用作hiv逆转录酶抑制剂的5,5－二取代的－1,5－二氢－4,1－苯并氧氮杂－2(3h)－酮类的制作方法

专利名称：用作hiv逆转录酶抑制剂的5,5－二取代的－1,5－二氢－4,1－苯并氧氮杂－2(3h)－酮类的制作方法
技术领域：
本发明领域本发明一般涉及用作HIV逆转录酶抑制剂的5，5-二取代的-1，5-二氢-4，1-苯并氧氮杂(benzoxazepin)-2(3H)-酮类、含有这些化合物的药用组合物和诊断试剂盒、以及使用这些化合物治疗病毒性感染或作为测定标准品或试剂的方法。
本发明背景两类不同的逆病毒，人免疫缺陷病毒(HIV)1-型(HIV-1)或2-型(HIV-2)，与免疫抑制疾病，获得性免疫缺陷综合征(AIDS)在病因学上相关联。HIV血清阳性的个体起初是无症状的，但通常会发展为AIDS相关复征(ARC)，最后发展为AIDS。感染的个体表现为严重的免疫抑制，这种免疫抑制使患者易于衰弱并最终导致致命性的机会性感染。
AIDS疾病是HIV-1或HIV-2病毒维持其本身复杂的生活周期的最终结果。该病毒体的生活周期开始于病毒体本身通过其保护性外壳表面的糖蛋白与淋巴细胞上的CD4糖蛋白的结合，将其自身附着于宿主人T-4淋巴免疫细胞上。一旦附着上T-4淋巴细胞，病毒体就脱去它的糖蛋白外壳，渗透进入宿主细胞膜，脱去其RNA。病毒体的酶即逆转录酶涉及RNA转录为单链DNA的过程。该病毒RNA被降解并产生第二条DNA链。新的双链DNA被整合到人细胞的基因中，而这些基因被用于病毒繁殖。
此时，RNA聚合酶将整合的DNA转录为病毒RNA。病毒RNA则被翻译为前体gag-pol融合多蛋白。然后，该多蛋白经HIV蛋白酶裂解而产生成熟的病毒蛋白。因此，HIV蛋白酶负责调节使病毒颗粒成熟为具有完全感染性的病毒的级联裂解过程。
杀死入侵病毒体的典型的人免疫系统应答会由于病毒感染和杀死免疫系统的T细胞而承受很大的负担。此外，病毒逆转录酶，即用于产生新病毒体颗粒的酶不是非常特异性的，且引起转录错误，导致病毒的保护性外壳表面的糖蛋白的连续改变。这种特异性的缺乏降低了免疫系统有效性，因为针对一种糖蛋白特异性产生的抗体可能对另一种糖蛋白无效，因而减少了可用来与病毒作斗争的抗体的数量。病毒不断繁殖，同时免疫应答系统不断减弱。最终，HIV在很大程度上掌握了对身体的免疫系统的支配权，使得机会性感染产生，不给予抗病毒剂、免疫调节剂或两者时，可以导致死亡。
在病毒的生活周期中，至少有三个临界点可以鉴定为抗病毒剂的可能的靶子(1)病毒体对T-4淋巴细胞或巨噬细胞位点的最初附着，(2)病毒RNA转录为病毒DNA(逆转录酶，RT)，和(3)gag-pol蛋白经HIV蛋白酶加工。
对病毒第二个临界点，即病毒RNA向病毒DNA的转录过程的抑制提供了许多目前用于治疗AIDS的疗法。为病毒体的繁殖，此种转录必须发生，因为该病毒体的基因编码在RNA中，而宿主细胞只能读DNA。通过引进阻断来自完成病毒DNA形成的逆转录酶的药物，可以阻止HIV-1的复制。
一些干扰病毒复制的化合物已被开发出来用以治疗AIDS。例如，核苷类似物，如3’-叠氮基-3’-脱氧胸腺嘧啶(AZT)、2’，3’-二脱氧胞苷(ddC)、2’，3’-二脱氧胸腺嘧啶(d4T)、2’，3’-二脱氧肌苷(ddI)和2’，3’-二脱氧-3’-硫代-胞苷(3TC)在逆转录酶(RT)阶段阻止HIV病毒复制方面已表明是相对有效的。
也已发现了非-核苷HIV逆转录酶抑制剂。举例来说，已发现某些苯并噁嗪氧酮类在HIV逆转录酶的抑制、HIV感染的预防或治疗以及AIDS的治疗方面是有用的。美国专利号5519021(其内容通过引用结合于本文中)描述了为下式的苯并噁嗪酮的逆转录酶抑制剂
其中X为卤素，Z可以是O。然而，苯并噁嗪酮类不是本发明的部分。
美国专利号4476133描述了CNS活性的下式的4，1-苯并氧氮杂类
其中A-B可以是NH-C(O)，R是H或C1-5烷基，X是H、卤素或NO2，及Y是苯基或吡啶基。未提及为本发明目的的5，5-二取代的-1，5-二氢-4，1-苯并氧氮杂-2(3H)-酮。
EP0142361描述了下式的磷脂酶A2抑制剂
其中R1可以是各种环状的和无环基团，但不是氢，R2是H、烷基或苯基，及Y1是H、卤素、NO2或CF3。本发明的化合物在1-位上有氢，但没有直接连接于5-位的苯基。
EP0567026和JP08/259447(具有类似的公开)描述了下式的4，1-苯并氧氮杂酮衍生物
其中环A可以是任选取代的苯基(也是任选取代的杂芳基，在JP‘447中)，R1、R2和R3可以是包括H和任选取代的烃的多种基团，X是键或间隔基团和Y(B在JP‘447中)是任选取代的羧基、羟基、氨基、苯基、氨基甲酰基或含氮杂环。在JP‘447中，B是唯一任选取代的苯基或含氮杂环。这类化合物不在本发明要求保护的范围内。
即使使用目前成功的逆转录酶抑制剂，也发现HIV患者可对单一的抑制剂产生耐药性。因此，迫切需要开发其它的抑制剂以进一步与HIV感染作斗争。
本发明概述因此，本发明的一个目的是提供新的逆转录酶抑制剂。
本发明的另一个目的是提供新的治疗HIV感染的方法，该方法包括给予需要此治疗的宿主治疗有效量的至少一种本发明化合物或其药学上可接受的盐或药物前体形式。
本发明的另一个目的是提供新的治疗HIV感染的方法，该方法包括联合给予需要此治疗的宿主治疗有效量的(a)一种本发明化合物和(b)一种或多种选自HIV逆转录酶抑制剂和HIV蛋白酶抑制剂的化合物。
本发明的另一个目的是提供具有逆转录酶抑制活性的药用组合物，该组合物包含药学上可接受的载体和治疗有效量的至少一种本发明化合物或其药学上可接受的盐或药物前体形式。
本发明的另一个目的是提供抑制存在于体液样品中的HIV的方法，该方法包括用有效量的本发明化合物处理所述体液样品。
本发明的又一个目的是提供含有至少一种有效量的用作标准品或试剂的诊断试剂盒或容器，以便在试验或测试中测定潜在的药物抑制HIV逆转录酶、HIV生长或两者的能力。
这些和其它目的在下列详尽的描述中将变得显而易见，已通过发明人的发现实现上述目的，该发现为式(I)化合物、其立体异构体形式、立体异构体形式的混合物或其药学上可接受的盐形式，它们是有效的逆转录酶抑制剂
其中A、W、X、Y、Z、Ra、Rb、R1和R2如下定义。
优选实施方案的详述[1]因此，在第一个实施方案中，本发明提供新的式I化合物
或其立体异构体或药学上可接受的盐形式，其中A为O或S；W为N或CR3；X为N或CR4；Y为N或CR5；Z为N或CR6；条件是如果W、X、Y和Z中的两个为N，那么其余的不是N；Ra选自H、CF3、CF2H、环丙基、C1-4烷基、C3-5环烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基，及由0-2个R10取代的苯基；Rb选自H、CF3、CF2H、环丙基、C1-4烷基、C3-5环烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基，及由0-2个R10取代的苯基；或者Ra和Rb一起形成-(CH2)n-；R4选自CF3、CF2H、C1-4烷基、C3-5环烷基、C2-4链烯基和C2-4炔基；R2选自-C≡C-R8、-CH＝CR7R8、-(CH2)pCHR7R8、-CHR7C≡C-R8、-CHR7CH＝CHR8和CH＝CHCHR7R8；条件是当Ra或Rb之一为苯基时，那么R1不是C1-4烷基和C3-5环烷基，R2不是-(CH2)pCHR7R8；R3选自H、F、Cl、Br、I、C1-3烷氧基和C1-3烷基；R4选自H、F、Cl、Br、I、由0-3个R11取代的C1-3烷基、C2-3链烯基、C2-3炔基、C1-3烷氧基、OCF3、-CN、NO2、CHO、C(O)CH3、C(O)CF3、C(O)NH2、C(O)NHCH3、NR7R7a、NR7C(O)OR7b、C(O)OR7、S(O)pR7、S(O)2NHR7、NR7SO2R7b、由0-2个R10取代的苯基、及含有1-4个选自N、O和S的杂原子且由0-2个R10取代的5-6元芳族杂环体系；或者R3和R4一起形成-OCH2O-；R5选自H、F、Cl、Br和I；或者，R4和R5一起形成-OCH2O-或稠合的苯并环；R6选自H、OH、C1-3烷氧基、-CN、F、Cl、Br、I、NO2、CF3、CHO、C1-3烷基C(O)NH2；R7在每种情况下均选自H和C1-3烷基；R7a在每种情况下均选自H和C1-3烷基；R7b在每种情况下均为C1-3烷基；R8在每种情况下均选自H、由0-3个R11取代的C1-6烷基、CH(-OCH2CH2O-)、C2-6链烯基、由0-2个R9取代的C3-7环烷基、由0-2个R10取代的苯基，及含有1-4个选自N、O和S的杂原子且由0-2个R10取代的5-6元芳族杂环体系；R9在每种情况下均选自D、OH、C1-3烷氧基、C1-3烷基和F；R10在每种情况下均选自OH、C1-3烷基、C1-3烷氧基、F、Cl、Br、I、CN、NR7R7a和C(O)CH3；R11在每种情况下均选自OR7、CN、F、Cl、Br、O、NO2、NR7R7a、CHO、C(O)CH3、C(O)NH2；n在每种情况下均选自1、2、3、4和5；及p在每种情况下均选自0、1和2。在一个优选的实施方案中，本发明提供新的式I化合物，其中Ra为H；Rb选自H、CF3、CF2H、环丙基、CH＝CH2和C1-4烷基；R4选自CF3、CF2H、C1-3烷基和C3-5环烷基；和R8选自H、由0-3个R11取代的C1-6烷基、CH(-OCH2CH2O-)、C2-6链烯基、由0-1个R9取代的C3-5环烷基、由0-1个R10取代的苯基、及含有1-4个选自N、O和S的杂原子且由0-1个R10取代的5-6元芳族杂环体系。在更优选的实施方案中，本发明提供新的式I化合物，其中A为O；R1选自CF3、CF2H、C2H5、异丙基和环丙基；R3选自H、F、Cl、Br、I、OCH3和CH3；R4选自H、F、Cl、Br、I、由0-3个R11取代的C1-3烷基、C2-3链烯基、C2-3炔基、C1-3烷氧基、OCF3、-CN、NO2、CHO、C(O)CH3、C(O)CF3、C(O)NH2、C(O)NHCH3、NR7R7a、NR7C(O)OR7b、C(O)OR7、S(O)2R7、SO2NHR7、NR7SO2R7b、苯基、及含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-6元芳族杂环体系；或者R3和R4一起形成-OCH2O-；R5选自H和F；R6选自H、OH、OCH3、-CN、F、CF3、CH3和C(O)NH2；R7选自H和CH3；R7a选自H和CH3；R7b为CH3；R8选自H、由0-3个R11取代的C1-4烷基、CH(-OCH2CH2O-)、C2-4链烯基、由0-1个R9取代的C3-5环烷基、由0-1个R10取代的苯基，及含有1-4个选自N、O和S的杂原子且由0-1个R10取代的5-6元芳族杂环体系；R9选自D、OH、OCH3、CH3和F；R10选自OH、CH3、OCH3、F、Cl、Br、I、CN、NR7R7a和C(O)CH3；和p选自1和2。在甚至更优选的实施方案中，本发明提供新的式I化合物，其中Rb选自H、CF3、CF2H、环丙基、CH＝CH2、CH3和CH2CH3；R1选自CF3、CF2H和环丙基；R2选自-C≡C-R8和反式-CH＝CR7R8；R3选自H、F、Cl、Br和I；R4选自H、F、Cl、Br、I、由0-3个R11取代的C1-3烷基、CH＝CH2、C≡CH、OCH3、OCF3、-CN、NO2、CHO、C(O)CH3、C(O)CF3、C(O)NH2、C(O)NHCH3、NR7R7a、C(O)OR7、NR7SO2R7b，及含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-6元芳族杂环体系；或者R3和R4一起形成-OCH2O-；及R11选自OH、OCH3、CN、F、Cl、NR7R7a、C(O)CH3和C(O)NH2。在进一步优选的实施方案中，本发明的化合物选自5-(1-丁炔基)-7-氯代-1，5-二氢-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮杂-2(3H)-酮；rel-(3S，5S)-5-(1-丁炔基)-7-氯代-1，5-二氢-3-苯基-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮杂-2(3H)-酮；7-氯代-1，5-二氢-5-(异丙基乙炔基)-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮杂-2(3H)-酮；(+)-(5S)-7-氯代-1，5-二氢-5-(异丙基乙炔基)-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮杂-2(3H)-酮；反式-7-氯代-5-(2-环丙基乙烯基)-1，5-二氢-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮杂-2(3H)-酮；rel-(3S，5S)-反式-7-氯代-5-(2-环丙基乙烯基)-1，5-二氢-3-甲基-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮杂-2(3H)-酮；1，5-二氢-7-氟-5-异丙基乙炔基-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮杂-2(3H)-酮；1，5-二氢-7-氟-5-(3-甲基丁基)-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮杂-2(3H)-酮；rel-(3S，5S)-反式-7-氯代-1，5-二氢-5-(2-呋喃-2-基乙烯基)-3-甲基-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮杂-2(3H)-酮；反式-7-氯代-1，5-二氢-5-(2-呋喃-2-基)乙烯基-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮杂-2(3H)-酮；rel-(3S，5S)-7-氯代-1，5-二氢-5-(2-呋喃基)乙炔基-3-甲基-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮杂-2(3H)-酮；5-丁基-7-氯代-1，5-二氢-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮杂-2(3H)-酮；4-异丙基乙炔基-4-三氟甲基-5，6-二氟-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮；rel-(3S，5S)-7-氯代-5-环丙基乙炔基-1，5-二氢-3-丙基-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮杂-2(3H)-酮；rel-(3R，5S)-7-氯代-5-环丙基乙炔基-1，5-二氢-3-丙基-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮杂-2(3H)-酮；rel-(3S，5S)-7-氯代-5-环丙基乙炔基-1，5-二氢-3-异丙基-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮杂-2(3H)-酮；7-氯代-5-苯基乙炔基-1，5-二氢-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮杂-2(3H)-酮；rel-(3S，5S)-7-氯代-5-异丙基乙炔基-1，5-二氢-3-甲基-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮杂-2(3H)-酮；7-氯代-5-环丙基乙炔基-1，5-二氢-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮杂-2(3H)-酮；7-氯代-5-异丙基乙炔基-1，5-二氢-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮杂-2(3H)-酮；反式-7-氯代-5-(2-异丙基乙烯基)-1，5-二氢-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮杂-2(3H)-酮；7-甲氧基-5-(3-甲基丁基)-1，5-二氢-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮杂-2(3H)-酮；rel-(3S，5S)-7-氯代-5-环丙基乙炔基-1，5-二氢-3-乙基-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮杂-2(3H)-酮；rel-(3R，5S)-7-氯代-5-环丙基乙炔基-1，5-二氢-3-乙基-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮杂-2(3H)-酮；7-氯代-5-(3-吡啶基乙炔基)-1，5-二氢-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮杂-2(3H)-酮；反式-7-氯代-5-(3-吡啶-3-基乙烯基)-1，5-二氢-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮杂-2(3H)-酮；反式-7-氟-5-(2-异丙基乙烯基)-1，5-二氢-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮杂-2(3H)-酮；反式-6，7-二氟-5-(2-异丙基乙烯基)-1，5-二氢-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮杂-2(3H)-酮；rel-(3S，5S)-7-氯代-5-环丙基乙炔基-1，5-二氢-3-甲基-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮杂-2(3H)-酮；rel-(3S，5S)-反式-7-氯代-5-(2-环丙基乙烯基)-1，5-二氢-3-甲基-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮杂-2(3H)-酮；rel-(3S，5S)-反式-7-氯代-5-(2-环丙基乙烯基)-1，5-二氢-3-丙基-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮杂-2(3H)-酮；rel-(3S，5S)-7-氟代-5-(3-呋喃基乙炔基)-1，5-二氢-3-甲基-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮杂-2(3H)-酮；rel-(3S，5S)-7-氯代-5-(3-呋喃基乙炔基)-1，5-二氢-3-乙基-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮杂-2(3H)-酮；rel-(3S，5S)-6，7-二氟-5-环丙基乙炔基-1，5-二氢-3-甲基-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮杂-2(3H)-酮；rel-(3S，5S)-6，7-二氟-5-环丙基乙炔基-1，5-二氢-3-乙基-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮杂-2(3H)-酮；rel-(3S，5S)-反式-6，7-二氟-5-(2-环丙基乙烯基)-1，5-二氢-3-甲基-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮杂-2(3H)-酮；(+)-(3S，5S)-7-氯代-5-环丙基乙炔基-1，5-二氢-3-甲基-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮杂-2(3H)-酮；(3S)-7-氯代-5-环丙基乙炔基-1，5-二氢-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮杂-2(3H)-酮；rel-(3S，5S)-反式-7-氯代-5-(2-环丙基乙烯基)-1，5-二氢-3-乙基-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮杂-2(3H)-酮；(+)-(3S，5S)-反式-7-氯代-5-(2-环丙基乙烯基)-1，5-二氢-3-甲基-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮杂-2(3H)-酮；(+)-(3S，5S)-反式-7-氯代-5-(2-环丙基乙烯基)-1，5-二氢-3-乙基-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮杂-2(3H)-酮；rel-(3S，5S)-7-氯代-5-(2-环丙基乙炔基)-1，5-二氢-3-乙烯基-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮杂-2(3H)-酮；rel-(3S，5S)-反式-7-氯代-5-(2-环丙基乙烯基)-1，5-二氢-3-乙烯基-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮杂-2(3H)-酮；rel-(3S，5S)-7-氯代-5-(2-环丙基乙炔基)-1，5-二氢-3-环丙基-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮杂-2(3H)-酮；rel-(3S，5S)-反式-7-氯代-5-(2-环丙基乙烯基)-1，5-二氢-3-环丙基-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮杂-2(3H)-酮；rel-(3S，5S)-6，7-二氟-5-(2-环丙基乙炔基)-1，5-二氢-3-乙烯基-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮杂-2(3H)-酮；rel-(3S，5S)-6，7-二氟-5-(2-环丙基乙炔基)-1，5-二氢-3-环丙基-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮杂-2(3H)-酮；rel-(3S，5S)-7-氟-5-(2-环丙基乙炔基)-1，5-二氢-3-乙烯基-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮杂-2(3H)-酮；rel-(3S，5S)-7-氟-5-(2-环丙基乙炔基)-1，5-二氢-3-甲基-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮杂-2(3H)-酮；rel-(3S，5S)-7-氟-5-(2-环丙基乙炔基)-1，5-二氢-3-乙基-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮杂-2(3H)-酮；rel-(3S，5S)-反式-7-氟-5-(2-环丙基乙烯基)-1，5-二氢-3-甲基-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮杂-2(3H)-酮；rel-(3S，5S)-反式-7-氟-5-(2-环丙基乙烯基)-1，5-二氢-3-乙基-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮杂-2(3H)-酮；rel-(3S，5S)-6，7-亚甲二氧基-5-(2-环丙基乙炔基)-1，5-二氢-3-甲基-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮杂-2(3H)-酮；rel-(3S，5S)-6，7-亚甲二氧基-5-(2-环丙基乙炔基)-1，5-二氢-3-乙基-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮杂-2(3H)-酮；rel-(3S，5S)-反式-6，7-亚甲二氧基-5-(2-环丙基乙烯基)-1，5-二氢-3-甲基-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮杂-2(3H)-酮；及rel-(3S，5S)-反式-6，7-亚甲二氧基-5-(2-环丙基乙烯基)-1，5-二氢-3-乙基-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮杂-2(3H)-酮；或其药学上可接受的盐形式。在另一个优选实施方案中，本发明提供式II化合物
