专利名称：制备阿齐红霉素二水合物的方法
阿齐红霉素是一众所周知的半合成大环内酯抗生素(Bright US 4,474,,768；Kobrehel US 4,517,359)，其结构如下
阿齐红霉素对革兰氏阳性菌和某些革兰氏阴性菌具有良好的抗菌作用，对儿童和成人的上呼吸道感染具有有效的治疗作用。
阿齐红霉素至少存在两种不同的结晶形式(Douglas；WO 89/00576)，通常称为阿齐红霉素一水合物和阿齐红霉素二水合物。其结晶形式可用它们的红外光谱、示差扫描量热分析图和粉末X射线衍射图形进行确认和区分。
图1,3和5分别给出了阿齐红霉素二水合物的粉末X射线衍射光谱、红外光谱、示差扫描量热(DSC)分析图。
图2,4和6分别给出了阿齐红霉素一水合物的粉末X射线衍射光谱、红外光谱、示差扫描量热(DSC)分析图。
目前市场上的药物主要由热稳定性较强的阿齐红霉素二水合物制成，如专利WO89/00576中所述，这种结晶形式通过使其一水合物在至少2摩尔水的存在下在四氢呋喃(THF)和脂肪烃(C5-C7)的混合物中结晶制备。
然而，应该注意到，专利WO89/00576优选的脂肪烃，己烷，并不是理想的溶剂，由于它的毒性而被分入ICH2类，因此存在利用毒性小的溶剂制备阿齐红霉素二水合物的需求。
本发明描述了一种无需分离阿齐红霉素一水合物制备阿齐红霉素二水合物的新方法，这种新方法使用了不会在药品生产中产生潜在问题的溶剂。
阿齐红霉素二水合物可以由红霉素A制备，这种方法包括将红霉素A转化为其肟，对肟进行贝克曼重排得到红霉素A的亚氨基醚，亚氨基醚再还原为9-脱氧-9a-氮杂-9a-高红霉素(homoerythromycin)，最后，进行还原性N-甲基化得到阿齐红霉素。
在所述的新方法中，将阿齐红霉素粗品溶解在pH值为1-5的水中，pH值用稀盐酸水溶液进行调节。获得最佳结果的水含量为阿齐红霉素粗品的3至7倍(v/w)，但水的含量也可以超过此限度。同样，对调节pH值使用的酸也没有限制，但优选为盐酸。温度通常在0-25℃之间，更高的温度可能造成产品的降解。
在获得的阿齐红霉素水溶液中加入一定量的丙酮得到水/丙酮混合物，水和丙酮的比例在7∶3与3∶7之间。
然后，加入适当的碱将阿齐红霉素溶液的PH值调节至9-10，对于将PH值调节至9-10之间所使用的碱没有限制，但优选为氢氧化钠。
在0-25℃搅拌结晶阿齐红霉素反应物悬浮液6-30小时，为获得高纯度和高收率的阿齐红霉素二水合物，搅拌时间对获得高纯度和高收率的阿齐红霉素至关重要，因为在这段时间内可能一开始就形成大量的、甚至完全沉淀的一水合物。延长搅拌时间可以使一水合物形式完全转化为二水合物形式。确切的搅拌时间取决于温度和溶剂的组成。
收率取决于混合物中丙酮的含量，收率随丙酮含量的增加而降低。当水的含量超过80％时，阿齐红霉素可能结晶为阿齐红霉素一水合物。
本发明还具有另一个优点当阿齐红霉素一水合物溶于水和丙酮比例为7∶3-3∶7的混合液中形成悬浮液时，在0-25℃搅拌该悬浮液可形成阿齐红霉素二水合物，尽管搅拌时间的长短取决于温度，对于完全转化所需要的时间在6-30小时之间。
下面的实施例用于阐述本发明，但本发明并不仅限于此。
实施例1阿齐红霉素二水合物的制备
5g按专利EP9803945.4中所述方法制备的阿齐红霉素粗品，，在20-25℃溶解于22.6ml水和2.4ml 6N盐酸中，在该溶液中加入25ml丙酮和20％(w/v)的氢氧化钠水溶液将PH值调节到9.8(2.8ml)，所得悬浮液在20-25℃搅拌5小时，然后冷却至5-0℃，在此温度下搅拌1小时，得到的固体用过滤法收集，用水冲洗(5ml冷却至5℃的水冲洗3次)，在35-40℃干燥得到阿齐红霉素二水合物(3.3g)。
