生物体、其器官和/或组织的光动力治疗系统的制作方法

专利名称：生物体、其器官和/或组织的光动力治疗系统的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种用于光动力治疗生物体、其器官和/或组织的系统，包括一个仪器和至少一种光敏剂，该仪器中装有一个可用计数器控制的光源，计数器优选地连有一个自适应的数据库。
光动力治疗生物体、其器官和/或组织是基于，在体内经特殊的光敏剂引发生物光化学效应。
治疗增生细胞，例如癌细胞是使用光敏剂，它在给病人喂服后优选在肿瘤组织内以比正常组织明显较高的浓度聚集。从而，光敏剂用以标记增生细胞，其中通过透视将荧光测定证据用于肿瘤诊断，光敏剂通过光化学毒性反应在选择性治疗增生细胞，即诊治癌时被利用。
在已知的光动力治疗中是通过对身体供应一种光敏剂和在等待至多3天后用一光源对着待处理组织根据经验发射一段时间，而未进行最佳调节。
这样做的缺点是，由光射线在光敏剂和增生细胞周围之间引起的光子相互作用的治疗作用不能充分调控，从而达到针对不同病人的最佳效果。
因此，本发明的任务是，提供一种克服上述缺点的系统。
按本发明，该任务可这样达到，即提供一种用于光动力治疗生物体、其组织和/或器官的系统，包括A.一个仪器，其中设计有一个借助装有至少一个被称为专家数据库的计数器可控制其强度、时间和/或谱带的光源和必要时至少一个用于测定被处理生物体、其组织和/或器官的反应的传感器，其中传感器与同一计数器相连，它借助专家数库确定由传感器测定的健康组织的个体数据作为所谓的个体额定值和/或借助所谓的工作数据库将由传感器测定的治疗后组织的个体数据作为所谓的治疗数据进行分析，和借助比较器与各个额定值和/或专家数据库的数据进行比较并根据对比结果来控制光源，和B.至少一种光敏剂，供给待治疗的生物体、其组织和/或器官或在那里产生。
采用本发明的仪器，借助计数器在所谓数据库的帮助下控制光源和光的强度和/或谱带和/或时间，以得到预定的光谱模式(光子能模式)，优选得到一系列模式。从而可以使辐射强度和波长或光谱结构适应各个光敏剂和必要时各个生物光化学过程，其中也可以对着待治疗组织发射随时间变化的光谱模式。
在此，光谱模式是指随时间变化的和/或光谱结构化的光，它由一个或多个谱带组成。最简单的光谱模式可用四维矢量表征，在其中矢量坐标是带能量，带宽，平均带波长和时间。这四个矢量经光源的相应计数器而预先确定，其中计数器相应于个体数据预调节。
为了得到预定的光谱模式，计数器上装一个专家数据库。这样，基于临床经验测定的治疗处理Eck数据已存在于计数器中，使得为了治疗一定类型的增生细胞，即一定类型的肿瘤或癌，已可动用临床试验的光谱模式和从而可以省却有时很漫长的试验。
为了测定对组织发出的光谱模式是否显示了所希望的效果，优选将计数器与传感器相连，以获取待治疗组织的数据。在此，计数器上装一个比较器，以将由传感器获取的数据与专家数据库的数据进行对比，从而能够立刻测定组织是否以理想的方式对光谱模式发生反应。
此外，传感器还优选与一个所谓工作数据库相连，后者加工待处理组织的测定数据作为比较器的个体治疗数据，以将此数据与专家数据库数据进行对比。从而可以鉴于由组织反馈的个体数据来校正专家数据库的预定数据并相应地控制光源，以获得针对各个个体的最佳治疗效果。随后，从而得到专家数据库针对最佳治疗的自动适应。
在一特别优选的传感器构成中，也可以将其构成为获得健康组织数据，优选在治疗开始时进一步传给专家数据库作为个体额定值和必要时用于借助专家数据库确定光源的控制条件，其中在治疗期间比较器将获取的健康组织额定值与增生细胞的实际值(治疗值)进行对比并相应地控制光源。