或其立体异构体或药学上可接受的盐形式。在另一个更优选实施方案中，本发明提供式IIa化合物
或其立体异构体或药学上可接受的盐形式，式IIa中R1为CF3。
在第二个实施方案中，本发明提供新的药用组合物，该组合物包含药学上可接受的载体和治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐形式。
在第三个实施方案中，本发明提供新的治疗HIV感染的方法，该方法包括给予需要此治疗的宿主治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐形式。
在第四个实施方案中，本发明提供新的治疗HIV感染的方法，该方法包括联合给予需要此治疗的宿主治疗有效量的(a)式I化合物和(b)至少一种选自HIV逆转录酶抑制剂和HIV蛋白酶抑制剂的化合物。
在另一种优选的实施方案中，所述逆转录酶抑制剂为核苷逆转录酶抑制剂。
在另一种更优选的实施方案中，所述核苷逆转录酶抑制剂选自AZT、3TC、rescriptor、ddI、ddC、efavirenz和d4T，所述蛋白酶抑制剂选自噻喹努佛、ritonavir、indinavir、VX-478、nelfinavir、KNI-272、CGP-61775和U-103017。
在甚至更优选的实施方案中，所述核苷逆转录酶抑制剂选自AZT、efavirenz、rescriptor和3TC，所述蛋白酶抑制剂选自噻喹努佛、ritonavir、indinavir和nelfinavir。
在更进一步优选的实施方案中，所述核苷逆转录酶抑制剂为AZT。
在另一个更进一步优选的实施方案中，所述蛋白酶抑制剂为indinavir。
在第五个实施方案中，本发明提供用于治疗HIV感染的药盒或容器，它包括在一个或多个无菌容器中的治疗有效量的(a)式I化合物和(b)至少一种选自HIV逆转录酶抑制剂和HIV蛋白酶抑制剂的化合物。
在第六个实施方案中，本发明提供抑制存在于体液样品中的HIV的新方法，该方法包括用有效量的式I化合物处理所述体液样品。
在第七个实施方案中，本发明提供新的试剂盒或容器，它包括有效量的用作标准品或试剂的式(I)化合物，以便在试验或测试中测定潜在的药物抑制HIV逆转录酶、HIV生长或两者的能力。
定义如本文所用的，下列术语和表达方式具有指定的意义。可以理解，本发明化合物可含有不对称取代的碳原子，且可以以旋光活性的或外消旋的形式分离。例如，通过外消旋形式的拆分或通过合成，由旋光活性的原料制备旋光活性形式的方法是本领域熟知的。所有手性的、非对映体的、外消旋的形式和一个结构的所有几何异构形式均被考虑，除非具体指明特殊的立体化学或异构体形式。
本发明的方法设计至少在多克规模、公斤规模、多公斤规模或工业规模上实施。如本文所用的，多克规模为优选的规模，其中至少一种原料以10g或10g以上存在，更优选为至少50g或更多，甚至更优选为至少100g或更多。如本文所用的，多公斤规模意指其中所用的至少一种原料超过1公斤的规模。如本文所用的工业规模意指并非实验室规模，而是指足以供应充足的产品以供临床试验或分配给消费者的规模。
如本文所用的术语“取代的”意为指定原子上的任何一个或多个氢原子由选自指定基团的取代基取代，条件是不超过指定原子的正价，且取代产生稳定的化合物。当取代基为酮基(即＝O)时，则该原子上的2个氢被取代。酮取代基不存在于芳族部分。
本发明意欲包括所有出现于本发明化合物中的原子的同位素。同位素包括具有相同的原子数而不同质量数的那些原子。作为一般的举例但不受限制，氢的同位素包括氚和氘。碳的同位素包括C-13和C-14。
当化合物的任何取代基或结构式上的任何变量(如R6)出现不止一次时，其定义在每次出现时与其它每次出现时各自独立。因此，例如，假若一个基团被0-2R6取代，则认为所述基团可任选被多达2个R6基团取代，且R6基团在每次出现时独立选自R6的定义。取代基和/或变量的组合也是允许的，只要这样的组合产生稳定的化合物即可。
当连接于一个取代基的键显示与环上连接两个原子的键交叉时，则这样的取代基可以连接于环上的任何原子上。当列出一个取代基而不指出该取代基通过哪一个原子与给定式的化合物的其它部分连接时，则该取代基可以通过该取代基的任何原子连接。取代基和/或变量的组合也是允许的，只要这样的组合产生稳定的化合物即可。
如本文所用的，“烷基”意欲包括具有指定碳原子数的支链和直链饱和脂肪烃基。烷基的实例包括(但不限于)甲基、乙基、正-丙基、异-丙基、正-丁基、仲-丁基、叔-丁基、正-戊基和仲-戊基。“卤代烷基”意欲包括具有指定碳原子数的并由一个或多个卤素取代的支链和直链饱和脂肪烃基(例如，-CvFw，其中v＝1-3和w＝1至(2v+1))。卤代烷基的实例包括(但不限于)三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基和五氯乙基。“烷氧基”表示具有给定碳原子数的通过氧桥连接的如上定义的烷基基团。烷氧基的实例包括(但不限于)甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、异-丙氧基、正-丁氧基、仲-丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基和仲戊氧基。“环烷基”意欲包括饱和的环基团，如环丙基、环丁基或环戊基。“链烯基”意欲包括直链或支链构型且一个或多个未饱和碳-碳双键可出现于链上任何稳定的点的烃链，例如乙烯基和丙烯基。“炔基”意欲包括直链或支链构型且一个或多个未饱和碳-碳三键可出现于链上任何稳定的点的烃链，例如乙炔基和丙炔基。
如本文所用的“卤代”或“卤素”指氟代、氯代、溴代和碘代；“相反离子”用于表示小的、带负电荷的基团，例如氯离子、溴离子、氢氧根、乙酸根和硫酸根。
如本文所用的，“芳基”或“芳族残基”意欲指含有指定碳原子数的芳基部分，例如苯基或萘基。如本文所用的，“碳环”或“碳环残基”意欲指可以是饱和的、部分未饱和的或芳族的任何稳定的3-至7-元单环或双环。这样的碳环的实例包括(但不限于)，环丙基、环戊基、环己基、苯基、联苯基、萘基、2，3-二氢化茚基、金刚烷基或四氢萘基(tetralin)。
如本文所用的，术语“杂环”或“杂环体系”意欲指饱和的、部分未饱和的或不饱和(芳族)的稳定的5-至6-元单环杂环，所述杂环可由碳原子和1-3个独立选自N、O和S的杂原子组成。氮原子和硫原子杂原子可任选被氧化。杂环可以在任何产生稳定结构的杂原子或碳原子上与其侧基连接。本文所述的杂环可以在碳原子或杂原子上被取代，只要生成的化合物是稳定的。如果具体指明，杂环上的氮可任选季铵化。当杂环上的S和O原子的总数超过1时，则优选这些杂原子彼此不相邻。优选杂环上的S和O原子的总数不超过1。如本文所用的，术语“芳族杂环体系”意欲指由碳原子和1-3个独立选自N、O和S的杂原子组成的稳定的5-至6-元单环杂环芳环。优选芳族杂环上的S和O原子的总数不超过1。
杂环的实例包括(但不限于)2-吡咯烷酮基、2H-吡咯基、4-哌啶酮基、6H-1，2，5-噻二嗪基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、异噁唑基、吗啉基、噁二唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、哌嗪基、哌啶基、蝶啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、胡椒基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、吡咯基、四氢呋喃基、6H-1，2，5-噻二嗪基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、噻唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、三嗪基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，5-三唑基和1，3，4-三唑基。优选的杂环包括(但不限于)吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基和噁唑烷基。也包括含有例如以上杂环的稠环和螺环化合物。
如本文所用的，“HIV逆转录酶”意欲指HIV逆转录酶(RT)的核苷和非-核苷抑制剂。核苷RT抑制剂的实例包括(但不限于)AZT、ddC、ddI、d4T和3TC。非-核苷RT抑制剂的实例包括(但不限于)efavirenz(DuPont)、rescriptor(delavirdine，Pharmacia和Upjohn)、viviradine(Pharmacia和Upjohn U90152S)、TIBO衍生物、BI-RG-587、nevirapine、L-697661、LY73497和Ro 18893(Roche)。
如本文所用的，“HIV蛋白抑制剂”意欲指抑制HIV蛋白酶的化合物。实例包括(但不限于)噻喹努佛(Roche，Ro31-8959)、ritonavir(Abbott，ABT-538)、indinavir(Merck，MK-639)、VX-478(Vertex/Glaxo Wellcome)、nelfinavir(Agouron，AG-1343)、KNI-272(Japan Energy)、CGP-61755(Ciba-Geigy)、DMP450(DuPont)、DMP850(DuPont)、DMP851(DuPont)和U-103017(Pharmacia和Upjohn)。其它的实例包括WO93/07128、WO94/19329、WO94/22840和PCT申请号US96/03426公开的环状蛋白酶抑制剂和WO94/04993、WO95/33464、WO96/28418和WO96/28464公开的蛋白酶抑制剂。
如本文所用的，“药学上可接受的盐”指公开的化合物的衍生物，其中母体化合物通过制成其酸盐或碱盐而被修饰。药学上可接受的盐的实例包括(但不限于)碱性残基如胺的无机酸或有机酸盐，酸性残基如羧酸的碱盐或有机盐等。药学上可接受的盐包括，例如，由非毒性无机酸或有机酸形成的母体化合物的常规的无毒性的盐或季铵盐。例如，这样的常规的非毒性盐包括衍生自无机酸，如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等的盐；以及由有机酸，例如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、扑酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、磺胺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙二磺酸、草酸、羟乙磺酸等。
本发明的药学上可接受的盐可以通过常规化学方法，由含有碱性或酸性部分的母体化合物合成。一般来说，这样的盐可以通过使这些化合物的游离酸或游离碱形式与化学计算量的合适的碱或酸在水或有机溶剂或两者的混合物中反应而制备；通常，优选非水介质如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。合适的盐的目录可在Remington’sPharmaceutical Sciences，第17版，Mack Publishing Company，Easton，PA，1985，第1418页中发现，该文献公开的内容通过引用结合到本文中。
用于本文的短语“药学上可接受的”指这样一些化合物、材料、组合物和/或剂型，它们在合理的医学判断范围内，适用于与人类和动物组织接触而无过大的毒性、刺激作用、过敏反应或其它问题或并发症并具有合理的利益/风险比。
“药物前体”意欲包括任何共价结合的载体，当将该药物前体给予哺乳动物时，所述载体可在体内释放根据式(I)的或其它结构式的母体药物或本发明的化合物。本发明化合物，例如式(I)化合物的药物前体通过以这样一种方式来修饰存在于化合物中的官能基团来制备，即采用常规处理或在体内裂解修饰的基团可以得到母体化合物。药物前体包括其中羟基或氨基连接于任何可裂解分别形成游离羟基或游离氨基(当将该药物前体给予哺乳动物时)的本发明化合物。药物前体的实例包括(但不限于)本发明化合物的醇和胺官能基团的乙酸、甲酸和苯甲衍生物等。
“稳定的化合物”和“稳定的结构”意指足以承受从反应混合物中分离到有用程度的纯度、并配制成有效的治疗剂的化合物。本发明只考虑稳定的化合物。
“治疗有效量”意欲包括本发明化合物或联合给予要求保护的化合物以抑制宿主HIV感染或治疗HIV感染的症状的有效量。化合物的组合优选为协同作用的组合。如Chou和Talalay，Adv.Enzyme Regul，2227-55(1984)所述，当联合给予化合物的效果(在本例中指HIV复制的抑制)大于作为单一药物单独给予的化合物的相加作用时，则此时发生协同作用。总的来说，协同作用在化合物的最适浓度下得到最明显的证实。与分开的组分比较，协同作用可以表现在联合给药的低细胞毒性、增加的抗病毒效果或一些其它有益的作用方面。
合成本发明化合物可以以有机合成领域技术人员熟知的许多方法制备。本发明化合物可以采用下述方法，结合合成有机化学领域已知的合成方法或为本领域技术人员所理解的对上述方法的修改来制备。下面引用的各参考文献通过引用结合于本文中。
流程1
流程1图示了由适当取代的氨基醇原料制备本发明的氧氮杂酮的方法。该胺在弱碱如吡啶存在下经α-卤代酰卤(优选α-溴代酰基溴)酰化。酰化后，经进一步用碱处理产生环化作用。可以使用叔胺碱例如二异丙基乙胺、氢化钠、氢化钾、氢化锂、碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯、醇钠或醇钾或类似的碱，优选碳酸铯和氢化钠。可以使用任何非质子有机溶剂用于环化反应，但优选DMF。在R1和R2不同及Ra和Rb也不同的情况下，会形成两个可通过选择性结晶或层析分离的非对映体。在R1和R2不同及Ra或Rb为H的情况下，在溴化锂或碘化锂存在下，用碳酸铯的环化往往得到非对映体的混合物，其中一个非对映体占极大优势。因此，在某些情况下，特别优选这些环化条件。在Ra或Rb均为H的情况下，氢化钠或碳酸铯是优选的碱。当使用合适的强碱时，流程1图示的酰化和环化反应可以一步进行。
流程2
流程2图示由适当取代的N-三苯甲基氨基醇原料制备本发明氧氮杂酮的第二种方法。在碱的存在下，用α-卤代酯使羟基烷基化，再除去三苯甲基保护基后，用碱和/或加热处理而环化成氧氮杂酮。在某些情况下，优选使用未保护的氨基。也可使用本领域技术人员已知的其它保护基团代替所示的三苯甲基。
流程3
流程3图示了由适当取代的2-氨基苯甲酸原料制备5，5-二取代的苯并氧氮杂-2-酮的方法。在流程3中，G可以是R3、R4、R5或R6或这些基团中的2个或多个的组合。该酸可以转化为它的N-甲氧基-N-甲基酰胺衍生物，然后该衍生物可以被置换以获得R1-取代的酮。随后加入另一个金属类以提供醇，该醇容易经流程1描述2-步方法环化。
流程4
流程4图示了由适当取代的苯胺原料制备5-三氟甲基-苯并氧氮杂-2-酮的方法。碘化作用后，采用强碱和三氟乙酸乙酯可以引入三氟甲基。然后可以通过阴离子进攻酮或用本领域技术人员熟知的其它方法加入第二个5-取代基。然后如同流程1，可以完成环化。
流程5
由于某些苯并-取代基与前面流程的方法不相符，在形成苯并氧氮杂酮之前，可能需要保护这些基团。流程5图示了获得羰基取代的5，5-二取代的苯并氧氮杂-2-酮的方法。在乙酰基-苯胺的碘化作用后，通过本领域技术人员熟知的方法，例如，使用1，3-丙二硫醇，保护乙酰基。采用如同流程4的方法得到环化产物。然后通过HgCl2和HgO或本领域技术人员熟知的其它方法可以使酮去保护。
流程6
流程6描述了形成5，5-二取代的-苯并氧氮杂-2-酮的方法，其中R2为乙烯基或炔基。合适的取代的酮原料可以采用流程3或4的方法获得，加入乙炔化物。该产物可以在两个步骤中去保护和环化(流程1)获得炔基取代的物质。或者，通过用还原剂，例如氢化铝锂还原炔烃，经标准方法去保护，及2-步环化，可以获得乙烯基化合物。
流程6A
由流程6图示的反应获得的乙炔化物可通过用强碱如正-丁基锂处理而直接由末端乙炔生成。流程6A图示了生成乙炔化物的一种替代方法，即将醛转化为1，1-二溴烯烃，然后使1，1-二溴烯烃与2当量正-丁基锂反应。
流程7
流程7图示了由苯胺制备5，5-二取代的-苯并氧氮杂-2-酮的另外的途径，其中所述苯胺被保护，采用强碱完成酯的加成并除去胺保护基团。然后通过例如乙炔化物加入R2基团，接着如流程1所示环化。
流程8
用于制备本发明要求保护的化合物的中间体为2-三氟乙酰基苯胺。如流程4所示可以制备原料4-氯代-2-三氟乙酰基苯胺。还原并再氧化除去氯代基团，得到所需中间体。
流程9
流程9描述了一种制备2-三氟乙酰基苯胺的新方法以及如何修饰这些化合物以制备本发明要求保护的化合物。通过加入保护基团(优选三苯甲游基)将酰胺还原为醛并可由流程3的N-甲氧基-N-甲基酰胺制备保护的醛。可以使用本领域技术人员已知的其它保护基团代替图示的三苯甲游基。
流程10
流程10图示了流程9的具体步骤。中间体IIIb(R1a选自CF3、CF3CF2和CF3CF2CF2)用于制备一些本发明要求保护的化合物。Pg是如前定义的胺保护基团，优选三苯甲游基(三苯基甲基)。用全氟烷基三甲基硅烷(优选三氟甲基三甲基硅烷)处理保护的或未保护的(优选保护的)氨基苯甲醛，接着用氟阴离子，优选四丁基氟化铵处理。在同样的方法中，也可使用CF3CF2TMS、CF3CF2CF2TMS制备合适的取代的酮。也可以使用其它来源的氟阴离子例如氟化钠、氟化钾、氟化锂、氟化铯，以及负氧离子类如叔丁醇钾、甲醇钠、乙醇钠和三甲基硅烷醇钠。可以使用非质子传递溶剂，例如DMF和THF，优选THF。所用的全氟烷基三甲基硅烷的量可以为约1-约3当量对1当量氟阴离子或负氧离子类。所述反应通常可在约-20℃至约50℃的温度进行，优选约-10℃至约10℃，更优选约0℃。
使用本领域技术人员熟知的氧化剂例如MnO2、PDC、PCC、K2Cr2O7、CrO3、KMnO4、BaMnO4、Pb(OAc)4和RuO4可以获得IIIb向IIIc的转化。优选的氧化剂为MnO2。这样的转化可以在非质子传递溶剂例如THF、DMF、二氯甲烷、二氯乙烷或四氯乙烷(优选二氯甲烷)中进行。
流程11
制备5-炔基-苯并氧氮杂-2-酮的其它方法示于流程11中。通过Grignard型加成反应将炔基加入到酮基-苯胺中，接着环化。然后，将产物的炔基经修饰获得所需产物。
流程12
除了流程3和4所述的酮基-苯胺的方法外，也可以采用流程12所示的靛红酸酐的亲核开环。通过采用基团R1a的阴离子亲核试剂可完成该反应。参见Mack等J.Heterocyclic Chem.1987，24，1733-1739；Coppola等J.Org.Chem.1976，41(6)，825-831；Takimoto等PukuokaUniv.Sci.Reports 1985，15(1)，37-38；Kadin等Synthesis 1977，500-501；Staiger等J.Org.Chem.1959，24，1214-1219。