实施例2阿齐红霉素二水合物的制备5g阿齐红霉素粗品在20-25℃溶解于12.6ml水和2.4ml 6N盐酸中，在该溶液中加入35ml丙酮和20％(w/v)的氢氧化钠水溶液将PH值调节到9.8(2.8ml)，所得悬浮液在20-25℃搅拌5小时，然后冷却至5-0℃，在此温度下搅拌1小时，所得固体用过滤法收集，用水冲洗(5ml冷却至5℃的水冲洗3次)，在35-40℃干燥得到阿齐红霉素二水合物(2.6g)。
实施例3阿齐红霉素二水合物的制备5g阿齐红霉素粗品在20-25℃溶解于32.6ml水和2.4ml 6N盐酸中，在该溶液中加入15ml丙酮和20％(w/v)的氢氧化钠水溶液将PH值调节到9.8(2.8ml)，所得悬浮液在20-25℃搅拌29小时，然后冷却至5-0℃，在此温度下搅拌1小时，所得固体用过滤法收集，用水冲洗(5ml冷却至5℃的水冲洗3次)，在35-40℃干燥得到阿齐红霉素二水合物(4.6g)。
实施例4阿齐红霉素一水合物的制备5g阿齐红霉素粗品，按专利EP9803945.4中所述方法制备，在20-25℃溶解于37.6ml水和2.4ml 6N盐酸中，在该溶液中加入10ml丙酮和20％(w/v)的氢氧化钠水溶液将PH值调节到9.8(2.8ml)，所得悬浮液在20-25℃搅拌4小时，然后冷却至5-0℃，在此温度下搅拌1小时，所得固体用过滤法收集，用水冲洗(5ml冷却至5℃的水冲洗3次)，在35-40℃干燥得到阿齐红霉素一水合物(4.6g)。
实施例5
阿齐红霉素一水合物转化为阿齐红霉素二水合物阿齐红霉素一水合物溶于50ml水/丙酮(30∶70)溶液中制成悬浮液，在20-25℃搅拌24小时，所得固体用过滤法收集，在35-40℃干燥得到阿齐红霉素二水合物(4.8g)。
权利要求
1．一种从阿齐红霉素制备阿齐红霉素二水合物的方法，该方法包括在阿齐红霉素水溶液中加入碱，结晶得到二水合物，所述水溶液含有丙酮，其pH值在1-5之间。
2．根据权利要求1的方法，其中所述的水溶液是通过将阿齐红霉素溶于pH值为1-5的酸性水溶液中，然后加入丙酮的方法制备。
3．根据权利要求1的方法，其中所述的水溶液是通过在阿齐红霉素水溶液中加入酸将pH值调节至1.0-5.0，然后再加入丙酮的方法制备。
4．根据权利要求1,2或3所述的方法，其中所述水溶液的pH值在3.0-5.0之间。
5．根据权利要求4的方法，其中所述水溶液的pH值约为5。
6．根据权利要求1-5中任一项所述的方法，其中所述溶液含乙酸或盐酸。
7．根据权利要求1-6中任一项所述的方法，其中所述水溶液中水的含量为阿齐红霉素重量的3-7倍。
8．根据权利要求1-7中任一项所述的方法，其中所述水溶液含有阿齐红霉素粗品。
9．根据权利要求1-8中任一项所述的方法，其中所述水溶液含阿齐红霉素一水合物。
10．根据权利要求1-9中任一项所述的方法，其中所述水溶液中水丙酮的重量比为7∶3-3∶7，优选为1∶1-1∶2。
11．根据权利要求1-10中任一项所述的方法，其中的碱为氢氧化钠。
12．根据权利要求1-11中任一项所述的方法，其中加碱后，在0-25℃将所形成的悬浮液搅拌6-30小时。
13．一种从阿齐红霉素一水合物制备阿齐红霉素二水合物的方法，该方法包括在水和丙酮混合液中加入阿齐红霉素一水合物制成悬浮液，丙酮水的重量比为3∶7-7∶3，然后在0-25℃搅拌该悬浮液。
全文摘要
一种制备阿齐红霉素二水合物的方法,阿齐红霉素二水合物是一种具有良好治疗作用的抗生素,该方法无需分离阿齐红霉素一水合物,这种新方法所使用的溶剂避免了药品生产中存在的潜在问题。
文档编号A61P31/04GK1232037SQ99105538
公开日1999年10月20日 申请日期1999年3月12日 优先权日1998年3月13日
发明者W·赫吉, Z·门德斯, J·班达拉 申请人:霍维奥尼·英特有限公司