光源前面可以连一射线耦合器以有针对地在组织中引入光线，从而达到最佳地利用光射线。在此，射线耦合器可以具有一个透镜导体和/或光导体和/或反射系统以对准和/或选择光射线。
从而可以有针对地构成相应的光谱模式并相应地将射线准确引入组织中。为相同目的，在射线通道处可以装一个反射棱镜或反射锥体以对准和/或选择光射线。在射线耦合器的另一方案中设计有一光导体系统以对准和/或选择光射线。所有这些为了上述已列举的目的用于有针对地形成光子能模式。此外，装在射线耦合器内对准和/或选择光射线以使对向待辐射表面的几何外形的调节器是相互可调的，其目的是将射线仅对准病变组织而健康组织不被射线所达到。
为了有针对地将由组织产生的数据送给传感器，传感器前面可连有传感耦合器以有针对地获取待治疗组织的数据。其中传感耦合器的构成类似于射线耦合器，以由此方式分析光子模式并相应有准备地传送给计数器。其中除了透镜和/或镜面和/或光导体系统以外，传感耦合器还有电极和/或测量探针以另外测定物理、电生理和/或生理化学测量数据。在此，有关治疗数据包括氧浓度，优选不同氧态的浓度，代谢化合物如葡萄糖、磷酸盐、氨基酸、蛋白质、乳酸、酶、残基、胺的浓度，离子如Na+、Ka+、Ca2+的浓度，CO2浓度，PH值，体温，(体)液流速，各种类型的光射线和/或光子射线和/或电活性，如胞内/外电势和/或其变化。优选此数据包括不同氧态的浓度，温度、葡萄糖浓度和/或乳酸浓度。
借助测量这种物理和/或生理化学数据，可以评价细胞的生物反应，优选评价异常的、有时是恶性的细胞的消灭情况。
光源可构成为宽带光源，后面连有一个光分配器以及一个或多个谱带过滤器和/或强度模块。这样可以使用一个简单的光源，其中该仪器也可适于各种不同用途，因为仅改变光分配器和/或谱带过滤器和/或强度模块就可以进行适应。在此，对于有多个谱带过滤器和/或强度模块的情况，对每一零件都可单独调节，以便能够由此方式产生精细的光谱模式。在一定的应用领域，光源也可设计成强度可控的激光器，其中必要时可设计有许多激光器，从而随后可省却光分配器和谱带过滤器。但也可以将一个宽带光源与下游的谱带过滤器和/或强度模块及一个强度受控的激光器结合，这使得综合处理组织成为可能，如果这可以看作是有利的话，还可使仪器成为万能。如果经射线耦合器引入的光已经相应处理地导向射线耦合器，可在谱带过滤器和/或强度模块或强度受控的激光器后面连一光积分仪，其中在综合形成的情况下光积分仪对所有元件都是一样的。在此，光积分仪的出口直接与射线耦合器的入口相连。
为了使有针对地获取数据成为可能，传感器优选形成为分别读获光谱模式和/或电生理和/或生理化学数据，优选光生物和/或代谢数据，从而达到分别获取每一信号并可以这种形式进行处理。在此，传感器可具有单色仪和/或必要时可控的过滤器和/或光谱分析仪以测定光谱模式，从而可以精确地分析由组织反馈回的光谱模式。
对于特别精确地处理由传感器测定的数据的情况，每一传感器后面可连一针对待测数据的数据转换器，它然后将这些数据在经相应处理后传输给工作数据库。
本发明的系统包括至少一种光敏剂，它以所有常见的形式供给待治疗的生物体，其器官和/或组织。优选经注射或输注应用。通常应用剂量为0.15-5mg光敏剂/kg体重，取决于待治疗器官、增生细胞组织即增生体的大小如肿瘤的大小和癌的大小，并一般在应用后等待0.5-96小时直至在待用光动力治疗处理的组织中聚集。
适合作为外源光敏剂的优选是卟啉，如HpD(血卟啉衍生物)、HDE(二血卟啉醚)、Photofrin，它是主要为二聚的和低聚的二血卟啉醚的混合物，其中按式I和式II的三聚醚是Photofrin的主要化合物之
其中Me＝甲基和PH＝苯基
其中基团R(如R2)相同或不同，代表