优选靛红酸酐试剂对亲核试剂的化学计算比为约1.0-2.1摩尔相当量。优选使用1.0eq或更多(例如，1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9或2.0)的阴离子以加强转化和提高分离收率。优选使用的温度为-20℃-+35℃，更优选在0℃以下，甚至更优选-20℃。反应进行至大约完成所需的时间特别取决于亲核试剂、溶剂和温度。优选该亲核加成反应在THF中进行，但任何非质子传递溶剂都将是适合的。对于排除溶剂来说，与活性亲核阴离子的反应是唯一的判据。
流程13
流程13图示了由一取代的氧氮杂酮合成3，3-二取代的氧氮杂酮的方法。在用本领域技术人员已知的一个或多个酰胺保护基团对环氮进行第一次保护后，用强碱，接着用烷基碘处理，经去除保护基团后得到3，3-二取代的氧氮杂酮。采用同样的反应顺序，也可由3-未取代的氧氮杂酮合成3-一取代的氧氮杂酮(以上Ra为H)。
流程14
如流程14所示，通过用Lawesson氏试剂[2，4-双(4-甲氧基苯基)-1，3-二硫杂-2，4-二膦烷-2，4-二硫化物]或五硫化二磷处理相应的酰胺可以制备为硫代酰胺的本发明化合物。
流程15
如流程15图示可以制备其中Ra或Rb为乙烯基或环丙基的本发明化合物。例如用N-对-甲氧基苄基(PMB)基团保护的2-氨基芳基酮可以经乙炔化物处理得到相应的炔醇。通过2，4-二溴丁炔基氯可以进行环化，例如，通过用硝酸高铈铵处理可以除去PMB基团。用芳基硒化物代替溴，接着经用过氧化氢处理进行氧化消去作用，得到5-炔基-3-乙烯基苯并氧氮杂酮。通过Pd(II)催化与重氮甲烷的反应可以将乙烯基转化为环丙烷环。如果用氢化铝锂(LAD)将炔醇还原为烯烃，则可以用相同的反应顺序制备反式-5-链烯基-3-乙烯基苯并氧氮杂酮和相应的反式-5-链烯基-3-环丙基苯并氧氮杂酮。
式I化合物的一种异构体与另一种异构体比较可能显示出优越的活性。因此，所有下列四种立体化学均认为是本发明的一部分。
需要时，采用手性柱经HPLC或采用拆分剂，例如，如Steven D.Young等(Antimicrobial Agents and Chemotheraphy，1995，2602-2605)所述的comphonic chloride，可以获得外消旋物质的分离。使用手性催化剂或手性配体(如Andrew S.Thompson等Tet.Lett.1995，36，8937-8940)也可以直接合成式I的手性化合物。此外，通过任选在手性酸或碱存在下的选择性结晶进行分离，由此形成手性盐。
本发明的其它特征在下列示范性实施方案的描述过程中将越来越明显，给出这些实施方案是为了说明本发明，并不打算对其进行限制。
实施例实施例中所用的缩略语定义如下分析表示燃烧分析，“g”表示克，HRMS表示高分辨率质谱，“mg”表示毫克，“ml”表示毫升，“mmol”表示毫摩尔，“h”表示小时，“HPLC”表示高效液相层析，“M”表示摩尔，“min”表示分，“MHz”表示兆赫兹，“MS”表示质谱，“TLC”表示薄层层析。
为进一步明确立体化学，在具有指定为“rel-(3S，5S)”的立体化学的化合物中，3-取代基对5-三氟甲基为顺式而在具有指定为“rel-(3R，5S)”的立体化学的化合物中，3-取代基对5-三氟甲基为反式。
实施例1
5-(1-丁炔基)-7-氯代-1，5-二氢-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮杂-2(3H)-酮的制备部分A1-(5-氯代-2-三苯基甲基氨基)苯基-2，2，2-三氟乙酮的制备将1-(2-氨基-5-氯代苯基)-2，2，2-三氟乙酮(参见美国专利号5519021)(22.4g，100mmol)、三苯甲基氯(30.0g，107mmol)、三乙胺(11.6g，115mmol)和4-(二甲基氨基)吡啶(0.5g，4mmol)溶于DMF(50ml)并保持于60℃ 14小时。将生成的淤浆冷却至室温，用20ml水稀释并过滤得到35.9g(77％)的标题化合物。
部分B6-氨基-3-氯代-α-(1-丁炔基)-α-(三氟甲基)苄基醇的制备用5分钟，向1.4g 1-丁炔在30ml干燥THF中的-30℃的溶液中加入7.5ml的1.6M正丁基锂的己烷溶液。使反应混合物温热至0℃，然后于该温度搅拌30分钟，此后，一次性加入1.4g的1-(5-氯代-2-三苯基甲基氨基)苯基-2，2，2-三氟乙酮。于0℃搅拌反应混合物30分钟，此后用饱和氯化铵水溶液使之骤冷并倾入水中。用乙醚萃取该混合物两次并用盐水洗涤合并的萃取物，干燥并蒸发至纯固体。将该物质溶于20ml甲醇中并用0.370ml的12N盐酸水溶液处理15分钟。使反应混合物在水和乙醚之间分配，用碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤醚层，干燥并蒸发。使残留物溶于甲醇中，在冰中冷却1小时后，滤除沉淀的甲基三苯甲基醚。蒸发滤液后，从己烷中结晶得到675mg为结晶固体的标题化合物。
部分C5-(1-丁炔基)-7-氯代-1，5-二氢-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮杂-2(3H)-酮的制备向167mg 6-氨基-3-氯代-α-(1-丁炔基)-α-(三氟甲基)苄基醇在15ml干燥乙醚中的搅拌的冰冷溶液中加入0.100ml无水吡啶和0.066ml溴代乙酰基溴。30分钟后，用乙醚稀释反应混合物，用水和碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥并蒸发。使残留物溶于15ml无水DMF中并于室温下用25mg 100％氢化钠处理1.5小时。使该反应物在乙酸乙酯和水之间分配，用盐水洗涤乙酸乙酯层，干燥并蒸发。粗产物经制备性硅胶TLC纯化(用乙酸乙酯/己烷1∶2洗脱)，从乙酸乙酯/己烷中结晶得到106mg为无色结晶的标题化合物mp167-168°；C14H11NO2ClF3的分析计算值C，52.93；H，3.49；N，4.42。实测值C，52.73；H，3.64；N，4.13。
实施例2
rel-(3S，5S)-5-(1-丁炔基)-7-氯代-1，5-二氢-3-苯基-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮杂-2(3H)-酮的制备向278mg 6-氨基-3-氯代-α-(1-丁炔基)-α-(三氟甲基)苄基醇(实施例1，部分B)在25ml干燥乙醚中的搅拌的冰冷溶液中加入0.150ml无水吡啶和0.200ml α-氯代苯乙酰基溴。30分钟后，用乙醚稀释反应混合物，用水和碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥并蒸发。使残留物溶于15ml无水DMF中，加入50mg碘化钾和28mg 100％氢化钠并将该溶液于60℃加热12小时。使该反应物在乙酸乙酯和水之间分配，用盐水洗涤乙酸乙酯层，干燥并蒸发。粗产物经硅胶柱层析(用乙酸乙酯/己烷1∶3洗脱)，得到非对映体的混合物。这些物质经硅胶柱层析纯化分离(用1％在二氯甲烷中的甲醇洗脱)，从己烷中结晶出较少极性的异构体(27mg)，得到13mg为无色结晶的标题化合物mp 198-199°；C20H16NO2ClF3(M+H)+的HRMS计算值394.082166。实测值394.080316。
实施例3
7-氯代-1，5-二氢-5-(异丙基乙炔基)-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮杂-2(3H)-酮的制备部分A6-氨基-3-氯代-α-(异丙基乙炔基)-α-(三氟甲基)苄基醇的制备用5分钟向3.06g(45mmol)异丙基乙炔在90ml无水THF中的冰冷却溶液中加入25ml 1.6M正丁基锂的己烷(40mmol)溶液。于0℃ 30分钟后，用5分钟滴加在40ml无水THF中的1-(5-氯代-2-三苯基甲基氨基)苯基-2，2，2-三氟乙酮(实施例1，部分A)溶液。于0℃搅拌反应混合物15分钟，此后用饱和氯化铵水溶液使之骤冷并倾入水中。用乙醚萃取该混合物两次并用盐水洗涤合并的萃取物，干燥并蒸发至纯固体。将该物质溶于100ml甲醇中并用2.0ml的12N盐酸水溶液处理15分钟。使反应混合物在水和乙醚之间分配，用碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤醚层，干燥并蒸发。使残留物溶于200ml甲醇中，在冰中冷却1小时后，滤除沉淀的甲基三苯甲基醚。蒸发滤液后，从80ml己烷中结晶得到4.40g(75.4％)为结晶固体的标题化合物。
部分B7-氯代-1，5-二氢-5-(异丙基乙炔基)-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮杂-2(3H)-酮的制备向4.37g(15mmol)6-氨基-3-氯代-α-(异丙基乙炔基)-α-(三氟甲基)苄基醇在200ml干燥乙醚中的搅拌的冰冷溶液加入2.4ml无水吡啶并快速滴加1.40ml(16mmol)溴代乙酰基溴。30分钟后，用乙醚稀释反应混合物，用水和碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥并蒸发。使残留物溶于150ml无水DMF中，于0℃用400mg 100％氢化钠(16.7mmol)处理20分钟。移去冷浴，使该反应在室温下进行1.5小时。将该反应混合物倾入1.2L水和300ml饱和氯化钠水溶液的混合物中，用乙醚萃取三次。用盐水洗涤合并的萃取物，干燥并蒸发至固体，通过将该固体溶于热乙酸乙酯中并加入己烷而结晶。将该物质从乙酸乙酯/己烷中重结晶，得到3.125g为结晶固体的纯标题化合物mp 183-183.5°；C15H14NO2ClF3(M+H)+的HRMS计算值332.066516。实测值332.065892。
实施例4
(+)-(5S)-7-氯代-1，5-二氢-5-(异丙基乙炔基)-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮杂-2(3H)-酮的制备于室温下，通过上Chiralcel柱(在150Atm下，流速2.0ml/分)进行制备性HPLC，用10％异丙基胺的二氧化碳液洗脱，分离得自上面实施例3部分B的外消旋物质。收集并从己烷中结晶出较幔移动的异构体mp 135-136°；[α]25+9.69°。
实施例5
反式-7-氯代-5-(2-环丙基乙烯基)-1，5-二氢-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮杂-2(3H)-酮的制备部分A3-氯代-6-(三苯基甲基)氨基-α-环丙基乙炔基-α-(三氟甲基)苄基醇的制备用5分钟，向4.5g(67.55mmol)环丙基乙炔在130ml无水THF中的冰冷却溶液中滴加37.5ml(60mmol)1.6M正丁基锂。使反应混合物温热至0℃ 30分钟，此后用5分钟滴加在50ml无水THF中的13.95g(30.0mmol)1-(5-氯代-2-三苯基甲基氨基)苯基-2，2，2-三氟乙酮(实施例1，部分A)溶液。于0℃搅拌反应混合物30分钟，此后用饱和氯化铵水溶液使之骤冷并倾入水中。用乙醚萃取该混合物两次并用盐水洗涤合并的萃取物，干燥并蒸发至为玻璃状固体的标题化合物。
部分B反式-6-氨基-3-氯代-α-(2-环丙基乙烯基)-α-(三氟甲基)苄基醇的制备将得自部分A的反应产物溶于100ml无水THF中并用20ml 1M氢化铝锂的THF溶液处理过夜。此时，TLC显示不完全的反应，所以再加入10ml 1M氢化铝锂。30分钟后，通过加入0.800ml浓的氢氧化铵水溶液使该反应物骤冷。气体发生停止后，用乙醚稀释该混合物，通过硅藻土过滤并蒸发。将残留物溶于150ml甲醇中并用3.0ml 12N盐酸水溶液处理30分钟。将该反应混合物倾入碳酸氢盐水溶液中并用乙醚萃取两次。用盐水洗涤乙醚层，干燥并蒸发。在冰中冷却1小时后，将残留物溶于100ml沸腾的甲醇中，滤除沉淀的甲基三苯甲基醚。蒸发滤液得到固体，将其悬浮于100ml沸腾甲醇中。从冷却的混合物中收集纯净的无色结晶的标题化合物(4.04g)。
部分C反式-7-氯代-5-(2-环丙基乙烯基)-1，5-二氢-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮杂-2(3H)-酮的制备向230mg反式-6-氨基-3-氯代-α-环丙基乙烯基-α-(三氟甲基)苄基醇在10ml干燥乙醚中的搅拌的0℃溶液加入0.140ml无水吡啶和0.075ml溴代乙酰基溴。30分钟后，用乙醚稀释反应混合物，用水和碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥并蒸发。使残留物溶于8ml无水DMF中，于0℃用24mg 100％氢化钠处理。15分钟后，移去冷浴并于室温下继续搅拌3小时。将该反应物倾入氯化铵水溶液中并用乙醚萃取。用盐水洗涤醚层，干燥并蒸发。粗产物经硅胶柱层析(用乙酸乙酯/己烷1∶3洗脱)纯化，从乙酸乙酯/己烷中结晶，得到127mg为无色结晶的标题化合物mp 157-158°；C15H14NO2ClF3(M+H)+的HRMS计算值322.066516。实测值332.064517。
实施例6
rel-(3S，5S)-反式-7-氯代-5-(2-环丙基乙烯基)-1，5-二氢-3-甲基-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮杂-2(3H)-酮的制备向291mg反式-6-氨基-3-氯代-α-环丙基乙烯基-α-(三氟甲基)苄基醇(得自实施例5，部分C)在13ml干燥乙醚中的搅拌的冰冷溶液加入0.180ml无水吡啶和0.120ml溴代丙酰基溴。1小时后，用乙醚稀释反应混合物，用水和碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥并蒸发。使残留物溶于10ml无水DMF中，于0℃用40mg 100％氢化钠处理。15分钟后，移去冷浴并于室温下继续搅拌20小时。将该反应物倾入氯化铵水溶液中并用乙醚萃取。用盐水洗涤醚层，干燥并蒸发。使残留物溶于少量乙酸乙酯中，加入己烷得到40mg标题化合物的结晶，为无色晶体mp 171-172°；C16H16NO2ClF3(M+H)+的HRMS计算值346.082166。实测值346.080681。第二次收获重41mg的稍稍不纯的产物。
实施例7
1，5-二氢-7-氟-5-异丙基乙炔基-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮杂-2(3H)-酮的制备部分AN-(4-氟代苯基)-2，2-二甲基丙酰胺的制备用30分钟向125ml 4-氟代苯胺和18.4ml三乙胺在300ml二氯甲烷中的冰冷却溶液滴加14.8ml三甲基乙酰氯。加入完毕后，移去冷浴并于室温下继续搅拌1小时。用6N盐酸将该反应混合物调至pH3并使之在二氯甲烷和水之间分配。蒸发有机层得到一固体，收集该固体并用己烷洗涤，得到21.35g (83％)为结晶固体的标题化合物。
部分B1-(2-氨基-5-氟代苯基)-2，2，2-三氟乙酮的制备用30分钟，向4.0gN-(4-氟代苯基)-2，2-二甲基丙酰胺在80ml干燥THF中的冰冷却溶液滴加30.8ml的1.6M正丁基锂的己烷溶液。加入完毕后，于0℃再搅拌该混合物1小时，此后，快速滴加5.63ml的三氟乙酸乙酯。移去冷浴，使该反应在室温下进行40分钟。通过加入氯化铵水溶液使该反应物骤冷并使反应混合物在乙醚和水之间分配，用盐水洗涤醚层，干燥并蒸发得到6.29g为橙色油状物的标题化合物。将该批物质(6.0g)溶于乙二醇二甲醚中，加入30ml 6N盐酸，于回流下加热该混合物1.5小时。用水稀释冷却的反应混合物，通过加入固体碳酸钠使呈碱性。用乙醚萃取，干燥合并的萃取物并蒸发。残留物经硅胶柱层析(用10-20％乙酸乙酯的己烷液洗脱)纯化，得到2.10g为橙色固体的标题化合物。
部分C6-氨基-3-氯代-α-异丙基乙炔基-α-(三氟甲基)苄基醇的制备用5分钟，向1.89ml异丙基乙炔在35ml干燥THF中的冰冷却溶液滴加10.0ml的1.6M正丁基锂。于0℃再搅拌该反应混合物30分钟，此后，加入828mg 1-(2-氨基-5-氟代苯基)-2，2，2-三氟乙酮。于0℃搅拌反应混合物1.25小时，此后用饱和氯化铵水溶液使之骤冷并倾入水中。用乙醚萃取该混合物两次并用盐水洗涤合并的萃取物，干燥并蒸发。残留物经硅胶柱层析(用乙酸乙酯/己烷洗脱)纯化，得到220mg为褐色固体的标题化合物。
部分D1，5-二氢-7-氟-5-异丙基乙炔基-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮杂-2(3H)-酮的制备向210mg 6-氨基-3-氯代-α-异丙基乙炔基-α-(三氟甲基)苄基醇在20ml干燥乙醚中的搅拌的0℃溶液加入0.120ml无水吡啶和0.080ml溴代乙酰基溴。30分钟后，用乙醚稀释反应混合物，用水和碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥并蒸发。使残留物溶于20ml干燥DMF中，于室温下用33mg 100％氢化钠处理30分钟。使反应物在乙酸乙酯和水之间分配，用盐水洗涤乙酸乙酯层，干燥并蒸发。粗产物经硅胶柱层析(用乙酸乙酯/己烷1∶2洗脱)纯化，从乙酸乙酯/己烷中结晶后得到89mg为无色结晶的标题化合物mp172-173°；C15H13NO2F4的分析计算值C，57.15；H，4.17；N，4.44。实测值C，57.10；H，3.98；N，4.21。
实施例8
1，5-二氢-7-氟-5-(3-甲基丁基)-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮杂-2(3H)-酮的制备在5mg 10％钯炭存在下，在1个大气压氢气下，将32mg 7-氟-5-异丙基乙炔基-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮杂-2-酮在4ml乙醇中的溶液搅拌12小时。过滤并蒸发得到一固体物质，将该物质从乙酸乙酯/己烷中重结晶，得到18mg为无色结晶的标题化合物HRMSC15H18NO2F4(M+H)+的计算值320.127367。实测值320.127936。
实施例9
rel-(3S，5S)-反式-7-氯代-1，5-二氢-5-(2-呋喃-2-基乙烯基)-3-甲基-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮杂-2(3H)-酮的制备部分A1，1-二溴代-2-呋喃-2-基-乙炔的制备于0℃，向9.6g(29mmol)四溴化碳在120ml无水二氯甲烷中的搅拌溶液中加入15.2g(58mmol)三苯膦。15分钟后，加入3.0ml(22.5mmol)三乙胺，于0℃再搅拌5分钟后，将该反应混合物冷却至-78℃。在该温度下快速滴加1.50ml(22.5mmol)2-糠醛，加入完毕后，于-70℃搅拌该混合物30分钟。将该反应混合物倾入急速搅拌的饱和碳酸氢钠水溶液中。除去二氯甲烷相，用另外的二氯甲烷萃取水层。蒸发合并的萃取物至固体，将该固体在500ml己烷中搅拌2小时。过滤后，真空浓缩滤液至50ml体积并再次过滤以除去沉淀的固体。最后蒸发滤液得到3.1g(58％)标题化合物。
部分B3-氯代-6-(三苯基甲基)氨基-α-(2-呋喃基)乙炔基-α-(三氟甲基)苄基醇的制备于-20℃，用5分钟向2.88g(11.4mmol)的1，1-二溴代-2-呋喃-2-基乙烯在40ml干燥THF中的溶液中滴加14.25ml(22.8mmol)的1.6M正丁基锂。用30分钟使该反应混合物温热至0℃，此时用1分钟滴加4.2g(9.0mmol)的1-(5-氯代-2-三苯基甲基氨基)苯基-2，2，2-三氟乙酮的12ml无水THF液。于0℃搅拌反应混合物30分钟，此后将其倾入饱和氯化铵水溶液中。用乙醚萃取该混合物两次并用盐水洗涤合并的萃取物，干燥并蒸发至5.6g 3-氯代-6-(三苯基甲基)氨基-α-(呋喃-2-基)乙炔基-α-(三氟甲基)苄基醇，为深色固体。
部分C反式-6-氨基-3-氯代-α-(2-呋喃-2-基)乙烯基-α-(三氟甲基)苄基醇的制备向3.35g 3-氯代-6-(三苯基甲基)氨基-α-(呋喃-2-基)乙炔基-α-(三氟甲基)苄基醇的25ml无水THF中加入6ml 1.0M氢化铝锂的THF液。1小时后，通过加入0.54ml浓的氢氧化铵水溶液使该反应物骤冷。气体发生停止后，用乙醚稀释该混合物，通过硅藻土过滤并蒸发。将残留物溶于30ml甲醇中并用0.70ml 12N盐酸水溶液处理30分钟。将该反应混合物倾入碳酸氢盐水溶液中并用乙醚萃取。用盐水洗涤乙醚层，干燥并蒸发。在冰中冷却1小时后，将残留物溶于甲醇中，滤除沉淀的甲基三苯甲基醚。蒸发滤液后，从己烷中结晶得到888mg为结晶的反式-3-氯代-6-氨基-α-(呋喃-2-基)乙烯基-α-(三氟甲基)苄基醇。
部分Drel-(3S，5S)-反式-7-氯代-1，5-二氢-5-(2-呋喃-2-基)乙烯基-3-甲基-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮杂-2(3H)-酮的制备向317mg反式-3-氯代-6-氨基-α-(呋喃-2-基)乙烯基-α-(三氟甲基)苄基醇在15ml干燥乙醚中的搅拌的0℃溶液加入0.100ml无水吡啶和0.125ml溴代丙酰基溴。30分钟后，用乙醚稀释反应混合物，用水和碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥并蒸发。使残留物溶于15ml干燥DMF中，加入268mg碘化锂和489mg碳酸铯，于室温下搅拌生成的多相混合物24小时。然后将反应混合物倾入水中并用乙醚萃取两次。用水和盐水洗涤合并的萃取物，干燥并蒸发得到350mg粗产物，通过结晶(乙酸乙酯/己烷)从该粗产物中分离到108mg单一的异构体。该物质进一步经短硅胶柱纯化，然后从乙酸乙酯/己烷中结晶得到86mg为无色结晶的标题化合物mp 205-206.5°；C17H13NO3F3Cl的分析计算值C，54.93；H，3.54；N，3.78 。实测值C，54.83；H，3.40；N，3.61。
