结构如式II所示的化合物、三乙胺、盐酸羟胺和冰醋酸在甲醇中混合，反应得到结构如式III所示的化合物； (2)体系逐步降温后加水继续降温至0°C_5°C，离心并使所得液体酸化后蒸馏或精馏甲醇，再进行碱化，液液分离得到有机相中的三乙胺； (3)将步骤(2)中离心所得的结构如III所示的化合物固体和甲醇或乙醇混合、碱化后与水混合，得到结构如式I所示的化合物并回收甲醇或乙醇。
7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所加入的水量以步骤(1)中的甲醇计为1.5-2倍。
8.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中所述碱化为调pH为10.5-11.5。
9.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中所述的水量以同步骤中甲醇或乙醇的量计,为其1-5倍。
10.如权利要求 9所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中所述的水量以同步骤中甲醇或乙醇的量计，为其2-4倍。
【文档编号】C07H17/08GK103923142SQ201410182642
【公开日】2014年7月16日 申请日期:2014年4月30日 优先权日:2014年4月30日
【发明者】潘岳锋, 孟祥燕, 沈剑锋, 石飞燕 申请人:浙江震元制药有限公司