或-CH＝CH2n为0-5的整数；或Photosan，一种聚血卟啉钠，或者Toposan。
此外，本发明系统中采用的一组优选光敏化合物是绿素，如5，10，15，20-四(间-羟苯基)绿素(Foscan)或按式III的mTHPC，MACE(单天冬氨酰绿素)或Npe6(日本Nippon Petrochemicals Ltd的产品)
和金丝桃素，如按式IV的金丝桃素，其中X＝H，或者拟金丝桃素，其中X＝OH
同样适合作为光敏剂的有脱镁叶绿甲酯一酸，如式V的脱镁叶绿甲酯一酸，
优选的光敏剂还有苯并卟啉衍生物(BPD)，如在式VI中代表的，
R1＝R2和表示-CO2MeR3＝(CH2)2CO2Me或(CH2)2CO2H，提到的代表例是BPDMA和BPDMB。
部花青，如式VII中表示的部花青540(MC 540)
和酞菁类，如锌酞菁(ZnPc)或式VIII的二磺化的铝酞菁，
此外，适合作为外源光敏剂的有卟吩如TPPS4(中四磺化苯基卟吩)Porphycene如ATMPn红紫素如SnET2(锌乙基本红紫素)Texaphyrine如Lu-Tex(镥Texaphyrin)此外，还可以在生物体、其器官和/或组织中原位产生内源性光敏剂，向其中以通常的形式和投药法供给化合物如δ-氨基乙酰丙酸，它引发形成内源性光敏剂。
上述的光敏剂可单独或以混合物使用，在光动力治疗中用于引发光敏剂的波范围是大家已知的，同样其制备也是已知的。
上述化合物的大部分代表例都可市购得到。
用本发明的系统可以很有效地光动力治疗各种类型的增生细胞，特别是血管和/或肿瘤、癌溃疡、冠状动脉狭窄。即意外地通过有针对地使用光敏剂和以受控的经适应的光模式操作的上述仪器，获得相比于已知系统高得多的效果并选择性地杀灭增生细胞。
在附图中以各部件的示意方框图形式再现了本发明所用仪器的实施方案。


图1表示传统的治疗仪器。
图2表示经改进的治疗仪器，其中光源可受试验所测数据控制。
图3示出了用于宽带光源的射线耦合器的第一种构成形式。
图4表示用于宽带光源的射线耦合器的改动构成形式。
图5表示带有光导纤维的射线耦合器，其中对每一光谱设置一种合适的纤维。
图6表示类似图5的构成形式，其中由光源仅出来一股纤维束，它然后根据谱带的数目进行分裂。
图7表示可调光源的结构，它有一个发射宽谱带的光源。
图8是类似图7的构成形式，但是用于强度可控激光器。
图9表示组合构成形式，它有一发射宽谱带的光源和多个强度可控的激光器。
图10表示本发明所用仪器的总组成形式，它除了辐射部件外还有一测量组织数据用的传感器部件。
图11示出了传感耦合器的结构和对组织的结合。
图12示出了传感器本身的结构。
图13示出了放大细节的光谱传感器。
图14表示带有强度可控激光器的仪器总构成形式，其中借助专家数据库无组织反馈地进行控制。
图15表示类似图14的构成形式，它另外还有传感耦合器和传感器以测量被辐射改变的组织数据。
在图1的已知构成形式中，病人组织1用光源2辐照，它由电源3供电。该光源2可经开关装置4接通。如所见，光源远离病人组织一段距离放置，从而对组织出现更加不特定的照射，其中无法消除对周围环境的明显射线损失。
图2表示本发明所用仪器，其中待治疗的和/或健康的组织10经一射线耦合器11与一光源12相连，其强度和/或光谱模式是可控的。为此控制设计一模式控制电子元件13，它经一计数器14控制。光源12及模式控制电子元件13和计数器14均由电源15供电。在计数器内设计一专家数据库16，其中设置有经验测试数据以治疗待辐照组织。