实施例10
反式-7-氯代-1，5-二氢-5-(2-呋喃-2-基)乙烯基-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮杂-2(3H)-酮的制备向159mg反式-3-氯代-6-氨基-α-(呋喃-2-基)乙烯基-α-(三氟甲基)苄基醇(得自实施例9部分C)在8ml干燥乙醚中的搅拌的冰冷却溶液加入0.050ml无水吡啶和0.055ml溴代乙酰基溴。30分钟后，用乙醚稀释反应混合物，用水和碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥并蒸发。使残留物溶于8ml干燥DMF中，加入245mg碳酸铯，于室温下搅拌生成的多相混合物1.5小时。然后将反应混合物倾入水中并用乙醚萃取两次。用水和盐水洗涤合并的萃取物，干燥并蒸发得到粗产物，从该粗产物中获得86mg结晶物质(乙酸乙酯/己烷)。该物质进一步经短硅胶柱纯化(用乙酸乙酯/己烷1∶1洗脱)，然后从乙酸乙酯/己烷中重结晶得到68mg标题化合物mp 199-200°；C16H11NO3F3Cl的分析计算值C，53.72；H，3.11；N，3.93。实测值C，54.09；H，3.35；N，3.83。
实施例11
rel-(3S，5S)-7-氯代-1，5-二氢-5-(2-呋喃基)乙炔基-3-甲基-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮杂-2(3H)-酮的制备部分A6-氨基-3-氯代-α-(呋喃-2-基)乙炔基-α-(三氟甲基)苄基醇的制备向2.0g 3-氯代-6-(三苯基甲基)氨基-α-(2-呋喃基)乙炔基-α-(三氟甲基)苄基醇(实施例9，部分B)在20ml甲醇中的搅拌溶液加入0.125ml 12N盐酸水溶液，于室温下搅拌生成的溶液30分钟。将反应混合物倾入碳酸氢盐水溶液中并用乙醚萃取。用盐水洗涤乙醚层，干燥并蒸发。在冰中冷却1小时后，将残留物溶于甲醇中，滤除沉淀的甲基三苯甲基醚。蒸发滤液后，残留物经硅胶层析(用己烷/乙酸乙酯3∶1洗脱)，然后从己烷/乙酸乙酯结晶得到280mg标题化合物。
部分Brel-(3S，5S)-7-氯代-1，5-二氢-5-(2-呋喃基)乙炔基-3-甲基-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮杂-2(3H)-酮的制备向265mg 6-氨基-3-氯代-α-(呋喃-2-基)乙炔基-α-(三氟甲基)苄基醇在10ml干燥乙醚中的搅拌的冰冷却溶液加入0.150ml无水吡啶和0.100ml溴代丙酰基溴。30分钟后，用乙醚稀释反应混合物，用水和碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥并蒸发。于0℃使残留物溶于10ml干燥DMF中，加入25mg 100％氢化钠，于0℃搅拌生成的混合物15分钟，再于室温下搅拌30分钟。然后将该反应混合物倾入水中并用乙醚萃取两次。用水和盐水洗涤合并的萃取物，干燥并蒸发至残留物，将其经硅胶柱层析(用17-33％乙酸乙酯的己烷液洗脱)纯化，从乙酸乙酯/己烷中结晶后，得到5mg标题化合物C17H12NO3ClF3(M+H)+的HRMS计算值369.037956。实测值369.036835。
实施例12
5-丁基-7-氯代-1，5-二氢-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮杂-2(3H)-酮的制备部分A6-氨基-3-氯代-α-丁基-α-(三氟甲基)苄基醇的制备向465mg(1mmol)1-(5-氯代-2-三苯基甲基氨基)苯基-2，2，2-三氟乙酮在15ml干燥THF中的冰冷却溶液滴加在乙醚中的2mmol正丁基氯化镁。将反应混合物于0℃搅拌30分钟，此后用饱和氯化铵水溶液使之骤冷并倾入水中。用乙醚萃取该混合物两次并用盐水洗涤合并的萃取物，干燥并蒸发至纯固体。将该物质溶于10ml甲醇中并用0.100ml的12N盐酸水溶液处理1小时。使反应混合物在水和乙醚之间分配，用碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤醚层，干燥并蒸发。从己烷中结晶得到195mg为结晶固体的标题化合物。
部分B5-丁基-7-氯代-1，5-二氢-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮杂-2(3H)-酮的制备向185mg 6-氨基-3-氯代-α-丁基-α-(三氟甲基)苄基醇在15ml干燥乙醚中的搅拌的冰冷却溶液加入0.100ml无水吡啶和0.060ml溴代乙酰基溴。30分钟后，用乙醚稀释反应混合物，用水和碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥并蒸发。使残留物溶于8ml无水DMF中，并于室温下用40mg 100％氢化钠处理16小时。使该反应物在乙酸乙酯和水之间分配，用盐水洗涤乙酸乙酯层，干燥并蒸发。粗产物先经硅胶柱层析(用乙酸乙酯/己烷1∶3洗脱)纯化，然后经制备性硅胶TLC(用2.5％在二氯甲烷中的甲醇洗脱)纯化，得到32mg为无定形固体的标题化合物HRMSC14H16NO2ClF3(M+H)+的计算值322.082166。实测值322.080685。
实施例13
4-异丙基乙炔基-4-三氟甲基-5，6-二氟-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮的制备部分AN-三甲基乙酰基-3，4-二氟苯胺的制备于0℃，向3，4-二氟苯胺(19ml，191mmol)在二氯甲烷(500ml)的溶液中加入三乙胺(32ml，230mmol)，接着滴加三甲基乙酰氯(24ml，191mmol)，将生成的反应混合物于室温下搅拌3小时。将该反应混合物倾入3N盐酸中，并用二氯甲烷(3×100ml)萃取，用无水硫酸钠干燥合并的有机萃取物并真空浓缩。使残留物溶于己烷(300ml)中并通过垂熔玻璃漏斗过滤。用己烷(500ml)充分洗涤该固体并真空干燥得到37.36g为固体的新戊酰胺(理论值40.68g，92％)。
部分BN-三甲基乙酰基5，6-二氟-2-三氟乙酰基苯胺的制备于-78℃，向N-三甲基乙酰基-3，4-二氟苯胺(4.0g，14.6mmol)的THF(60ml)溶液滴加1.6M正丁基锂的己烷液(22ml，35mmol)，于-78℃将生成的反应混合物搅拌1小时。将三氟乙酸乙酯(4ml，33.6mmol)加入该反应混合物中，在温热至室温(加入试剂后移去冰浴)的同时，将生成的溶液搅拌0.5小时。将该反应混合物倾入饱和氯化铵中，用乙醚(3×50ml)萃取。经无水硫酸镁干燥合并的乙醚萃取物并真空浓缩，得到橙色油状物。该产物可不经进一步纯化而用于合成顺序的下一步骤。
部分C5，6-二氟-2-三氟乙酰基苯胺的制备向橙色油状物的二甲氧基乙烷(15ml)溶液加入6N盐酸(75ml)并使生成的混合物回流2小时。冷却该反应混合物，用固体碳酸氢钠使之呈碱性并用乙醚(3×50ml)萃取。经无水硫酸镁干燥合并的乙醚萃取物并真空浓缩。层析(二氧化硅，20％乙酸乙酯-己烷洗脱液)得到2110mg为黄色固体的5，6-二氟-2-三氟乙酰基苯胺(理论值3285mg，收率64％)。
部分D1-(2，3-二氟-6-三苯基甲基氨基)苯基-2，2，2-三氟乙酮的制备用迪安-斯达克榻分水器将500mg 5，6-二氟-2-三氟乙酰基苯胺、693mg三苯基甲醇和8mg对-甲苯磺酸在50ml甲苯中的溶液加热回流3.5小时以蒸发水分。蒸发溶剂后，残留物经硅胶柱层析纯化(5％乙酸乙酯的己烷液作为洗脱剂)，得到760mg为黄色泡沫物的标题化合物。
部分E6-氨基-2，3-二氟-α-(异丙基乙炔基)-α-(三氟甲基)苄基醇的制备向250mg异丙基乙炔在10ml干燥THF中的冰冷却溶液滴加1.90ml的1.6M正丁基锂的己烷溶液。于0℃30分钟后，快速滴加在3ml无水THF中的450mg 1-(2，3-二氟-6-三苯基甲基氨基)苯基-2，2，2-三氟乙酮。于0℃搅拌反应混合物20分钟，此后将其倾入饱和氯化铵水溶液中。用乙醚萃取该混合物两次并用盐水洗涤合并的萃取物，干燥并蒸发至橙色固体。将248mg该物质溶于5m甲醇中，并用0.05ml12N盐酸水溶液处理20分钟。使反应混合物在水和乙醚之间分配，用碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤醚层，干燥并蒸发。粗产物经硅胶柱层析(用乙酸乙酯/己烷1∶3洗脱)纯化，得到81mg标题化合物。
部分F6，7-二氟-1，5-二氢-5-(异丙基乙炔基)-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮杂-2(3H)-酮的制备向81mg 6-氨基-2，3-二氟-α-(异丙基乙炔基)-α-(三氟甲基)苄基醇在8ml干燥乙醚中的搅拌的冰冷却溶液加入0.55ml无水吡啶和0.032ml溴代乙酰基溴。30分钟后，用乙醚稀释反应混合物，用水和碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥并蒸发。于0℃使残留物溶于10ml干燥DMF中，并于0℃用10mg 100％氢化钠处理20分钟。移去冷浴，使该反应于室温下进行1小时。用1滴乙酸使该反应物骤冷，然后真空浓缩该混合物。使残留物溶于乙酸乙酯中，用水和盐水洗涤该溶液，干燥并蒸发至固体，将其从乙酸乙酯/己烷中结晶，得到28mg为无色结晶的标题化合物mp192.5-193.5°；HRMSC15H13NO2F5(M+H)+的计算值334.086645。实测值334.084917。
实施例14
rel-(3S，5S)-7-氯代-5-环丙基乙炔基-1，5-二氢-3-丙基-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮杂-2(3H)-酮(实施例14a)和rel-(3R，5S)-7-氯代-5-环丙基乙炔基-1，5-二氢-3-丙基-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮杂-2(3H)-酮(实施例14b)的制备部分A6-氨基-3-氯代-α-环丙基乙炔基-α-(三氟甲基)苄基醇的制备向3.0g 3-氯代-6-(三苯基甲基)氨基-α-环丙基乙炔基-α-(三氟甲基)苄基醇(实施例5，部分A)在30ml甲醇中搅拌溶液中加入0.60ml 12N盐酸水溶液并于室温下搅拌该混合物10分钟。将该反应混合物倾入碳酸氢盐水溶液中并用乙醚萃取两次。用盐水洗涤合并的萃取物，干燥并蒸发。将残留物溶于20ml甲醇中，在冰中冷却1小时后，滤除沉淀的甲基三苯甲基醚。蒸发滤液后，将粗制固体从己烷中重结晶得到1.16g为紫色固体的标题化合物。
部分Brel-(3S，5S)-7-氯代-5-环丙基乙炔基-1，5-二氢-3-丙基-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮杂-2(3H)-酮和rel-(3R，5S)-7-氯代-5-环丙基乙炔基-1，5-二氢-3-丙基-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮杂-2(3H)-酮的制备向290mg 6-氨基-3-氯代-α-环丙基乙炔基-α-(三氟甲基)苄基醇在15ml干燥乙醚中的搅拌的冰冷却溶液加入0.100ml无水吡啶和220mgα-溴代丁酰氯。30分钟后，用乙醚稀释反应混合物，用水和碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥并蒸发。使残留物溶于15ml干燥DMF中，加入268mg碘化锂和978mg碳酸铯，于室温下搅拌生成的多相混合物过夜。然后将反应混合物倾入水中并用乙醚萃取两次。用水和盐水洗涤合并的萃取物，干燥并蒸发得到300mg粗产物，将该物质经硅胶柱层析(用5-25％乙酸乙酯的己烷液洗脱)，从乙酸乙酯/己烷中结晶后得到115mg为无色结晶的rel-(3S，5S)-7-氯代-5-环丙基乙炔基-1，5-二氢-3-丙基-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮杂-2(3H)-酮mp 191-192°；C18H17NO2F3Cl的计算值C，58.15；H，4.62；N，3.78，实测值57.89；H，4.61；N，3.60及25mg rel-(3R，5S)-7-氯代-5-环丙基乙炔基-1，5-二氢-3-丙基-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮杂-2(3H)-酮mp 141°；HRMSC18H18NO2F3Cl(M+H)+的计算值372.0978 16。实测值372.096539。
实施例15
rel-(3S，5S)-7-氯代-5-环丙基乙炔基-1，5-二氢-3-异丙基-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮杂-2(3H)-酮的制备向290mg 6-氨基-3-氯代-α-环丙基乙炔基-α-(三氟甲基)苄基醇(实施例14，部分A)在15ml干燥乙醚中的搅拌的冰冷却溶液加入0.100ml无水吡啶和228mg α-溴代异丁酰氯。30分钟后，用乙醚稀释反应混合物，用水和碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥并蒸发。使残留物溶于15ml干燥DMF中，加入268mg碘化锂和978mg碳酸铯，于室温下搅拌生成的多相混合物过夜。然后将反应混合物倾入水中并用乙醚萃取两次。用水和盐水洗涤合并的萃取物，干燥并蒸发。由于TLC显示该反应只进行了一半，将粗产物再溶于15ml DMF中并再经历如以上相同的反应条件24小时。经一些处理后，粗产物经硅胶柱层析(用5-15％乙酸乙酯的己烷液洗脱)纯化，从乙酸乙酯/己烷中重结晶后得到45mg为无色结晶的标题化合物mp 167°；C18H17NO2F3Cl的计算值C，58.15；H，4.62；N，3.78，实测值58.11；H，4.59；N，3.70。
实施例167-氯代-5-苯基乙炔基-1，5-二氢-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮杂-2(3H)-酮以类似于实施例7的产物的方法制备标题化合物，但用二异丙基乙胺作为碱，而不用氢化钠mp190-191°；C18H11NO2F3Cl的分析计算值C，59.11；H，3.03；N，3.84，实测值58.95；H，3.12；N，3.83。
实施例17rel-(3S，5S)-7-氯代-5-异丙基乙炔基-1，5-二氢-3-甲基-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮杂-2(3H)-酮以类似于实施例7的产物的方法制备标题化合物mp 181-182.8°；C16H15NO2F3Cl的分析计算值C，55.58；H，4.37；N，4.05，实测值55.37；H，4.39；N，3.87。
实施例187-氯代-5-环丙基乙炔基-1，5-二氢-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮杂-2(3H)-酮以类似于实施例7的产物的方法制备标题化合物mp 199.5-200.5°；C15H11NO2F3Cl的分析计算值C，54.64；H，3.36；N，4.26，实测值54.46；H，3.17；N，4.03。
实施例197-氯代-5-异丙基乙炔基-1，5-二氢-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮杂-2(3H)-酮以类似于实施例7的产物的方法制备标题化合物mp 168-169°；C16H16NO2F3Cl的分析计算值C，58.72；H，4.94；N，4.29，实测值58.68；H，4.90；N，4.29。
实施例20反式-7-氯代-5-(2-异丙基乙烯基)-1，5-二氢-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮杂-2(3H)-酮以类似于实施例5的产物的方法制备标题化合物mp 148-149°；HRMSC15H16NO2F3Cl(M+H)+的计算值334.082166，实测值344.081071。
实施例217-甲氧基-5-(3-甲基丁基)-1，5-二氢-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮杂-2(3H)-酮以类似于实施例8的产物的方法制备标题化合物mp 129-130°；C16H20NO3F3的分析计算值C，58.00；H，6.08；N，4.24，实测值57.86；H，5.95；N，4.12。
实施例22rel-(3S，5S)-7-氯代-5-环丙基乙炔基-1，5-二氢-3-乙基-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮杂-2(3H)-酮通过与实施例7的方法类似的方法制备标题化合物以及实施例23的化合物mp 180-181°；C17H15NO2F3Cl的分析计算值C，57.07；H，4.24；N，3.93，实测值56.85；H，4.04；N，3.95。
实施例23rel-(3R，5S)-7-氯代-5-环丙基乙炔基-1，5-二氢-3-乙基-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮杂-2(3H)-酮通过与实施例7的方法类似的方法制备标题化合物以及实施例22的化合物mp 129-130°；HRMSC17H15NO2F3Cl(M+H)+的计算值358.082166。实测值358.081980。
实施例247-氯代-5-(3-吡啶基乙炔基)-1，5-二氢-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮杂-2(3H)-酮以类似于实施例11的产物的方法制备标题化合物，但用氢化钠而非碳酸铯作为最后反应步骤的碱mp 219-221°；HRMSC17H11N2O2F3Cl(M+H)+的计算值367.046115。实测值367.046761。
实施例25反式-7-氯代-5-(3-吡啶-3-基乙烯基)-1，5-二氢-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮杂-2(3H)-酮以类似于实施例9的产物的方法制备标题化合物，但用氢化钠而非碳酸铯作为最后反应步骤的碱mp 199-201°；HRMSC17H13N2O2F3Cl(M+H)+的计算值369.061765。实测值369.060918。
实施例26反式-7-氟-5-(2-异丙基乙烯基)-1，5-二氢-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮杂-2(3H)-酮以类似于实施例5的产物的方法制备标题化合物mp 145-156°。
实施例27反式-6，7-二氟-5-(2-异丙基乙烯基)-1，5-二氢-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮杂-2(3H)-酮以类似于实施例5的产物的方法制备标题化合物mp 159-160°；HRMSC15H15NO2F5(M+H)+的计算值336.102295，实测值336.102028。
实施例28rel-(3S，5S)-7-氯代-5-环丙基乙炔基-1，5-二氢-3-甲基-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮杂-2(3H)-酮以类似于实施例14的产物的方法制备标题化合物mp 169-174°；HRMSC16H13NO2F3Cl(M)+的计算值343.058691，实测值343.057486。
实施例29rel-(3S，5S)-反式-7-氯代-5-(2-环丙基乙烯基)-1，5-二氢-3-甲基-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮杂-2(3H)-酮向987mg反式-6-氨基-3-氯代-α-环丙基乙烯基-α-(三氟甲基)苄基醇(得自实施例5，部分B)在50ml干燥乙醚中的搅拌的冰冷却溶液加入0.350ml无水吡啶和1.66gα-溴代丙酰基溴。移去冷浴，然后于室温下30分钟后，用乙醚稀释反应混合物，用水和碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥并蒸发。使残留物溶于50ml无水DMF中，加入2.35g碘化锂和2.3g碳酸铯，于室温下搅拌生成的多相混合物3天。然后将反应混合物倾入水中并用乙醚萃取两次。用水和盐水洗涤合并的萃取物，干燥并蒸发至粗产物。经从乙酸乙酯/己烷中结晶得到标题化合物，从乙酸乙酯中重结晶得到650mg纯的标题化合物mp 171-172°；HRMSC16H168NO2F3Cl(M+H)+346.082166。实测值346.080681，mp147-147.5℃；C17H18NO2F3Cl(M+H)+的HRMS计算值360.097816。实测值360.097869。
实施例30rel-(3S，5S)-反式-7-氯代-5-(2-环丙基乙烯基)-1，5-二氢-3-丙基-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮杂-2(3H)-酮以类似于实施例29的产物的方法制备标题化合物mp 165-167°；HRMSC18H19NO2F3Cl(M+H)+的计算值374.113467，实测值374.114742。
实施例31rel-(3S，5S)-7-氯代-5-(3-呋喃基乙炔基)-1，5-二氢-3-甲基-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮杂-2(3H)-酮以类似于实施例11的产物的方法制备标题化合物，但用碳酸铯/碘化锂而非氢化钠作为最后反应步骤的碱mp 214-215°。
实施例32rel-(3S，5S)-7-氯代-5-(3-呋喃基乙炔基)-1，5-二氢-3-乙基-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮杂-2(3H)-酮以类似于实施例11的产物的方法制备标题化合物，但用碳酸铯/碘化锂而非氢化钠作为最后反应步骤的碱mp 169-170°；HRMSC18H14NO3F3Cl(M+H)+的计算值384.061431。实测值384.058632。
实施例33rel-(3S，5S)-6，7-二氟-5-环丙基乙炔基-1，5-二氢-3-甲基-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮杂-2(3H)-酮以类似于实施例14的产物的方法制备标题化合物mp 219-220°。
实施例34rel-(3S，5S)-6，7-二氟-5-环丙基乙炔基-1，5-二氢-3-乙基-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮杂-2(3H)-酮以类似于实施例14的产物的方法制备标题化合物mp 180.4-181.4°。
实施例35rel-(3S，5S)-反式-6，7-二氟-5-(2-环丙基乙烯基)-1，5-二氢-3-甲基-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮杂-2(3H)-酮以类似于实施例6的产物的方法制备标题化合物，但用碳酸铯/碘化锂而非氢化钠作为最后反应步骤的碱mp 192-193°；HRMSC16H15NO2F5(M+H)+的计算值348.102295。实测值348.102515。
实施例36(+)-(3S，5S)-7-氟代-5-环丙基乙炔基-1，5-二氢-3-甲基-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮杂-2(3H)-酮以与实施例4所述方法类似的方式，由实施例28的产物制备标题化合物mp 145-146°；C16H13NO2F3Cl的分析计算值C，55.91；H，3.81；N，4.07，实测值55.80；H，3.75；O，3.88。[α]25+94.20°。
实施例37(3S)-7-氯代-5-环丙基乙炔基-1，5-二氢-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮杂-2(3H)-酮以与实施例4所述方法类似的方式，由实施例18的产物制备标题化合物mp 135-136°；C15H11NO2F3Cl的分析计算值C，54.64；H，3.36；N，4.26，实测值54.69；H，3.17；N，4.00。
实施例38rel-(3S，5S)-反式-7-氯代-5-(2-环丙基乙烯基)-1，5-二氢-3-乙基-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮杂-2(3H)-酮以与实施例29所述方法类似的方式制备标题化合物mp 147-147.5°；HRMSC17H18NO2F3Cl(M+H)+的计算值360.097816。实测值360.097869。
实施例39(+)-(3S，5S)-反式-7-氯代-5-(2-环丙基乙烯基)-1，5-二氢-3-甲基-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮杂-2(3H)-酮以与实施例4所述方法类似的方式，由实施例29的产物制备标题化合物mp 175-175.5°；C16H15NO2F3Cl的分析计算值C，55.58；H，4.37；N，4.05，实测值55.38；H，4.21；N，3.83。[α]25+61.7°。
实施例40(+)-(3S，5S)-反式-7-氯代-5-(2-环丙基乙烯基)-1，5-二氢-3-乙基-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮杂-2(3H)-酮以与实施例4所述方法类似的方式，由实施例38的产物制备标题化合物mp163-164°；[α]25+22.7°。
实施例41rel-(3S，5S)-7-氯代-5-(2-环丙基乙炔基)-1，5-二氢-3-乙烯基-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮杂-2(3H)-酮部分A1-(5-氯代-2-(4-甲氧基苯基)甲基氨基)苯基-2，2，2-三氟乙酮的制备将6.0g 1-(2-氨基-5-氯代苯基)-2，2，2-三氟乙酮、3.84ml 4-甲氧基苄基醇、114mg对-甲苯磺酸和25ml无水乙腈的混合物于80℃加热3.5小时。再加入0.5g 4-甲氧基苄基醇并继续加热另外2小时。用乙酸乙酯稀释冷却的溶液，用碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤，干燥并蒸发。该物质经硅胶柱层析(用5-10％乙酸乙酯的己烷液作为洗脱剂)，得到8.2g 1-(5-氯代-2-(4-甲氧基苯基)甲基氨基)苯基-2，2，2-三氟乙酮，为黄色固体。
部分B3-氯代-6-(4-甲氧基苯基)甲基氨基-α-环丙基乙炔基-α-(三氟甲基)苄基醇的制备用5分钟向3.92g(59.6mmol)环丙基乙炔在100ml干燥THF中的冰冷却溶液滴加33.0ml(52.4mmol)的1.6M正丁基锂。于0℃搅拌该反应混合物30分钟，此后使冷却至-40℃并用5分钟滴加8.20g(23.85mmol)1-(5-氯代-2-(4-甲氧基苯基)甲基氨基)苯基-2，2，2-三氟乙酮在20ml无水THF中的溶液。于-40℃搅拌反应混合物2.0小时，此后用饱和氯化铵水溶液使之骤冷并倾入水中。用乙醚萃取该混合物两次并用盐水洗涤合并的萃取物，干燥并蒸发至油状物。将该物质经硅胶柱层析(用5-20％乙酸乙酯的己烷液洗脱)，得到6.0g为固体的标题化合物。
部分C3-(2-溴代乙基)-7-氯代-5-环丙基乙炔基-1，5-二氢-1-(4-甲氧基苄基)-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮杂-2(3H)-酮向1.64g 3-氯代-6-(4-甲氧基苯基)甲基氨基-α-环丙基乙炔基-α-(三氟甲基)苄基醇和2.0ml二异丙基乙胺在30ml无水二氯甲烷溶液中加入1.6g 2，4-二溴代丁酰氯。于室温下搅拌过夜后，将该混合物倾入水中并用乙醚萃取。用碳酸氢钠水溶液洗涤乙醚层，干燥并蒸发至油状物。将该物质经硅胶柱层析(用5-10％乙酸乙酯的己烷液洗脱)，得到1.13g为非对映体混合物的标题化合物。
部分Drel-(3S，5S)-3-(2-溴代乙基)-7-氯代-5-环丙基乙炔基-1，5-二氢-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮杂-2(3H)-酮向1.13g 3-(2-溴代乙基)-7-氯代-5-环丙基乙炔基-1，5-二氢-1-(4-甲氧基苄基)-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮杂-2(3H)-酮在50ml乙腈中的室温下的溶液中加入25ml水和5.7g硝酸高铈铵。30分钟后，使该反应物在水和乙醚之间分配，并用碳酸氢盐水溶液和盐水洗涤有机层，干燥并蒸发。这样产生两种非对映体的产物，该产物经硅胶柱层析(用10-25％乙酸乙酯的己烷液洗脱)分离。第一次洗脱的非对映体(270mg)为标题化合物。
部分Erel-(3S，5S)-7-氯代-5-(2-环丙基乙炔基)-1，5-二氢-3-乙烯基-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮杂-2(3H)-酮向409mg(1.8mmol)2-硝基苯基硒代氰酸酯在5.0ml THF中的室温下的溶液加入16ml乙醇和90mg硼氢化钠。搅拌1小时后，加入260mg rel-(3S，5S)-3-(2-溴代乙基)-7-氯代-5-环丙基乙炔基-1，5-二氢-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮杂-2(3H)-酮在1.5ml无水THF和8ml乙醇中的溶液，并于室温下搅拌生成的混合物2小时，此后再加入20mg硼氢化钠并继续搅拌另外2小时。使该反应混合物在水和乙醚之间分配，并用碳酸氢盐水溶液和盐水洗涤有机层，干燥并蒸发。粗产物经硅胶柱层析(用10-25％乙酸乙酯的己烷液洗脱)纯化，得到130mg为纯净固体的标题化合物HRMSC17H14NO2F3Cl(M+H)+的计算值354.0508。实测值354.0487。
实施例42rel-(3S，5S)-反式-7-氯代-5-(2-环丙基乙烯基)-1，5-二氢-3-乙烯基-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮杂-2(3H)-酮部分A反式-3-氯代-6-(4-甲氧基苯基)甲基氨基-α-环丙基乙烯基-α-(三氟甲基)苄基醇的制备向1.23g 3-氯代-6-(4-甲氧基苯基)甲基氨基-α-环丙基乙炔基-α-(三氟甲基)苄基醇(得自实施例41，部分B)12ml干燥THF溶液加入15ml 1M氢化铝锂的THF溶液。于室温下搅拌该反应混合物3天，此后通过滴加1.1ml浓氢氧化铵水溶液使之骤冷。将该混合物倾入水中并用乙醚萃取。用盐水洗涤萃取物，干燥并蒸发得到1.15g为纯净油状物的标题化合物。
部分B反式-3-(2-溴代乙基)-7-氯代-5-环丙基乙烯基-1，5-二氢-1-(4-甲氧基苄基)-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮杂-2(3H)-酮向1.65g反式-3-氯代-6-(4-甲氧基苯基)甲基氨基-α-环丙基乙烯基-α-(三氟甲基)苄基醇和2.0ml二异丙基乙胺在30ml无水二氯甲烷中的溶液加入1.6g 2，4-二溴代丁酰氯。于室温下搅拌过夜后，将该混合物倾入水中并用乙醚萃取。用碳酸氢钠水溶液洗涤乙醚层，干燥并蒸发至油状物。将该物质经硅胶柱层析(用5-33％乙酸乙酯的己烷液洗脱)，得到标题化合物。稍后洗脱的部分(160mg)被证实是未环化的原料。将其与300mg碳酸铯在4ml DMF中混合并于室温下搅拌过夜。将该反应混合物倾入水中并用乙醚萃取。用盐水洗涤有机层，干燥并蒸发得到750mg(与从柱层析获得的产物合并)为非对映体混合物的标题化合物。
部分Crel-(3S，5S)-反式-3-(2-溴代乙基)-7-氯代-5-环丙基乙烯基-1，5-二氢-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮杂-2(3H)-酮向750mg反式-3-(2-溴代乙基)-7-氯代-5-环丙基乙烯基-1，5-二氢-1-(4-甲氧基苄基)-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮杂-2(3H)-酮在35ml乙腈中的室温下的溶液加入18ml水和3.78g硝酸高铈铵。20分钟后，使该反应物在水和乙醚之间分配，并用碳酸氢盐水溶液和盐水洗涤有机层，干燥并蒸发。这样产生两种非对映体的产物，该产物经硅胶柱层析(用10-25％乙酸乙酯的己烷液洗脱)分离。第一次洗脱的非对映体(162mg)为标题化合物。
部分Drel-(3S，5S)-反式-7-氯代-5-(2-环丙基乙烯基)-1，5-二氢-3-乙烯基-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮杂-2(3H)-酮向238mg(1.05mmol)2-硝基苯基硒代氰酸酯在3.0ml THF中的室温下的溶液加入9ml乙醇和66mg硼氢化钠。搅拌1.5小时后，加入153mg rel-(3S，5S)-反式-3-(2-溴代乙基)-7-氯代-5-环丙基乙烯基-1，5-二氢-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮杂-2(3H)-酮在1.5ml无水THF和5ml乙醇中的溶液，并于室温下搅拌生成的混合物32小时。使该反应混合物在水和乙醚之间分配，并用碳酸氢盐水溶液和盐水洗涤有机层，干燥并蒸发。粗产物经硅胶柱层析(用10-25％乙酸乙酯的己烷液洗脱)纯化，经从乙醇-己烷中重结晶得到73mg为纯净固体的标题化合物mp165.5-166.5°；HRMSC17H16NO2F3Cl(M+H)+的计算值358.082166。实测值358.081658。
实施例43rel-(3S，5S)-7-氯代-5-(2-环丙基乙炔基)-1，5-二氢-3-环丙基-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮杂-2(3H)-酮向71mg rel-(3S，5S)-7-氯代-5-(2-环丙基乙炔基)-1，5-二氢-3-乙烯基-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮杂-2(3H)-酮(得自实施例41)在7.5ml无水乙醚中的溶液先加入4mg乙酸钯(II)，然后加入约1.23mmol重氮甲烷在3.5ml乙醚中的溶液。于室温下搅拌30分钟后，将反应混合物通过过滤助剂垫过滤并蒸发滤液至干。粗产物经硅胶柱层析(用二氯甲烷洗脱)纯化，得到65mg为纯净固体的标题化合物，经从乙醚-己烷中重结晶得到36mgmp 192-192.5°；HRMSC18H14NO2F3Cl(M-H)-的计算值368.0665。实测值368.0657。
实施例44rel-(3S，5S)-反式-7-氯代-5-(2-环丙基乙烯基)-1，5-二氢-3-环丙基-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮杂-2(3H)-酮向73mg rel-(3S，5S)-反式-7-氯代-5-(2-环丙基乙烯基)-1，5-二氢-3-乙烯基-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮杂-2(3H)-酮(得自实施例42)在7.5ml无水乙醚中的溶液先加入4mg乙酸钯(II)，然后加入约1.23mmol重氮甲烷在3.5ml乙醚中的溶液。于室温下搅拌30分钟后，将反应混合物通过过滤助剂垫过滤并蒸发滤液至干。粗产物经硅胶柱层析(用二氯甲烷洗脱)纯化，得到47mg为纯净固体的标题化合物，经从乙醚-己烷中重结晶得到31mgmp 143-144°；HRMSC18H16NO2F3Cl(M-H)-的计算值370.0822。实测值370.0801。
实施例45rel-(3S，5S)-6，7-二氟-5-(2-环丙基乙炔基)-1，5-二氢-3-乙烯基-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮杂-2(3H)-酮以类似于实施例41中所述的方法制备标题化合物mp 171-172°；HRMSC17H13NO2F5(M+H)+的计算值358.0866。实测值358.0881。
实施例46rel-(3S，5S)-6，7-二氟-5-(2-环丙基乙炔基)-1，5-二氢-3-环丙基-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮杂-2(3H)-酮以类似于实施例43中所述的方法，由实施例45的产物制备标题化合物mp 222-222.5°；HRMSC18H15NO2F5(M+H)+的计算值373.1023。实测值372.1013。
实施例47rel-(3S，5S)-7-氟-5-(2-环丙基乙炔基)-1，5-二氢-3-乙烯基-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮杂-2(3H)-酮以类似于实施例41中所述的方法制备标题化合物C17H12NO2F4(M-H)-的计算值338.0804。实测值338.0815。
实施例48rel-(3S，5S)-7-氟-5-(2-环丙基乙炔基)-1，5-二氢-3-甲基-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮杂-2(3H)-酮以类似于实施例14中所述的方法制备标题化合物mp 184-185°；HRMSC16H14NO2F4(M+H)+的计算值328.0961。实测值328.0955。
实施例49rel-(3S，5S)-7-氟-5-(2-环丙基乙炔基)-1，5-二氢-3-乙基-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮杂-2(3H)-酮以类似于实施例14中所述的方法制备标题化合物mp 186°；C17H15NO2F4的分析计算值C，59.83；H，4.43；N，4.10。实测值C，59.56；H，4.37；N，4.02。
实施例50rel-(3S，5S)-反式-7-氟-5-(2-环丙基乙烯基)-1，5-二氢-3-甲基-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮杂-2(3H)-酮以类似于实施例29中所述的方法制备标题化合物mp 180-182°；HRMSC16H16NO2F4(M+H)+的计算值330.1117。实测值330.1118。
实施例51rel-(3S，5S)-反式-7-氟-5-(2-环丙基乙烯基)-1，5-二氢-3-乙基-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮杂-2(3H)-酮以类似于实施例29中所述的方法制备标题化合物mp 148-149°；HRMSC17H183NO2F4(M+H)+的计算值344.1274。实测值344.1265。
实施例52rel-(3S，5S)-6，7-亚甲二氧基-5-(2-环丙基乙炔基)-1，5-二氢-3-甲基-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮杂-2(3H)-酮以类似于实施例14中所述的方法制备标题化合物mp 252-253°。
实施例53rel-(3S，5S)-6，7-亚甲二氧基-5-(2-环丙基乙炔基)-1，5-二氢-3-乙基-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮杂-2(3H)-酮以类似于实施例14中所述的方法制备标题化合物mp 201-202°；HRMSC18H17NO4F3(M+)的计算值367.1031。实测值367.1041。
实施例54rel-(3S，5S)-反式-6，7-亚甲二氧基-5-(2-环丙基乙烯基)-1，5-二氢-3-甲基-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮杂-2(3H)-酮以类似于实施例29中所述的方法制备标题化合物mp 236-237°；HRMSC17H17NO4F3(M+H)+的计算值356.1110。实测值356.1110。
实施例55rel-(3S，5S)-反式-6，7-亚甲二氧基-5-(2-环丙基乙烯基)-1，5-二氢-3-乙基-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮杂-2(3H)-酮以类似于实施例29中所述的方法制备标题化合物mp 188-190°；HRMSC18H19NO4F3(M+H)+的计算值370.1267。实测值370.1269。
表1
*除非另外注明，立体化学为(+/-)。
表2和表3示出了本发明的代表性化合物。意欲使表2和表3的开头处所示的每一个结构式与下表的各条目一一对应。
表2