为了操作此装置，对待治疗组织加上射线耦合器11，使得受射线耦合器照射的区域相应于待治疗组织。射线耦合器经光源12的射线出口17接收光线或光谱模式，光源12经导线18.1-18.n与模式控制电子元件13相连。导线18的数目取决于对光源加负荷的带数目或光谱范围。模式控制电子元件13经计数器14的控制信号出口19得到相应的控制指令，计数器14从专家数据库提取相应数据。
在图3-6中示意了射线耦合器11的各种不同变体，其中图3表示由透镜20和反射镜面21构成的射线耦合器。经相应地选择或安置透镜和镜面21的相应倾斜度，能够改变由射线耦合器11出来的模式。
按照图4，射线出口17加有一射线耦合器11，其中光线到达折射锥体或折射棱镜22，在此，反射光线经反射镜面21通向组织10。
按图5，射线耦合器设计成光导纤维束，其中存在一定数目的光纤维23，即光纤维23.1-23.n。每一纤维传输一定的光谱范围，使得光纤共同地对组织10发出预定的光谱模式。这一方案变体可按图6改变为，单根纤维束24离开射线出口17，在途中分成纤维束24.1-24.n，其中通过这种分裂同样可达到一定的光谱模式。
在图7中，示出了强度和/或光谱可控光源12的构成，其中该光源经导线18.1-18.n被模式控制电子元件所加载。图7中列出的导线18.x和18.y是导线组18.1-18.n并同样由模式控制电子元件13通到强度和/或光谱可控光源12的分别必需的部件。该光源有一发射宽谱带的光源25，它与一光分配器和/或光圈26相连。由光分配器和/或光圈26出来的光经导线27进一步导向谱带过滤器28.1-28.n并在那里分解成相应的谱带模式。接着该谱带模式经导线29通到强度调制器30.1-30.n，然后强度调制的光线经导线31通向光积分仪32。进入光积分仪的光经射线出口17通向射线耦合器并在此接着对组织10辐照。谱带过滤器28.1-28.n可经一光谱过滤器33控制，后者经导线18.x-18.y加载有模式控制电子元件13。强度调制器30.1-30.n可经相应的调制器控制电子元件34控制，后者经导线18.n同样由模式控制电子元件13供应数据。如已在图2中列出的，该模式控制电子元件13经信号出口19由计数器14供应来自专家数据库16的数据。
按图8，设计至少一个强度可控激光器35.1代替发射宽谱带的光源25作为光源，其中如图8所见，可存在直到35.n的不确定数目的激光器。该强度可控激光器经导线36.1-36.n与强度控制装置相连，经此装置激光器相应被负载。从由于激光器构成而已有一个特殊谱带的强度可控激光器出来的光经导线31’再通到光积分仪32，然后经射线出口17再加载射线耦合器11。通过强度可控激光器35.1-35.n的单独可控性，每一谱带在其强度和/或时间方面都可单独控制，这种实施方式要比图7结构中的简单，在图7中强度调制器必须经一个特别的调制器控制电子元件34控制，其中光谱过滤控制器33也必须相应加载，尤其与调制器控制电子元件34共同作用。
图9表示的实施方案变体是图7和图8实施方案的组合，其中使用与图7和图8中相同的标记。这有可能达到对辐射更精确的调节，因为激光器射线作为补充可附加到由发射宽谱带的光源出来的射线，使得在此非常窄的光谱范围能够被增强，以达到所需的辐射。
图10的实施方案变体作为优选的实施形式，具有已对图2所述的装置作为辐射部件，但此外还设计有一个数据读取部件，它由传感耦合器37，传感器38，传感器数据入口39和传感控制器40所组成。传感耦合器37经相应的导线41与传感器38相连，其中一个相应的传感器控制槽42和一个传感器数据槽42’通向传感控制器。在计数器14内除了传感控制器40和传感器数据入口39外还设计有一工作数据库43，一个比较器44和一个适应性控制系统45。
在该实施方案中，经射线耦合器由光源12出来的光根据专家数据库16的值经计数器14射向待治疗的和/或健康的组织。同时经传感耦合器37，导线41和传感器38测量组织对发射光的反应，其中相应的传感器数据经传感器数据槽42’和传感器数据入口39通向计数器14。该计数器经过工作数据库43和比较器44处理传感器数据入口的数据，比较器44将经传感器数据入口39获得的数据与专家数据库16的数据对比。经适应性控制系统45，评价分析该比较数据并推断该组织产生的值是否位于专家数据库的数值附近或离得比较远。由此，经适应性控制系统推断反应方向并根据推断值和趋势相应加载传感控制器40和模式控制电子元件，使得模式控制电子元件13调节强度和/或光谱可控的光源12，从而达到所希望的反应方向。以同样的方式也经由传感控制器40相应地新掺杂传感器，以便如此准备用于接收改变数据的传感器。
在此，传感耦合器37的构成类似于射线耦合器11，其中在该传感耦合器内能够存在一透镜系统和/或一光导体系统和/或反射系统或这些系统的组合。这一装置相当于在图3-6中表示的结构。该透镜系统和/或光导体系统和/或反射系统在图11中以45表示。
除了这一纯的光控制系统外，还可以存在电极46和其它测试探针47，由它们能够获得电势、氧浓度或其它物理和/或生理化学测量数据，如上所述。在此，电极46是表面电极和/或探针电极或者微电极，它们能够推导并读取组织中存在的电势差。其它测试探针可连续或不连续地用于获取不同物质的浓度或其变化，如上面已列举的。
此外，测试探针可用于获取几何位置，体积，质量和振动。也可以测量组织阻抗，NADH，MPA，血流和/或循环。所有这些数据可用于肿瘤诊断和随后关于光动力治疗的结果的资讯。特别地，在此综合测量氧、温度、葡萄糖和/或乳酸证明是特别有利的。
在图12中，示出了传感器38中的情况，其中经导线41获取在光谱传感器48中光谱分析的测量结果，在传感器49中的化学生理的和电生理的数据和在传感器50中的其它传感器数据。每一传感器前面接一特殊控制器51，52和53，它们经导线54，55，56被传感器数据控制器57加载，后者经传感控制器42加载。传感器数据从参数控制器52或53的光谱控制器51的数据出口导出并同样送给传感器数据控制器57，后者将传感器数据经导线43导向计数器14的传感器数据入口39。
在图13中示出的光谱传感器48的细节中，设计有单色仪和/或过滤器或可控过滤器和/或光谱分析仪58，它们经光谱传感控制器51加载，后者又经导线42从传感控制器40处得到指令。由单色仪和/或过滤器和/或可控过滤器或者光谱分析仪58测得的数据经光电转换器59和相应数据出口54导向传感器数据控制器57。
图10的装置也可加以控制，使经传感耦合器37、传感器38、传感器数据槽42’导向计数器14的数据是从健康组织部分读取的数据。这些数据然后送到专家数据库16作为所谓的额定值并经光源12和射线耦合器10照射组织，其中再经传感器测出组织的反应。然后将经健康组织测出的专家数据库的额定数据与照射后从病变组织的传感器测出的数据在比较器44中对比并经工作数据库评价，适应性控制系统45接着再推断出反应的方向。
图14中示出的装置变体表示类似图2的辐射装置，即配备有强度可控激光器35.1-35.的仪器，其中激光器经导线36.1-36.n被计数器14经由D/A转换器和地址和数据分离器加载。用60表示配合到组织10上的射线耦合器容器。输入单元和控制单元共用61表示。
图15中示出的仪器相应于图10中的仪器，其中辐射装置再通过强度和/或波长可控的激光器形成。传感器38有一可控光谱光度计和一PH探针，它们各有一D/A转换器并经地址和数据分离器与计数器相连。设备的辐射部件相应于图14中。
权利要求