实施例号 G R1R22016-ClCF3正丁基2026-ClCF3C≡C-乙基2036-ClCF3C≡C-异丙基2046-ClCF3C≡C-环丙基2056-ClCF3C≡C-2-吡啶基2066-ClCF3C≡C-3-吡啶基2076-ClCF3C≡C-2-呋喃基2086-ClCF3C≡C-3-呋喃基2096-ClCF3C≡C-2-噻吩基2106-ClCF3C≡C-3-噻吩基2116-ClCF3CH＝CH-乙基2126-ClCF3CH＝CH-异丙基2136-ClCF3CH＝CH-环丙基2146-ClCF3CH＝CH-2-吡啶基2156-ClCF3CH＝CH-3-吡啶基2166-ClCF3CH＝CH-2-呋喃基2176-ClCF3CH＝CH-3-呋喃基2186-ClCF3CH＝CH-2-噻吩基2196-ClCF3CH＝CH-3-噻吩基2206-ClCF3CH2-C≡C-环丙基2216-ClCF3CH2-C≡C-2-呋喃基2226-ClCF3CH2CH＝CH-环丙基2236-ClCF3CH2CH＝CH-2-呋喃基2246-ClCF3CH＝CHCH2-环丙基2256-ClCF3CH＝CHCH2-2-呋喃基2267-ClCF3正丁基2277-ClCF3C≡C-乙基2287-ClCF3C≡C-异丙基2297-ClCF3C≡C-环丙基2307-ClCF3C≡C-2-吡啶基2317-ClCF3C≡C-3-吡啶基2327-ClCF3C≡C-2-呋喃基2337-ClCF3C≡C-3-呋喃基2347-ClCF3C≡C-2-噻吩基2357-ClCF3C≡C-3-噻吩基2367-ClCF3CH＝CH-乙基2377-ClCF3CH＝CH-异丙基2387-ClCF3CH＝CH-环丙基2397-ClCF3CH＝CH-2-吡啶基2407-ClCF3CH＝CH-3-吡啶基2417-ClCF3CH＝CH-2-呋喃基2427-ClCF3CH＝CH-3-呋喃基2437-ClCF3CH＝CH-2-噻吩基2447-ClCF3CH＝CH-3-噻吩基2457-ClCF3CH2-C≡C-环丙基2467-ClCF3CH2-C≡C-2-呋喃基2477-ClCF3CH2CH＝CH-环丙基2487-ClCF3CH2CH＝CH-2-呋喃基2497-ClCF3CH＝CHCH2-环丙基2507-ClCF3CH＝CHCH2-2-呋喃基2516-F CF3正丁基2526-F CF3C≡C-乙基2536-F CF3C≡C-异丙基2546-F CF3C≡C-环丙基2556-F CF3C≡C-2-吡啶基2566-F CF3C≡C-3-吡啶基2576-F CF3C≡C-2-呋喃基2586-F CF3C≡C-3-呋喃基2596-F CF3C≡C-2-噻吩基2606-F CF3C≡C-3-噻吩基2616-F CF3CH＝CH-乙基2626-F CF3CH＝CH-异丙基2636-F CF3CH＝CH-环丙基2646-F CF3CH＝CH-2-吡啶基2656-F CF3CH＝CH-3-吡啶基2666-F CF3CH＝CH-2-呋喃基2676-F CF3CH＝CH-3-呋喃基2686-F CF3CH＝CH-2-噻吩基2696-F CF3CH＝CH-3-噻吩基2706-F CF3CH2-C≡C-环丙基2716-F CF3CH2-C≡C-2-呋喃基2726-F CF3CH2CH＝CH-环丙基2736-FCF3CH2CH＝CH-2-呋喃基2746-FCF3CH＝CHCH2-环丙基2756-FCF3CH＝CHCH2-2-呋喃基2767-FCF3正丁基2777-FCF3C≡C-乙基2787-FCF3C≡C-异丙基2797-FCF3C≡C-环丙基2807-FCF3C≡C-2-吡啶基2817-FCF3C≡C-3-吡啶基2827-FCF3C≡C-2-呋喃基2837-FCF3C≡C-3-呋喃基2847-FCF3C≡C-2-噻吩基2857-FCF3C≡C-3-噻吩基2867-FCF3CH＝CH-乙基2877-FCF3CH＝CH-异丙基2887-FCF3CH＝CH-环丙基2897-FCF3CH＝CH-2-吡啶基2907-FCF3CH＝CH-3-吡啶基2917-FCF3CH＝CH-2-呋喃基2927-FCF3CH＝CH-3-呋喃基2937-FCF3CH＝CH-2-噻吩基2947-FCF3CH＝CH-3-噻吩基2957-FCF3CH2-C≡C-环丙基2967-FCF3CH2-C≡C-2-呋喃基2977-FCF3CH2CH＝CH-环丙基2987-FCF3CH2CH＝CH-2-呋喃基2997-FCF3CH＝CHCH2-环丙基3007-FCF3CH＝CHCH2-2-呋喃基3016，7-二ClCF3正丁基3026，7-二ClCF3C≡C-乙基3036，7-二ClCF3C≡C-异丙基3046，7-二ClCF3C≡C-环丙基3056，7-二ClCF3C≡C-2-吡啶基3066，7-二ClCF3C≡C-3-吡啶基3076，7-二ClCF3C≡C-2-呋喃基3086，7-二ClCF3C≡C-3-呋喃基3096，7-二ClCF3C≡C-2-噻吩基3106，7-二ClCF3C≡C-3-噻吩基3116，7-二ClCF3CH＝CH-乙基3126，7-二ClCF3CH＝CH-异丙基3236，7-二ClCF3CH＝CH-环丙基3146，7-二ClCF3CH＝CH-2-吡啶基3156，7-二ClCF3CH＝CH-3-吡啶基3166，7-二ClCF3CH＝CH-2-呋喃基3176，7-二ClCF3CH＝CH-3-呋喃基3186，7-二ClCF3CH＝CH-2-噻吩基3196，7-二ClCF3CH＝CH-3-噻吩基3206，7-二ClCF3CH2-C≡C-环丙基3216，7-二ClCF3CH2-C≡C-2-呋喃基3226，7-二ClCF3CH2CH＝CH-环丙基3236，7-二ClCF3CH2CH＝CH-2-呋喃基3246，7-二ClCF3CH＝CHCH2-环丙基3256，7-二ClCF3CH＝CHCH2-2-呋喃基3266，7-二F CF3正丁基3276，7-二F CF3C≡C-乙基3286，7-二F CF3C≡C-异丙基3296，7-二F CF3C≡C-环丙基3306，7-二F CF3C≡C-2-吡啶基3316，7-二F CF3C≡C-3-吡啶基3326，7-二F CF3C≡C-2-呋喃基3336，7-二F CF3C≡C-3-呋喃基3346，7-二F CF3C≡C-2-噻吩基3356，7-二FCF3C≡C-3-噻吩基3366，7-二FCF3CH＝CH-乙基3376，7-二FCF3CH＝CH-异丙基3386，7-二FCF3CH＝CH-环丙基3396，7-二FCF3CH＝CH-2-吡啶基3406，7-二FCF3CH＝CH-3-吡啶基3416，7-二FCF3CH＝CH-2-呋喃基3426，7-二FCF3CH＝CH-3-呋喃基3436，7-二FCF3CH＝CH-2-噻吩基3446，7-二FCF3CH＝CH-3-噻吩基3456，7-二FCF3CH2-C≡C-环丙基3466，7-二FCF3CH2-C≡C-2-呋喃基3476，7-二FCF3CH2CH＝CH-环丙基3486，7-二FCF3CH2CH＝CH-2-呋喃基3496，7-二FCF3CH＝CHCH2-环丙基3506，7-二FCF3CH＝CHCH2-2-呋喃基3516，7-二FCF3正丁基3526-Cl，7-F CF3C≡C-乙基3536-Cl，7-F CF3C≡C-异丙基3546-Cl，7-F CF3C≡C-环丙基3556-Cl，7-F CF3C≡C-2-吡啶基3566-Cl，7-F CF3C≡C-3-吡啶基3576-Cl，7-F CF3C≡C-2-呋喃基3586-Cl，7-F CF3C≡C-3-呋喃基3596-Cl，7-F CF3C≡C-2-噻吩基3606-Cl，7-F CF3C≡C-3-噻吩基3616-Cl，7-F CF3CH＝CH-乙基3626-Cl，7-F CF3CH＝CH-异丙基3636-Cl，7-F CF3CH＝CH-环丙基3646-Cl，7-F CF3CH＝CH-2-吡啶基3656-Cl，7-F CF3CH＝CH-3-吡啶基3666-Cl，7-FCF3CH＝CH-2-呋喃基3676-Cl，7-FCF3CH＝CH-3-呋喃基3686-Cl，7-FCF3CH＝CH-2-噻吩基3696-Cl，7-FCF3CH＝CH-3-噻吩基3706-Cl，7-FCF3CH2-C≡C-环丙基3716-Cl，7-FCF3CH2-C≡C-2-呋喃基3726-Cl，7-FCF3CH2CH＝CH-环丙基3736-Cl，7-FCF3CH2CH＝CH-2-呋喃基3746-Cl，7-FCF3CH＝CHCH2-环丙基3756-Cl，7-FCF3CH＝CHCH2-2-呋喃基3766-F，7-ClCF3正丁基3776-F，7-ClCF3C≡C-乙基3786-F，7-ClCF3C≡C-异丙基3796-F，7-ClCF3C≡C-环丙基3806-F，7-ClCF3C≡C-2-吡啶基3816-F，7-ClCF3C≡C-3-吡啶基3826-F，7-ClCF3C≡C-2-呋喃基3836-F，7-ClCF3C≡C-3-呋喃基3846-F，7-ClCF3C≡C-2-噻吩基3856-F，7-ClCF3C≡C-3-噻吩基3866-F，7-ClCF3CH＝CH-乙基3876-F，7-ClCF3CH＝CH-异丙基3886-F，7-ClCF3CH＝CH-环丙基3896-F，7-ClCF3CH＝CH-2-吡啶基3906-F，7-ClCF3CH＝CH-3-吡啶基3916-F，7-ClCF3CH＝CH-2-呋喃基3926-F，7-ClCF3CH＝CH-3-呋喃基3936-F，7-ClCF3CH＝CH-2-噻吩基3946-F，7-ClCF3CH＝CH-3-噻吩基3956-F，7-ClCF3CH2-C≡C-环丙基3966-F，7-ClCF3CH2-C≡C-2-呋喃基3976-F，7-Cl CF3CH2CH＝CH-环丙基3986-F，7-Cl CF3CH2CH＝CH-2-呋喃基3996-F，7-Cl CF3CH＝CHCH2-环丙基4006-F，7-Cl CF3CH＝CHCH2-2-呋喃基4017-CH3CF3正丁基4027-CH3CF3C≡C-乙基4037-CH3CF3C≡C-异丙基4047-CH3CF3C≡C-环丙基4057-CH3CF3C≡C-2-吡啶基4067-CH3CF3C≡C-3-吡啶基4077-CH3CF3C≡C-2-呋喃基4087-CH3CF3C≡C-3-呋喃基4097-CH3CF3C≡C-2-噻吩基4107-CH3CF3C≡C-3-噻吩基4117-CH3CF3CH＝CH-乙基4127-CH3CF3CH＝CH-异丙基4137-CH3CF3CH＝CH-环丙基4147-CH3CF3CH＝CH-2-吡啶基4157-CH3CF3CH＝CH-3-吡啶基4167-CH3CF3CH＝CH-2-呋喃基4177-CH3CF3CH＝CH-3-呋喃基4187-CH3CF3CH＝CH-2-噻吩基4197-CH3CF3CH＝CH-3-噻吩基4207-CH3CF3CH2-C≡C-环丙基4217-CH3CF3CH2-C≡C-2-呋喃基4227-CH3CF3CH2CH＝CH-环丙基4237-CH3CF3CH2CH＝CH-2-呋喃基4247-CH3CF3CH＝CHCH2-环丙基4257-CH3CF3CH＝CHCH2-2-呋喃基4267-OCH3CF3正丁基4277-OCH3CF3C≡C-乙基4287-OCH3CF3C≡C-异丙基4297-OCH3CF3C≡C-环丙基4307-OCH3CF3C≡C-2-吡啶基4317-OCH3CF3C≡C-3-吡啶基4327-OCH3CF3C≡C-2-呋喃基4337-OCH3CF3C≡C-3-呋喃基4347-OCH3CF3C≡C-2-噻吩基4357-OCH3CF3C≡C-3-噻吩基4367-OCH3CF3CH＝CH-乙基4377-OCH3CF3CH＝CH-异丙基4387-OCH3CF3CH＝CH-环丙基4397-OCH3CF3CH＝CH-2-吡啶基4407-OCH3CF3CH＝CH-3-吡啶基4417-OCH3CF3CH＝CH-2-呋喃基4427-OCH3CF3CH＝CH-3-呋喃基4437-OCH3CF3CH＝CH-2-噻吩基4447-OCH3CF3CH＝CH-3-噻吩基4457-OCH3CF3CH2-C≡C-环丙基4467-OCH3CF3CH2-C≡C-2-呋喃基4477-OCH3CF3CH2CH＝CH-环丙基4487-OCH3CF3CH2CH＝CH-2-呋喃基4497-OCH3CF3CH＝CHCH2-环丙基4507-OCH3CF3CH＝CHCH2-2-呋喃基4517-吡唑-6-基 CF3正丁基4527-吡唑-6-基 CF3C≡C-乙基4537-吡唑-6-基 CF3C≡C-异丙基4547-吡唑-6-基 CF3C≡C-环丙基4557-吡唑-6-基 CF3C≡C-2-吡啶基4567-吡唑-6-基 CF3C≡C-3-吡啶基4577-吡唑-6-基 CF3C≡C-2-呋喃基4587-吡唑-6-基 CF3C≡C-3-呋喃基4597-吡唑-6-基CF3C≡C-2-噻吩基4607-吡唑-6-基CF3C≡C-3-噻吩基4617-吡唑-6-基CF3CH＝CH-乙基4627-吡唑-6-基CF3CH＝CH-异丙基4637-吡唑-6-基CF3CH＝CH-环丙基4647-吡唑-6-基CF3CH＝CH-2-吡啶基4657-吡唑-6-基CF3CH＝CH-3-吡啶基4667-吡唑-6-基CF3CH＝CH-2-呋喃基4677-吡唑-6-基CF3CH＝CH-3-呋喃基4687-吡唑-6-基CF3CH＝CH-2-噻吩基4697-吡唑-6-基CF3CH＝CH-3-噻吩基4707-吡唑-6-基CF3CH2-C≡C-环丙基4717-吡唑-6-基CF3CH2-C≡C-2-呋喃基4727-吡唑-6-基CF3CH2CH＝CH-环丙基4737-吡唑-6-基CF3CH2CH＝CH-2-呋喃基4747-吡唑-6-基CF3CH＝CHCH2-环丙基4757-吡唑-6-基CF3CH＝CHCH2-2-呋喃基4766，7-OCH2O- CF3正丁基4776，7-OCH2O- CF3C≡C-乙基4786，7-OCH2O- CF3C≡C-异丙基4796，7-OCH2O- CF3C≡C-环丙基4806，7-OCH2O- CF3C≡C-2-吡啶基4816，7-OCH2O- CF3C≡C-3-吡啶基4826，7-OCH2O- CF3C≡C-2-呋喃基4836，7-OCH2O- CF3C≡C-3-呋喃基4846，7-OCH2O- CF3C≡C-2-噻吩基4856，7-OCH2O- CF3C≡C-3-噻吩基4866，7-OCH2O- CF3CH＝CH-乙基4876，7-OCH2O- CF3CH＝CH-异丙基4886，7-OCH2O- CF3CH＝CH-环丙基4896，7-OCH2O- 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环丙基正丁基9776，7-二F 环丙基C≡C-乙基9786，7-二F 环丙基C≡C-异丙基9796，7-二F 环丙基C≡C-环丙基9806，7-二F 环丙基C≡C-2-吡啶基9816，7-二F 环丙基C≡C-3-吡啶基9826，7-二F 环丙基C≡C-2-呋喃基9836，7-二F 环丙基C≡C-3-呋喃基9846，7-二F 环丙基C≡C-2-噻吩基9856，7-二F 环丙基C≡C-3-噻吩基986 6，7-二F 环丙基CH＝CH-乙基987 6，7-二F 环丙基CH＝CH-异丙基988 6，7-二F 环丙基CH＝CH-环丙基989 6，7-二F 环丙基CH＝CH-2-吡啶基990 6，7-二F 环丙基CH＝CH-3-吡啶基991 6，7-二F 环丙基CH＝CH-2-呋喃基992 6，7-二F 环丙基CH＝CH-3-呋喃基993 6，7-二F 环丙基CH＝CH-2-噻吩基994 6，7-二F 环丙基CH＝CH-3-噻吩基995 6，7-二F 环丙基CH2-C≡C-环丙基996 6，7-二F 环丙基CH2-C≡C-2-呋喃基997 6，7-二F 环丙基CH2CH＝CH-环丙基998 6，7-二F 环丙基CH2CH＝CH-2-呋喃基999 6，7-二F 环丙基CH＝CHCH2-环丙基10006，7-二F 环丙基CH＝CHCH2-2-呋喃基10016-Cl，7-F环丙基正丁基10026-Cl，7-F环丙基C≡C-乙基10036-Cl，7-F环丙基C≡C-异丙基10046-Cl，7-F环丙基C≡C-环丙基10056-Cl，7-F环丙基C≡C-2-吡啶基10066-Cl，7-F环丙基C≡C-3-吡啶基10076-Cl，7-F环丙基C≡C-2-呋喃基10086-Cl，7-F环丙基C≡C-3-呋喃基10096-Cl，7-F环丙基C≡C-2-噻吩基10106-Cl，7-F环丙基C≡C-3-噻吩基10116-Cl，7-F环丙基CH＝CH-乙基10126-Cl，7-F环丙基CH＝CH-异丙基10136-Cl，7-F环丙基CH＝CH-环丙基10146-Cl，7-F环丙基CH＝CH-2-吡啶基10156-Cl，7-F环丙基CH＝CH-3-吡啶基10166-Cl，7-F环丙基CH＝CH-2-呋喃基10176-Cl，7-F环丙基CH＝CH-3-呋喃基10186-Cl，7-F环丙基CH＝CH-2-噻吩基10196-Cl，7-F环丙基CH＝CH-3-噻吩基10206-Cl，7-F环丙基CH2-C≡C-环丙基10216-Cl，7-F环丙基CH2-C≡C-2-呋喃基10226-Cl，7-F环丙基CH2CH＝CH-环丙基10236-Cl，7-F环丙基CH2CH＝CH-2-呋喃基10246-Cl，7-F环丙基CH＝CHCH2-环丙基10256-Cl，7-F环丙基CH＝CHCH2-2-呋喃基10266-F，7-Cl环丙基正丁基10276-F，7-Cl环丙基C≡C-乙基10286-F，7-Cl环丙基C≡C-异丙基10296-F，7-Cl环丙基C≡C-环丙基10306-F，7-Cl环丙基C≡C-2-吡啶基10316-F，7-Cl环丙基C≡C-3-吡啶基10326-F，7-Cl环丙基C≡C-2-呋喃基10336-F，7-Cl环丙基C≡C-3-呋喃基10346-F，7-Cl环丙基C≡C-2-噻吩基10356-F，7-Cl环丙基C≡C-3-噻吩基10366-F，7-Cl环丙基CH＝CH-乙基10376-F，7-Cl环丙基CH＝CH-异丙基10386-F，7-Cl环丙基CH＝CH-环丙基10396-F，7-Cl环丙基CH＝CH-2-吡啶基10406-F，7-Cl环丙基CH＝CH-3-吡啶基10416-F，7-Cl环丙基CH＝CH-2-呋喃基10426-F，7-Cl环丙基CH＝CH-3-呋喃基10436-F，7-Cl环丙基CH＝CH-2-噻吩基10446-F，7-Cl环丙基CH＝CH-3-噻吩基10456-F，7-Cl环丙基CH2-C≡C-环丙基10466-F，7-Cl环丙基CH2-C≡C-2-呋喃基10476-F，7-Cl环丙基CH2CH＝CH-环丙基10486-F，7-Cl 环丙基CH2CH＝CH-2-呋喃基10496-F，7-Cl 环丙基CH＝CHCH2-环丙基10506-F，7-Cl 环丙基CH＝CHCH2-2-呋喃基10517-CH3环丙基正丁基10527-CH3环丙基C≡C-乙基10537-CH3环丙基C≡C-异丙基10547-CH3环丙基C≡C-环丙基10557-CH3环丙基C≡C-2-吡啶基10567-CH3环丙基C≡C-3-吡啶基10577-CH3环丙基C≡C-2-呋喃基10587-CH3环丙基C≡C-3-呋喃基10597-CH3环丙基C≡C-2-噻吩基10607-CH3环丙基C≡C-3-噻吩基10617-CH3环丙基CH＝CH-乙基10627-CH3环丙基CH＝CH-异丙基10637-CH3环丙基CH＝CH-环丙基10647-CH3环丙基CH＝CH-2-吡啶基10657-CH3环丙基CH＝CH-3-吡啶基10667-CH3环丙基CH＝CH-2-呋喃基10677-CH3环丙基CH＝CH-3-呋喃基10687-CH3环丙基CH＝CH-2-噻吩基10697-CH3环丙基CH＝CH-3-噻吩基10707-CH3环丙基CH2-C≡C-环丙基10717-CH3环丙基CH2-C≡C-2-呋喃基10727-CH3环丙基CH2CH＝CH-环丙基10737-CH3环丙基CH2CH＝CH-2-呋喃基10747-CH3环丙基CH＝CHCH2-环丙基10757-CH3环丙基CH＝CHCH2-2-呋喃基10767-OCH3环丙基正丁基10777-OCH3环丙基C≡C-乙基10787-OCH3环丙基C≡C-异丙基10797-OCH3环丙基C≡C-环丙基10807-OCH3环丙基C≡C-2-吡啶基10817-OCH3环丙基C≡C-3-吡啶基10827-OCH3环丙基C≡C-2-呋喃基10837-OCH3环丙基C≡C-3-呋喃基10847-OCH3环丙基C≡C-2-噻吩基10857-OCH3环丙基C≡C-3-噻吩基10867-OCH3环丙基CH＝CH-乙基10877-OCH3环丙基CH＝CH-异丙基10887-OCH3环丙基CH＝CH-环丙基10897-OCH3环丙基CH＝CH-2-吡啶基10907-OCH3环丙基CH＝CH-3-吡啶基10917-OCH3环丙基CH＝CH-2-呋喃基10927-OCH3环丙基CH＝CH-3-呋喃基10937-OCH3环丙基CH＝CH-2-噻吩基10947-OCH3环丙基CH＝CH-3-噻吩基10957-OCH3环丙基CH2-C≡C-环丙基10967-OCH3环丙基CH2-C≡C-2-呋喃基10977-OCH3环丙基CH2CH＝CH-环丙基10987-OCH3环丙基CH2CH＝CH-2-呋喃基10997-OCH3环丙基CH＝CHCH2-环丙基11007-OCH3环丙基CH＝CHCH2-2-呋喃基11017-吡唑-6-基 环丙基正丁基11027-吡唑-6-基 环丙基C≡C-乙基11037-吡唑-6-基 环丙基C≡C-异丙基11047-吡唑-6-基 环丙基C≡C-环丙基11057-吡唑-6-基 环丙基C≡C-2-吡啶基11067-吡唑-6-基 环丙基C≡C-3-吡啶基11077-吡唑-6-基 环丙基C≡C-2-呋喃基11087-吡唑-6-基 环丙基C≡C-3-呋喃基11097-吡唑-6-基 环丙基C≡C-2-噻吩基11107-吡唑-6-基环丙基C≡C-3-噻吩基11117-吡唑-6-基环丙基CH＝CH-乙基11127-吡唑-6-基环丙基CH＝CH-异丙基11137-吡唑-6-基环丙基CH＝CH-环丙基11147-吡唑-6-基环丙基CH＝CH-2-吡啶基11157-吡唑-6-基环丙基CH＝CH-3-吡啶基11167-吡唑-6-基环丙基CH＝CH-2-呋喃基11177-吡唑-6-基环丙基CH＝CH-3-呋喃基11187-吡唑-6-基环丙基CH＝CH-2-噻吩基11197-吡唑-6-基环丙基CH＝CH-3-噻吩基11207-吡唑-6-基环丙基CH2-C≡C-环丙基11217-吡唑-6-基环丙基CH2-C≡C-2-呋喃基11227-吡唑-6-基环丙基CH2CH＝CH-环丙基11237-吡唑-6-基环丙基CH2CH＝CH-2-呋喃基11247-吡唑-6-基环丙基CH＝CHCH2-环丙基11257-吡唑-6-基环丙基CH＝CHCH2-2-呋喃基11266，7-OCH2O- 环丙基正丁基11276，7-OCH2O- 环丙基C≡C-乙基11286，7-OCH2O- 环丙基C≡C-异丙基11296，7-OCH2O- 环丙基C≡C-环丙基11306，7-OCH2O- 环丙基C≡C-2-吡啶基11316，7-OCH2O- 环丙基C≡C-3-吡啶基11326，7-OCH2O- 环丙基C≡C-2-呋喃基11336，7-OCH2O- 环丙基C≡C-3-呋喃基11346，7-OCH2O- 环丙基C≡C-2-噻吩基11356，7-OCH2O- 环丙基C≡C-3-噻吩基11366，7-OCH2O- 环丙基CH＝CH-乙基11376，7-OCH2O- 环丙基CH＝CH-异丙基11386，7-OCH2O- 环丙基CH＝CH-环丙基11396，7-OCH2O- 环丙基CH＝CH-2-吡啶基11406，7-OCH2O- 环丙基CH＝CH-3-吡啶基11416，7-OCH2O-环丙基CH＝CH-2-呋喃基11426，7-OCH2O-环丙基CH＝CH-3-呋喃基11436，7-OCH2O-环丙基CH＝CH-2-噻吩基11446，7-OCH2O-环丙基CH＝CH-3-噻吩基11456，7-OCH2O-环丙基CH2-C≡C-环丙基11466，7-OCH2O-环丙基CH2-C≡C-2-呋喃基11476，7-OCH2O-环丙基CH2CH＝CH-环丙基11486，7-OCH2O-环丙基CH2CH＝CH-2-呋喃基11496，7-OCH2O-环丙基CH＝CHCH2-环丙基11506，7-OCH2O-环丙基CH＝CHCH2-2-呋喃基11517-CONH2环丙基正丁基11527-CONH2环丙基C≡C-乙基11537-CONH2环丙基C≡C-异丙基11547-CONH2环丙基C≡C-环丙基11557-CONH2环丙基C≡C-2-吡啶基11567-CONH2环丙基C≡C-3-吡啶基11577-CONH2环丙基C≡C-2-呋喃基11587-CONH2环丙基C≡C-3-呋喃基11597-CONH2环丙基C≡C-2-噻吩基11607-CONH2环丙基C≡C-3-噻吩基11617-CONH2环丙基CH＝CH-乙基11627-CONH2环丙基CH＝CH-异丙基11637-CONH2环丙基CH＝CH-环丙基11647-CONH2环丙基CH＝CH-2-吡啶基11657-CONH2环丙基CH＝CH-3-吡啶基11667-CONH2环丙基CH＝CH-2-呋喃基11677-CONH2环丙基CH＝CH-3-呋喃基11687-CONH2环丙基CH＝CH-2-噻吩基11697-CONH2环丙基CH＝CH-3-噻吩基11707-CONH2环丙基CH2-C≡C-环丙基11717-CONH2环丙基CH2-C≡C-2-呋喃基11727-CONH2环丙基CH2CH＝CH-环丙基11737-CONH2环丙基CH2CH＝CH-2-呋喃基11747-CONH2环丙基CH＝CHCH2-环丙基11757-CONH2环丙基CH＝CHCH2-2-呋喃基*除非另外注明，立体化学为(+/-)，并在R2中，所有双键为反式。
表3
实施例号WXYZR1R22001CHCClCHNCF3C≡C-正丙基2002CHCClCHNCF3C≡C-丁基2003CHCClCHNCF3C≡C-异丁基2004CHCClCHNCF3C≡C-叔丁基2005CHCClCHNCF3C≡C-乙基2006CHCClCHNCF3C≡C-甲基2007CHCClCHNCF3C≡C-苯基2008CHCClCHNCF3C≡C-2-吡啶基2009CHCClCHNCF3C≡C-3-吡啶基2010CHCClCHNCF3C≡C-4-吡啶基2011CHCClCHNCF3C≡C-2-呋喃基2012CHCClCHNCF3C≡C-3-呋喃基2013CHCClCHNCF3C≡C-2-噻吩基2014CHCClCHNCF3C≡C-3-噻吩基2015CHCClCHNCF3CH＝CH-环丙基2016CHCClCHNCF3CH＝CH-异丙基2017CHCClCHNCF3CH＝CH-正丙基2018CHCClCHNCF3CH＝CH-丁基2019CHCClCHNCF3CH＝CH-异丁基2020CHCClCHNCF3CH＝CH-叔丁基2021CHCClCHNCF3CH＝CH-乙基2022CHCClCHNCF3CH＝CH-甲基2023CHCClCHNCF3CH＝CH-苯基2024CHCClCHNCF3CH＝CH-2-吡啶基2025CHCClCHNCF3CH＝CH-3-吡啶基2026CHCClCHNCF3CH＝CH-4-吡啶基2027CHCClCHNCF3CH＝CH-2-呋喃基2028CHCClCHNCF3CH＝CH-3-呋喃基2029CHCClCHNCF3CH＝CH-2-噻吩基2030CHCClCHNCF3CH＝CH-3-噻吩基2031CHCClCHNCF3CH2CH2CH2CH2CH32032CHCClCHNCF3CH2CH2CH(CH3)22033CHCClCHNCF3CH2CH2CH2CH32034CHCClCHNCF3CH2CH2CH32035CHCClCHNCF3CH2CH2-环丙基2036CHCClCHNCF3CH2CH2-叔丁基2037CHCClCHNCF3CH2CH2-2-吡啶基2038CHCClCHNCF3CH2CH2-3-吡啶基2039CHCClCHNCF3CH2CH2-4-吡啶基2040CHCClCHNCF3CH2CH2-2-呋喃基2041CHCClCHNCF3CH2CH2-3-呋喃基2042CHCClCHNCF3CH2CH2-2-噻吩基2043CHCClCHNCF3CH2CH2-3-噻吩基2044CHC(OCH3) CHNCF3C≡C-环丙基2045CHC(OCH3) CHNCF3C≡C-异丙基2046CHC(OCH3) CHNCF3C≡C-正丙基2047CHC(OCH3) CHNCF3C≡C-丁基2048CHC(OCH3) CHNCF3C≡C-异丁基2049CHC(OCH3) CHNCF3C≡C-叔丁基2050CHC(OCH3) CHNCF3C≡C-乙基2051CHC(OCH3) CHNCF3C≡C-甲基2052CHC(OCH3) CHNCF3C≡C-苯基2053CHC(OCH3) CHNCF3C≡C-2-吡啶基2054CHC(OCH3) CHNCF3C≡C-3-吡啶基2055CHC(OCH3) CHNCF3C≡C-4-吡啶基2056CHC(OCH3) CHNCF3C≡C-2-呋喃基2057CHC(OCH3)CHNCF3C≡C-3-呋喃基2058CHC(OCH3)CHNCF3C≡C-2-噻吩基2059CHC(OCH3)CHNCF3C≡C-3-噻吩基2060CHC(OCH3)CHNCF3CH＝CH-环丙基2061CHC(OCH3)CHNCF3CH＝CH-异丙基2062CHC(OCH3)CHNCF3CH＝CH-正丙基2063CHC(OCH3)CHNCF3CH＝CH-丁基2064CHC(OCH3)CHNCF3CH＝CH-异丁基2065CHC(OCH3)CHNCF3CH＝CH-叔丁基2066CHC(OCH3)CHNCF3CH＝CH-乙基2067CHC(OCH3)CHNCF3CH＝CH-甲基2068CHC(OCH3)CHNCF3CH＝CH-苯基2069CHC(OCH3)CHNCF3CH＝CH-2-吡啶基2070CHC(OCH3)CHNCF3CH＝CH-3-吡啶基2071CHC(OCH3)CHNCF3CH＝CH-4-吡啶基2072CHC(OCH3)CHNCF3CH＝CH-2-呋喃基2073CHC(OCH3)CHNCF3CH＝CH-3-呋喃基2074CHC(OCH3)CHNCF3CH＝CH-2-噻吩基2075CHC(OCH3)CHNCF3CH＝CH-3-噻吩基2076CHC(OCH3)CHNCF3CH2CH2CH2CH2CH32077CHC(OCH3)CHNCF3CH2CH2CH(CH3)22078CHC(OCH3)CHNCF3CH2CH2CH2CH32079CHC(OCH3)CHNCF3CH2CH2CH32080CHC(OCH3)CHNCF3CH2CH2-环丙基2081CHC(OCH3)CHNCF3CH2CH2-叔丁基2082CHC(OCH3)CHNCF3CH2CH2-苯基2083CHC(OCH3)CHNCF3CH2CH2-2-吡啶基2084CHC(OCH3)CHNCF3CH2CH2-3-吡啶基2085CHC(OCH3)CHNCF3CH2CH2-4-吡啶基2086CHC(OCH3)CHNCF3CH2CH2-2-呋喃基2087CHC(OCH3)CHNCF3CH2CH2-3-呋喃基2088CHC(OCH3)CHNCF3CH2CH2-2-噻吩基2089CHC(OCH3)CHNCF3CH2CH2-3-噻吩基2090CHCHCHNCF3C≡C-环丙基2091CHCHCHNCF3C≡C-异丙基2092CHCHCHNCF3C≡C-正丙基2093CHCHCHNCF3C≡C-乙基2094CHCH CH N CF3C≡C-3-吡啶基2095CHCH CH N CF3C≡C-2-呋喃基2096CHCH CH N CF3C≡C-3-呋喃基2097CHCH CH N CF3C≡C-2-噻吩基2098CHCH CH N CF3C≡C-3-噻吩基2099CHCClNCHCF3C≡C-异丙基2100CHCClNCHCF3C≡C-正丙基2101CHCClNCHCF3C≡C-丁基2102CHCClNCHCF3C≡C-异丁基2103CHCClNCHCF3C≡C-叔丁基2104CHCClNCHCF3C≡C-乙基2105CHCClNCHCF3C≡C-甲基2106CHCClNCHCF3C≡C-苯基2107CHCClNCHCF3C≡C-2-吡啶基2108CHCClNCHCF3C≡C-3-吡啶基2109CHCClNCHCF3C≡C-4-吡啶基2110CHCClNCHCF3C≡C-2-呋喃基2111CHCClNCHCF3C≡C-3-呋喃基2112CHCClNCHCF3C≡C-2-噻吩基2113CHCClNCHCF3C≡C-3-噻吩基2114CHCClNCHCF3CH＝CH-环丙基2115CHCClNCHCF3CH＝CH-异丙基2116CHCClNCHCF3CH＝CH-正丙基2117CHCClNCHCF3CH＝CH-丁基2118CHCClNCHCF3CH＝CH-异丁基2119CHCClNCHCF3CH＝CH-叔丁基2120CHCClNCHCF3CH＝CH-乙基2121CHCClNCHCF3CH＝CH-甲基2122CHCClNCHCF3CH＝CH-苯基2123CHCClNCHCF3CH＝CH-2-吡啶基2124CHCClNCHCF3CH＝CH-3-吡啶基2125CHCClNCHCF3CH＝CH-4-吡啶基2126CHCClNCHCF3CH＝CH-2-呋喃基2127CHCClNCHCF3CH＝CH-3-呋喃基2128CHCClNCHCF3CH＝CH-2-噻吩基2129CHCClNCHCF3CH＝CH-3-噻吩基2130CHCClNCHCF3CH2CH2CH2CH2CH32131CHCCl NCHCF3CH2CH2CH(CH3)22132CHCCl NCHCF3CH2CH2CH2CH32133CHCCl NCHCF3CH2CH2CH32134CHCCl NCHCF3CH2CH2-环丙基2135CHCCl NCHCF3CH2CH2-叔丁基2136CHCCl NCHCF3CH2CH2-苯基2137CHCCl NCHCF3CH2CH2-2-吡啶基2138CHCCl NCHCF3CH2CH2-3-吡啶基2139CHCCl NCHCF3CH2CH2-4-吡啶基2140CHCCl NCHCF3CH2CH2-2-呋喃基2141CHCCl NCHCF3CH2CH2-3-呋喃基2142CHCCl NCHCF3CH2CH2-2-噻吩基2143CHCCl NCHCF3CH2CH2-3-噻吩基2144CHC(OCH3)NCHCF3C≡C-异丙基2145CHC(OCH3)NCHCF3C≡C-正丙基2146CHC(OCH3)NCHCF3C≡C-丁基2147CHC(OCH3)NCHCF3C≡C-异丁基2148CHC(OCH3)NCHCF3C≡C-叔丁基2149CHC(OCH3)NCHCF3C≡C-乙基2150CHC(OCH3)NCHCF3C≡C-甲基2151CHC(OCH3)NCHCF3C≡C-苯基2152CHC(OCH3)NCHCF3C≡C-2-吡啶基2153CHC(OCH3)NCHCF3C≡C-3-吡啶基2154CHC(OCH3)NCHCF3C≡C-4-吡啶基2155CHC(OCH3)NCHCF3C≡C-2-呋喃基2156CHC(OCH3)NCHCF3C≡C-3-呋喃基2157CHC(OCH3)NCHCF3C≡C-2-噻吩基2158CHC(OCH3)NCHCF3C≡C-3-噻吩基2159CHC(OCH3)NCHCF3CH＝CH-环丙基2160CHC(OCH3)NCHCF3CH＝CH-异丙基2161CHC(OCH3)NCHCF3CH＝CH-正丙基2162CHC(OCH3)NCHCF3CH＝CH-丁基2163CHC(OCH3)NCHCF3CH＝CH-异丁基2164CHC(OCH3)NCHCF3CH＝CH-叔丁基2165CHC(OCH3)NCHCF3CH＝CH-乙基2166CHC(OCH3)NCHCF3CH＝CH-甲基2167CHC(OCH3)NCHCF3CH＝CH-苯基2168CHC(OCH3) N CHCF3CH＝CH-2-吡啶基2169CHC(OCH3) N CHCF3CH＝CH-3-吡啶基2170CHC(OCH3) N CHCF3CH＝CH-4-吡啶基2171CHC(OCH3) N CHCF3CH＝CH-2-呋喃基2172CHC(OCH3) N CHCF3CH＝CH-3-呋喃基2173CHC(OCH3) N CHCF3CH＝CH-2-噻吩基2174CHC(OCH3) N CHCF3CH＝CH-3-噻吩基2175CHC(OCH3) N CHCF3CH2CH2CH2CH2CH32176CHC(OCH3) N CHCF3CH2CH2CH(CH3)22177CHC(OCH3) N CHCF3CH2CH2CH2CH32178CHC(OCH3) N CHCF3CH2CH2CH32179CHC(OCH3) N CHCF3CH2CH2-环丙基2180CHC(OCH3) N CHCF3CH2CH2-叔丁基2181CHC(OCH3) N CHCF3CH2CH2-苯基2182CHC(OCH3) N CHCF3CH2CH2-2-吡啶基2183CHC(OCH3) N CHCF3CH2CH2-3-吡啶基2184CHC(OCH3) N CHCF3CH2CH2-4-吡啶基2185CHC(OCH3) N CHCF3CH2CH2-2-呋喃基2186CHC(OCH3) N CHCF3CH2CH2-3-呋喃基2187CHC(OCH3) N CHCF3CH2CH2-2-噻吩基2188CHC(OCH3) N CHCF3CH2CH2-3-噻吩基2189CHCH N CHCF3C≡C-环丙基2190CHCH N CHCF3C≡C-异丙基2191CHCH N CHCF3C≡C-正丙基2192CHCH N CHCF3C≡C-乙基2193CHCH N CHCF3C≡C-3-吡啶基2194CHCH N CHCF3C≡C-2-呋喃基2195CHCH N CHCF3C≡C-3-呋喃基2196CHCH N CHCF3C≡C-2-噻吩基2197CHCH N CHCF3C≡C-3-噻吩基2198CClN CHCHCF3C≡C-环丙基2199CClN CHCHCF3C≡C-异丙基2200CClN CHCHCF3C≡C-正丙基2201CClN CHCHCF3C≡C-丁基2202CClN CHCHCF3C≡C-异丁基2203CClN CHCHCF3C≡C-叔丁基2204CClN CHCHCF3C≡C-乙基2205CClNCHCHCF3C≡C-甲基2206CClNCHCHCF3C≡C-苯基2207CClNCHCHCF3C≡C-2-吡啶基2208CClNCHCHCF3C≡C-3-吡啶基2209CClNCHCHCF3C≡C-4-吡啶基2210CClNCHCHCF3C≡C-2-呋喃基2211CClNCHCHCF3C≡C-3-呋喃基2212CClNCHCHCF3C≡C-2-噻吩基2213CClNCHCHCF3C≡C-3-噻吩基2214CClNCHCHCF3CH＝CH-环丙基2215CClNCHCHCF3CH＝CH-异丙基2216CClNCHCHCF3CH＝CH-正丙基2217CClNCHCHCF3CH＝CH-丁基2218CClNCHCHCF3CH＝CH-异丁基2219CClNCHCHCF3CH＝CH-叔丁基2220CClNCHCHCF3CH＝CH-乙基2221CClNCHCHCF3CH＝CH-甲基2222CClNCHCHCF3CH＝CH-苯基2223CClNCHCHCF3CH＝CH-2-吡啶基2224CClNCHCHCF3CH＝CH-3-吡啶基2225CClNCHCHCF3CH＝CH-4-吡啶基2226CClNCHCHCF3CH＝CH-2-呋喃基2227CClNCHCHCF3CH＝CH-3-呋喃基2228CClNCHCHCF3CH＝CH-2-噻吩基2229CClNCHCHCF3CH＝CH-3-噻吩基2230CClNCHCHCF3CH2CH2CH2CH2CH32231CClNCHCHCF3CH2CH2CH(CH3)22232CClNCHCHCF3CH2CH2CH2CH32233CClNCHCHCF3CH2CH2CH32234CClNCHCHCF3CH2CH2-环丙基2235CClNCHCHCF3CH2CH2-叔丁基2236CClNCHCHCF3CH2CH2-苯基2237CClNCHCHCF3CH2CH2-2-吡啶基2238CClNCHCHCF3CH2CH2-3-吡啶基2239CClNCHCHCF3CH2CH2-4-吡啶基2240CClNCHCHCF3CH2CH2-2-呋喃基2241CClNCHCHCF3CH2CH2-3-呋喃基2242CCl N CHCHCF3CH2CH2-2-噻吩基2243CCl N CHCHCF3CH2CH2-3-噻吩基2244CHN CHCHCF3C≡C-异丙基2245CHN CHCHCF3C≡C-正丙基2246CHN CHCHCF3C≡C-乙基2247CHN CHCHCF3C≡C-3-吡啶基2248CHN CHCHCF3C≡C-2-呋喃基2249CHN CHCHCF3C≡C-3-呋喃基2250CHN CHCHCF3C≡C-2-噻吩基2251CHN CHCHCF3C≡C-3-噻吩基2252NCClCHCHCF3C≡C-环丙基2253NCClCHCHCF3C≡C-异丙基2254NCClCHCHCF3C≡C-正丙基2255NCClCHCHCF3C≡C-丁基2256NCClCHCHCF3C≡C-异丁基2257NCClCHCHCF3C≡C-叔丁基2258NCClCHCHCF3C≡C-乙基2259NCClCHCHCF3C≡C-甲基2260NCClCHCHCF3C≡C-苯基2261NCClCHCHCF3C≡C-2-吡啶基2262NCClCHCHCF3C≡C-3-吡啶基2263NCClCHCHCF3C≡C-4-吡啶基2264NCClCHCHCF3C≡C-2-呋喃基2265NCClCHCHCF3C≡C-3-呋喃基2266NCClCHCHCF3C≡C-2-噻吩基2267NCClCHCHCF3C≡C-3-噻吩基2268NCClCHCHCF3CH＝CH-环丙基2269NCClCHCHCF3CH＝CH-异丙基2270NCClCHCHCF3CH＝CH-正丙基2271NCClCHCHCF3CH＝CH-丁基2272NCClCHCHCF3CH＝CH-异丁基2273NCClCHCHCF3CH＝CH-叔丁基2274NCClCHCHCF3CH＝CH-乙基2275NCClCHCHCF3CH＝CH-甲基2276NCClCHCHCF3CH＝CH-苯基2277NCClCHCHCF3CH＝CH-2-吡啶基2278NCClCHCHCF3CH＝CH-3-吡啶基2279NCCl CHCHCF3CH＝CH-4-吡啶基2280NCCl CHCHCF3CH＝CH-2-呋喃基2281NCCl CHCHCF3CH＝CH-3-呋喃基2282NCCl CHCHCF3CH＝CH-2-噻吩基2283NCCl CHCHCF3CH＝CH-3-噻吩基2284NCCl CHCHCF3CH2CH2CH2CH2CH32285NCCl CHCHCF3CH2CH2CH(CH3)22286NCCl CHCHCF3CH2CH2CH2CH32287NCCl CHCHCF3CH2CH2CH32288NCCl CHCHCF3CH2CH2-环丙基2289NCCl CHCHCF3CH2CH2-叔丁基2290NCCl CHCHCF3CH2CH2-苯基2291NCCl CHCHCF3CH2CH2-2-吡啶基2292NCCl CHCHCF3CH2CH2-3-吡啶基2293NCCl CHCHCF3CH2CH2-4-吡啶基2294NCCl CHCHCF3CH2CH2-2-呋喃基2295NCCl CHCHCF3CH2CH2-3-呋喃基2296NCCl CHCHCF3CH2CH2-2-噻吩基2297NCCl CHCHCF3CH2CH2-3-噻吩基2298NC(OCH3)CHCHCF3C≡C-环丙基2299NC(OCH3)CHCHCF3C≡C-异丙基2300NC(OCH3)CHCHCF3C≡C-正丙基2301NC(OCH3)CHCHCF3C≡C-丁基2302NC(OCH3)CHCHCF3C≡C-异丁基2303NC(OCH3)CHCHCF3C≡C-叔丁基2304NC(OCH3)CHCHCF3C≡C-乙基2305NC(OCH3)CHCHCF3C≡C-甲基2306NC(OCH3)CHCHCF3C≡C-苯基2307NC(OCH3)CHCHCF3C≡C-2-吡啶基2308NC(OCH3)CHCHCF3C≡C-3-吡啶基2309NC(OCH3)CHCHCF3C≡C-4-吡啶基2310NC(OCH3)CHCHCF3C≡C-2-呋喃基2311NC(OCH3)CHCHCF3C≡C-3-呋喃基2312NC(OCH3)CHCHCF3C≡C-2-噻吩基2313NC(OCH3)CHCHCF3C≡C-3-噻吩基2314NC(OCH3)CHCHCF3CH＝CH-环丙基2315NC(OCH3)CHCHCF3CH＝CH-异丙基2316NC(OCH3)CHCHCF3CH＝CH-正丙基2317NC(OCH3)CHCHCF3CH＝CH-丁基2318NC(OCH3)CHCHCF3CH＝CH-异丁基2319NC(OCH3)CHCHCF3CH＝CH-叔丁基2320NC(OCH3)CHCHCF3CH＝CH-乙基2321NC(OCH3)CHCHCF3CH＝CH-甲基2322NC(OCH3)CHCHCF3CH＝CH-苯基2323NC(OCH3)CHCHCF3CH＝CH-2-吡啶基2324NC(OCH3)CHCHCF3CH＝CH-3-吡啶基2325NC(OCH3)CHCHCF3CH＝CH-4-吡啶基2326NC(OCH3)CHCHCF3CH＝CH-2-呋喃基2327NC(OCH3)CHCHCF3CH＝CH-3-呋喃基2328NC(OCH3)CHCHCF3CH＝CH-2-噻吩基2329NC(OCH3)CHCHCF3CH＝CH-3-噻吩基2330NC(OCH3)CHCHCF3CH2CH2CH2CH2CH32331NC(OCH3)CHCHCF3CH2CH2CH(CH3)22332NC(OCH3)CHCHCF3CH2CH2CH2CH32333NC(OCH3)CHCHCF3CH2CH2CH32334NC(OCH3)CHCHCF3CH2CH2-环丙基2335NC(OCH3)CHCHCF3CH2CH2-叔丁基2336NC(OCH3)CHCHCF3CH2CH2-苯基2337NC(OCH3)CHCHCF3CH2CH2-2-吡啶基2338NC(OCH3)CHCHCF3CH2CH2-3-吡啶基2339NC(OCH3)CHCHCF3CH2CH2-4-吡啶基2340NC(OCH3)CHCHCF3CH2CH2-2-呋喃基2341NC(OCH3)CHCHCF3CH2CH2-3-呋喃基2342NC(OCH3)CHCHCF3CH2CH2-2-噻吩基2343NC(OCH3)CHCHCF3CH2CH2-3-噻吩基2344NCHCHCHCF3C≡C-环丙基2345NCHCHCHCF3C≡C-异丙基2346NCHCHCHCF3C≡C-正丙基2347NCHCHCHCF3C≡C-丁基2348NCHCHCHCF3C≡C-3-吡啶基2349NCHCHCHCF3C≡C-2-呋喃基2350NCHCHCHCF3C≡C-3-呋喃基2351NCHCHCHCF3C≡C-2-噻吩基2352NCHCHCHCF3C≡C-3-噻吩基*除非另外注明，立体化学为(+/-)，在R2中，所有的双键均为反式。