1.一种用于光动力治疗生物体、其组织和/或器官的系统，包括A.一个仪器，其中设计有一个借助装有至少一个被称为专家数据库的计数器可控制其强度、时间和/或谱带的光源和必要时至少一个用于测定被治疗生物体、其组织和/或器官的反应的传感器，其中传感器与同一计数器相连，它借助专家数库确定由传感器测定的健康组织的个体数据作为所谓的个体额定值和/或借助所谓的工作数据库将由传感器测定的治疗后组织的个体数据作为所谓的治疗数据进行分析，和借助比较器将该数据与个体额定值和/或专家数据库的数据进行比较并根据对比结果来控制光源，和B.至少一种光敏剂，供给待治疗的生物体、其组织和/或器官或在那里产生。
2.权利要求1的系统，其特征是，光源(12)前面连一射线耦合器(11)以有针对地在待治疗的生物体、其组织和/或器官中引入光线。
3.权利要求1或2的系统，其特征是，传感器(38)前面连一传感耦合器(37)以有针对地获取待治疗的生物体、其组织和/或器官的治疗数据或额定值。
4.权利要求3的系统，其特征是，除了透镜和/或光导体系统和/或反射系统(45)以对准和/或选择光线以外，传感耦合器(37)还有电极(46)和/或测量探针(47)以另外测定物理和/或生理化学测量数据，优选光生物的代谢测量数据。
5.权利要求1-4之一的系统，其特征是，光源是一宽带光源(25)，其中通过多个下游的谱带过滤器(28.1-28.n)和/或强度模块(30.1-30.n)，对每一零件都可单独控制。
6.权利要求5的系统，其特征是，宽带光源(25)与下游的谱带过滤器(28.1-28.n)和/或强度模块(30.1-30.n)及一个或多个强度受控的激光器(35.1-35.n)结合。
7.权利要求5或6的系统，其特征是，谱带过滤器(28.1-28.n)和/或强度模块(30.1-30.n)或强度受控的激光器(35.1-35.n)后面连一光积分仪(32)，其中在综合形成的情况下光积分仪对所有元件都是一样的和必要时光积分仪直接与射线耦合器(11)的入口(17)相连。
8.权利要求1-7之一的系统，其特征是，传感器(38)形成为分别获取光谱模式和/或电生理和/或生理化学数据，优选光生物和/或代谢数据。
9.权利要求8的系统，其特征是，获取的数据是溶解氧浓度，代谢化合物如葡萄糖、磷酸盐、氨基酸、蛋白质、乳酸、酶、残基、胺的浓度，离子如Na+、Ka+、Ca2+的浓度，CO2浓度，PH值，温度，液体流速，各种类型的光射线和/或光子射线和/或电活性，如胞内/外电势和/或其变化。
10.权利要求9的系统，其特征是，获取的数据是氧的浓度，温度、葡萄糖浓度和/或乳酸浓度。
11.权利要求1-10之一的系统，其特征是，使用的光敏剂是至少一种来自卟啉、绿素、酞菁、苯并卟啉衍生物、金丝桃素、部花青、脱镁叶绿甲酯一酸、卟吩、Porphycene、红紫素、Texaphyrine的外源性光敏剂或至少一种内源性光源剂，优选δ-氨基乙酰丙酸。
12.权利要求11的系统，其特征是，使用的光敏剂是HpD、HDE、PHOTOFRIN、TOPOSAN、MACE、Npe6、Photosan、5，10，15，20-四(间羟苯基)绿素、二磺化的铝酞菁和/或锌酞菁BPD、TPPS4、SnET2、镥Texaphyrin和/或δ-氨基乙酰丙酸。
13.权利要求1-12之一的系统，用于光动力治疗增生细胞，优选肿瘤或癌的细胞。
全文摘要
本发明涉及光动力治疗生物体,其器官和/或组织的系统,包括一个仪器和至少一种光敏剂,在仪器中设计有一个可用计数器控制的光源和可选的传感器。
文档编号A61N5/06GK1264314SQ98807405
公开日2000年8月23日 申请日期1998年5月19日 优先权日1997年5月23日
发明者蒂博尔·纳吉帕尔, 京持·霍福曼 申请人:蒂博尔·纳吉帕尔, 京特·霍福曼