应用本发明化合物具有逆转录酶抑制活性，特别是HIV抑制活性。式(I)化合物具有HIV逆转录酶抑制活性，因而可用作抗病毒剂以治疗HIV感染及相关疾病。式(I)化合物具有HIV逆转录酶抑制活性，因而作为HIV生长抑制剂是有效的。本发明化合物抑制病毒生长或感染性的能力在病毒生长或感染性的标准测定方法(例如采用下述测定法)中可得到证实。
本发明的式(I)化合物也可用于在含有HIV或预期与HIV接触的来自体内的样品中对HIV进行抑制。由此，本发明化合物可以用于抑制存在于体液样品(如血清或精液样品)中的HIV，这些体液样品含有或怀疑含有HIV或接触过HIV。
本发明提供的化合物也可用作用于测定药物抑制病毒克隆复制和/或HIV逆转录酶能力的试验或分析法(例如在药物研究计划)中的标准或参照化合物。因此，本发明化合物可以用作这些分析法中的对照或参照化合物以及作为质量控制标准品。为了作为这样的标准或参照化合物使用，本发明化合物可以市售的试剂盒或容器提供。
因为本发明化合物显示出对HIV逆转录酶的特异性，本发明化合物也可以在检测HIV逆转录酶的诊断测定中用作诊断试剂。因此，本发明化合物在测定(例如本文描述的测定)中对逆转录酶活性的抑制可作为HIV逆转录酶和HIV病毒存在的指标。
如本文所用的，“μg”表示微克，“mg”表示毫克，“g”表示克，“μl”表示微升，“ml”表示毫升，“L”表示升，“nM”表示纳摩尔，“μM”表示微摩尔，“mM”表示毫摩尔，“M”表示摩尔及“nm”表示纳米。“Sigma”代表St.Louis，MO的Sigma-Aldrich公司。
HIV RNA测定DNA质粒和体外RNA转录物根据Erickson-Viitanen等(AIDS Research and Human Retroviruses1989，5，577)所述制备含有克隆到PTZ 19R中的BH10(bp 113-1816)的gag和pol序列的质粒pDAB72。在用具有T7 RNA聚合酶的Riboprobe Gemini系统II试剂盒(Promega)对体外RNA的转录物传代前用Bam HI使所述质粒线性化。通过用无DNase的RNase(Promega)处理、苯酚-氯仿萃取和乙醇沉淀纯化合成的RNA。将RNA转录物溶于水中并于-70℃贮存。RNA的浓度由A260测定。
探针通过使用Cocuzza(Tet.Lett.1989，30，6287)生物素-亚磷酰胺试剂，经Applied Biosystems(Foster City，CA)DNA合成仪将生物素加至寡核苷酸的5’末端进行合成后，通过HPLC纯化生物素酰化的捕获探针。gag生物素酰化的捕获探针(5-生物素-CTAGCTCCCTGCTTGCCCATACTA 3’)与HXB2的核苷酸889-912互补，pol生物素酰化的捕获探针(5-生物素-CCCTATCATTTTTGGTTTCCAT 3’)与HXB2的核苷酸2374-2395互补。通过Syngene(San Diego，CA.)制备用作报告探针的碱性磷酸酶轭合的寡核苷酸。pol报告探针(5’CTGTCTTACTTTGATAAAACCTC3’)与HXB2的核苷酸2403-2425互补。gag报告探针(5’-CCCAGTATTTGTCTACAGCCTTCT 3’)与HXB2的核苷酸950-973互补。所有核苷酸的位置为通过遗传学计算机组序列分析软件包存取的基因库遗传序列数据库的数据(Devereau Nucleic Acids Research 1984，12，387)。所述报告探针制备为在2×SSC(0.3M氯化钠，0.03M柠檬酸钠)、0.05M Tris pH8.8、1mg/ml BSA中的0.5μM贮备液。所述生物素酰化的捕获探针制备为在水中的100μM贮备液。
链霉抗生物素包被的平板链霉抗生物素包被的平板得自Du Pont Biotechnology System(Boston，MA)。
细胞和病毒贮备液将MT-2细胞维持在补充有5％胎牛血清(FCS)的RPMI1640中而MT-4细胞维持在补充有10％FCS、2mM L-谷氨酰胺和50μg/ml庆大霉素的RPMI 1640中(全部来自Gibro)。HIV-1RF在相同培养基中的MT-4细胞中繁殖。MT-4细胞急性感染约10天后制备病毒贮备液并以等份试样于-70℃贮存。HIV-1(RF)贮备液的感染滴度通过对MT-2细胞的噬菌斑测定(见下文)测定为1-3×107PFU(噬斑形成单位)/ml。用于感染的每份等份试样只能解冻一次。
为评价抗病毒效果，在感染前，将被感染的细胞传代培养一天。在感染的那一天，将细胞以5×105细胞/ml的浓度再悬浮于RPMI1640中，补充5％FCS用于大量的感染，或者以2×106/ml的浓度悬浮于含有5％FCS的Dulbecco氏改良Eagles培养基中，以用于在微量滴定板上的感染。加入病毒并于37℃继续培养3天。
HIV RNA测定使在3M或5M GED中的细胞溶胞产物或纯化的RNA与5M GED和捕获探针混合至终浓度3M的异硫氰酸胍和终浓度30nM的生物素寡核苷酸。于37℃，在密封的U形底96孔组织培养板(Nunc或Costar)进行杂交16-20小时。用去离子水将RNA杂交反应物稀释3倍至终浓度1M的异硫氰酸胍，并将等份试样(150μl)转移至链霉抗生物素包被的微量滴定板各孔中。于室温下，使捕获探针和捕获探针-RNA杂化物与固化的链霉抗生物素结合2小时，此后，用DuPont ELISA洗涤缓冲液(磷酸缓冲盐水(PBS)，0.05％Tween 20)洗涤该平板6次。通过在洗涤过的链霉抗生物素包被的各孔中加入120μl杂交混合液使报告探针与捕获探针的固化的复合物进行第二次杂交，所述杂交混合液包含4×SSC、0.66％ Triton×100、6.66％去离子甲酰胺、1mg/ml BSA和5nM报告探针。于37℃杂交1小时后，将该平板再洗涤6次。通过加入100μl在缓冲液δ(2.5M二乙醇胺，pH 8.9(JBLScientific)、10mM氯化镁、5mM乙酸锌二水合物和5mMN-羟乙基-乙二胺-三乙酸)中的0.2mM 4-methylumbelliferyl phosphate(MUBP，JBL Scientific)检测固化的碱性磷酸酶活性。于37℃孵育所述平板。用小平板荧光计(Dynateck)于365nM处激发测定450nM处荧光。
在HIV-1感染的MT-2细胞中小平板基的化合物的评价将待评价的化合物溶于DMSO中并在培养基中稀释至两倍的待测的最高浓度和2％的最大DMSO浓度。在U形底微量滴定板(Nunc)中直接对培养基中的化合物进行另外的三倍系列稀释。稀释化合物后，加入MT-2细胞(50μl)使终浓度为5×105/ml(每孔1×105)。于37℃在二氧化碳孵箱中，将细胞与化合物孵育30分钟。为评价抗病毒效力，将HIV-1(RF)病毒贮备液(50μl)的合适的稀释液加入含有细胞和待试化合物的培养孔中。每孔的终体积为200μl。每个平板中有8个孔加入50μl培养基代替病毒，使保持未感染状态，而另有8个孔在缺乏任何抗病毒化合物的情况下被感染。为评价化合物的毒性，对无病毒感染的平行平板进行培养。
在二氧化碳孵箱的潮湿的室内于37℃培养三天后，将所有各孔培养基从HIV感染平板中移去，仅仅留下25μl培养基。将37μl 5M的含生物素酰化的捕获探针的GED加入各孔沉积的细胞和剩余的培养基中，使终浓度为3MGED和30nM捕获探针。捕获探针与细胞溶胞产物中的HIV RNA的杂交在相同的小平板孔中进行，通过使用平板密封物(Costar)密封平板、并在37℃孵化箱中培养16-20小时，使该小平板用于病毒培养。然后将蒸馏水加入各孔中，使杂交反应物稀释3倍并将150μl这种稀释的混合物转移至链霉抗生物素包被的微量滴定板中。如上所述对HIV RNA进行定量。通过将已知量的pDAB 72的体外RNA转录物加入到含有溶解的未感染细胞的孔中可制备对每个微量滴定板的标准曲线，以测定感染期间所得到的病毒RNA的量。
为了使用于评价化合物抗病毒活性的病毒接种物标准化，选择对二脱氧胞苷(ddC)产生IC90值(减少90％HIV RNA水平所需的化合物浓度)的0.2μg/ml的病毒稀释液。当按照该方法时，采用几种HIV-1的贮备液(RF)，可同样获得其它抗病毒化合物(包括比ddC有效的以及效力低于ddC)的IC90值。病毒的此种浓度相当于每测定孔约3×105PFU(通过对MT-2细胞的噬斑分析法测定)且通常对任何病毒接种物产生约75％的最大病毒RNA水平。对于HIV RNA测定，IC90值由在RNA测定中净信号(来自感染细胞样品的信号减去未感染细胞样品的信号)相对于相同培养平板来自感染的、未经处理细胞的信号的减少百分率确定(平均8孔)。单个感染和RNA测定实验的有效性根据三个标准判断。病毒感染应引起RNA测定信号等于或大于由2ng pDAB 72体外RNA转录物产生的信号，这是需要的。每批分析测定的对ddC的IC90值应在0.1-0.3μg/ml之间。最后，由有效的逆转录酶抑制剂产生的病毒RNA的平台(plateau)水平应低于未抑制感染所达到水平的10％。如果发现一个化合物的IC90值低于20μM，则认为它是有活性的。
对于抗病毒效力试验，在将2×浓缩的化合物溶液开始加入到单排孔中后，在微量滴定板上的所有操作使用Perkin Elmer/CetusProPette进行。
HIV-1 RT分析的材料和方法该分析法通过将3H dTMP加入到模板引物Poly(rA)oligo(dT)12-18中来测定HIV-1 RT RNA依赖DNA聚合酶活性。通过下面两种方法中的一种可将具有结合的放射活性的模板引物与未结合的标记物分开方法1.用TCA使所述模板引物沉淀，在玻璃纤维滤膜上收集并用闪烁计数器对放射活性计数。
方法2.目前使用的方法更快捷和方便。所述模板引物被捕获到二乙基氨基乙基(DEAE)离子交换膜上，经洗去游离的核苷酸后，对其进行放射活性计数。
材料和试剂所述模板引物Poly(rA)oligo(dT)12-18和dTTP可从PharmaciaBiotech购得。将该模板引物和核苷酸溶于焦碳酸二乙酯水溶液，使浓度分别为1mg/ml和5.8mM。将底物等分(模板引物20μl/份，dTTP 9μl/份)并于-20℃冷冻。
所述3H dTTP(2.5mCi/ml在10ml Tricine，pH7.6；比活性90-120Ci/mmol)和重组HIV-1逆转录酶(H×B2底值；100U/10μl在100mM磷酸钾中，pH 7.1，1mM二硫苏糖醇和50％甘油)可从DuPont NEN购得。DuPont NEN将1单位的酶定义为于37℃ 10分钟内使1nmol标记的dTTP结合到酸-可溶的物质中的所需量。以23.2μl/microfuge管等分3H dTTP(58μCi)并于-20℃冷冻。HIV-1逆转录酶(RT)用RT缓冲液(80mM氯化钾、50mM Tris HCl、12mM氯化镁、1mM DTT、50μM EGTA、5mg/ml BSA、0.01％ Triton-X 100，pH 8.2)稀释10倍，并以10μl/microfuge管(10单位/10μl)等分。将一个等分试样(足够8次测定)进一步稀释至10单位/100μl并等分到8管(1.25单位/12.5μl)中。所有等分试样于-70℃冷冻。
Millipore Multiscreen DE 96孔过滤平板、多筛板接合器(multiscreen plate adaptors)和小平板挤压粘合密封薄膜(microplatepress-on adhesive sealing film)从Millipore购得。使用前用pH 8.0的0.3M甲酸铵和10mM焦磷酸钠预处理含有0.65μm孔径的二乙基氨基乙基纤维素(DEAE)滤纸盘的过滤平板(2次，200μl/孔)。Skatron 96孔细胞捕获器和玻璃纤维滤垫从Skatron Instruments购得。Microscint20闪烁混合液从Packard购得。Beckman Ready Flow III闪烁混合液从Beckman购得。
HIV-1 RT测定由上述储备液新鲜制备酶和底物的混合物。用RT缓冲液(含5mg/ml BSA)将1.25单位酶稀释至0.05单位/10μl或0.7nM。测定中酶和BSA的最终浓度分别是0.01单位或0.14nM和1mg/ml。用不含BSA的RT缓冲液稀释抑制剂和底物的混合物。将所有的抑制剂以3mM储备液浓度溶于二甲基亚砜中并在使用后在-20℃贮存。使用Biomek robot在96孔板上稀释该抑制剂。抑制剂由储备液稀释96倍开始，然后序列稀释两次(10倍/稀释)，由31.25μM稀释至3125nM和312.5nM。根据抑制剂的效力，将三种稀释液的一种进一步稀释。通常将最高浓度(31.25μM)以5倍/稀释系列稀释三次至6.25、1.25和0.25μM。在测定中抑制剂的最终浓度为12.5、2.5、0.5和0.1tM。对于HIV-1 RT的有效抑制剂来说，所用的抑制剂的最终浓度为如上所述的0.1或0.01。所述底物混合物含有6.25μg/ml Poly(rA)oligo(dT)12-18和12.5μM dTTP(58μCi 3H dTTP)。底物的最终浓度分别为2.5μg/ml和5μM。
使用Beckman Instruments Biomek robot，将10μl HIV-1 RT与20μl抑制剂在96孔U形底平板中混合。于室温下将酶和抑制剂预孵育6分钟。向每孔中加入20μl底物混合物以开始反应(总体积为50μl)。于37℃孵育该反应物，45分钟后终止。
对于方法1，将200μl冰冷却的13％三氯乙酸(TCA)和10nM焦磷酸钠加入到96孔的每一孔中。然后将96孔板置于冰水浴中30分钟。使用Skatron 96孔细胞捕获器，将酸沉淀物收集到已预先在13％TCA和10nM焦磷酸钠中浸泡的玻璃纤维滤垫上。将滤片用1N盐酸和10mM焦磷酸钠洗涤三次(2.0ml/每次洗涤)。将滤片击至闪烁瓶中，加入2.0ml Beckman Ready Flow III闪烁液，对该闪烁瓶计数放射活性1分钟。
对于方法2，经加入175μl/孔的50mM EDTA(pH 8.0)终止测定。然后将180μl的混合物转移至预处理过的Mullipore DE 96孔过滤平板中。从过滤平板中真空抽吸出液体并将模板引物固化在DEAE滤片上。每孔用200μl 0.3M甲酸铵和10mM焦磷酸钠(pH 8.0)洗涤3次。将50μl microscint 20闪烁混合液加入每孔中并在Packard Topcount上以1分钟/孔对该板进行放射活性计数。
IC50值用下面的方程式计算IC50值＝[Inh]/(1/活性分数-1)其中活性分数＝在抑制剂存在下的RT活性(dpms)与无抑制剂时RT活性之比。对于给定的抑制剂，计算范围在0.1-0.8活性分数之间的抑制剂浓度的IC50值。对该范围(一般为两个数值)内的IC50值取平均值。如果发现一个化合物的IC50值低于12μM，则认为它是有活性的。
蛋白结合和突变体抗性为了鉴定NNRTI类似物的潜在的临床效果，将质粒蛋白对抗病毒效力的影响和在已知的NNRTIs结合位点对进行氨基酸改变的HIV野生型和突变体变种的抗病毒效力的测定进行了检查。该试验设计的基本原理基于两点1.许多药物广泛地与血浆蛋白结合。虽然大多数药物对人血浆中的主要成分，即人血清白蛋白(HSA)或α-1-酸糖蛋白(AAG)的结合亲和力较低，但是这些主要成分以较高的浓度存在于血液中。只有游离的或未结合的药物可穿过感染的细胞膜而与靶位点(即HIV-1逆转录酶，HIV-1RT)相互作用。因此，加入HSA+AAG对组织培养物中抗病毒效力的作用更贴切地反映了给定化合物在临床应用中的效力。指定抑制病毒复制达90％(根据灵敏的病毒RNA-基的检测方法测定)所需的化合物浓度为IC90。然后计算在HSA和AAG的存在下或HSA和AAG的水平相加时受试化合物的表观(apparent)IC90的倍数增加，HSA和AAG反映了体内浓度(45mg/ml HSA，1mg/ml AAG)。倍数增加越低，则与靶位点相互作用的可利用的化合物越多。
2.感染个体内病毒的高复制率和病毒RT的较差保真度的结合引起感染个体HIV种的准种或它们的混合物产生。这些种将包括大多数野生型种，而且还包括HIV的突变体变种，特定的突变体的比例将反映它的相对适合度和复制率。由于突变体变种包括具有可能已存在于感染个体的准种的病毒RT氨基酸序列改变的突变体，在临床应用中观察到的总效力将不仅反映药物抑制野生型HIV-1的能力，而且还反映药物抑制突变体变种的能力。因此，我们按照已知的遗传学背景知识，建立了HIV-1的突变体变种，这些变种可在据认为与NNRTI结合有关的位置进行氨基酸取代，并且测定了受试化合物抑制这些突变体病毒复制的能力。指定抑制病毒复制达90％(如灵敏的病毒RNA-基的检测方法测定)所需的化合物浓度为IC90。迫切需要一种对各种突变体具有高抑制活性的化合物。
剂量和制剂本发明的抗病毒化合物可以作为病毒感染的治疗药物通过任何方式给予，这些给予方式可使活性药物与该药物在哺乳动物体内的作用位点(即病毒逆转录酶)产生接触。它们可以通过任何用于与药物结合使用的任何常规方式给予，作为单一治疗药或者与治疗药联合。它们可以单独给予，但优选根据选择的给药途径和标准制药实践与选择的药用载体一起给予。
给予的剂量当然要根据已知的因素变化，这些因素例如有具体药物的药代动力学特征及其给药方式和途径；药物接受者的年龄、健康状况和体重；症状的性质和程度；同时治疗的类型；治疗的次数和所需的治疗效果。活性成分的日剂量预计为每公斤体重约0.001-约1000毫克，优选的剂量为约0.1-约30mg/kg。
适合于给药的组合物的剂型每单位含有约1mg-约100mg活性成分。在这些药用组合物中，活性成分通常以基于组合物总重量的约0.5-95％(重量)的量存在。活性成分可以以固体剂型例如胶囊、片剂和散剂口服，或以液体剂型例如酏剂、糖浆剂和悬浮剂口服。还可以以无菌液体剂型经胃肠外给予。
明胶胶囊含有活性成分和粉末状载体，例如乳糖、淀粉、纤维素衍生物、硬脂酸镁、硬脂酸等。可以使用类似的稀释剂以制备压制片剂。片剂和胶囊可以制备为缓释产品，以便提供药物在几个小时内的连续释放。压制片剂可以包糖衣或用薄膜包衣以遮蔽任何不适的味道以及保护片剂不受环境影响，或者制成用于在胃肠道中选择性崩解的肠衣片。用于口服的液体剂型可以含有着色剂和矫味剂，以增加患者的可接受性。
一般来说，水、合适的油、盐水、右旋糖(葡萄糖)水溶液、有关的糖溶液和二醇类如丙二醇或聚乙二醇是用于胃肠外溶液的合适的载体。胃肠外给药的溶液优选含有活性成分的水溶性的盐、合适的稳定剂、以及(如果需要)缓冲物质。抗氧化剂如亚硫酸氢钠、亚硫酸钠或抗坏血酸，无论是单独使用或结合使用，均是合适的稳定剂。也可以使用柠檬酸和它的盐，以及EDTA钠。此外，胃肠外溶液可含有防腐剂，例如苯扎氯铵、甲基-或丙基-对羟基苯甲酸酯和氯代丁醇。合适的载体在本领域的标准参考书Remington’s Pharmaceutical Sciences，(上文)中有描述。
适于给予本发明化合物的有用的药物剂型可描述如下胶囊剂通过向每粒标准的两-节硬明胶胶囊中填充100mg粉状的活性成分、150mg乳糖、50mg纤维素和6mg硬脂酸镁，可以制备大量的单位胶囊。
软明胶胶囊可以制备活性成分在食用油如豆油、棉籽油或橄榄油中的混合物并将其通过正压取代泵注入明胶中以形成含100mg活性成分的软明胶胶囊。然后洗涤该胶囊并干燥。
片剂通过常规方法可以制备大量的片子，以使剂量单位含有100mg活性成分、0.2mg胶体二氧化硅、5mg硬脂酸镁、275mg微晶纤维素、11mg淀粉和98.8mg乳糖。可以采用合适的包衣以增加可口性或延迟吸收。
悬浮液可以制备用于口服的含水悬浮液，以使每5ml含有25mg细分散的活性成分、200mg羧甲基纤维素、5mg苯甲酸钠、1.0g山梨醇溶液(U.S.P.)和0.025mg香草醛。
注射液通过将1.5％(重量)活性成分在10％(体积)丙二醇和水中搅拌可以制备适合于注射给药的胃肠外组合物。通过常用的技术使该溶液灭菌。
成分(a)和(b)的组合本发明的每种治疗成分可以独立是任何剂型，例如上述的那些剂型，也可以以各种方式给予，如上所述。在下列描述中，可理解成分(b)表示如前所述的一种或多种试剂。因此，如果成分(a)和(b)可同时或分开处理，那么成分(b)的每一种试剂也可以同时或分开处理。
本发明的成分(a)和(b)可以以单一的剂量单位(即，以一粒胶囊、一粒片子、一包散剂或一支液体制剂等)一起配制为组合产品。当成分(a)和(b)不以单一的剂量单位配制在一起时，成分(a)可以与成分(b)同时或以任何次序给予；例如，本发明的成分(a)可以先给予，随后给予成分(b)，或者它们可以以相反的次序给予。如果成分(b)含有不止一种药物，例如RT抑制剂和一种蛋白酶抑制剂，那么这些药物可以一起给予或以任何次序给予。当不同时给予时，成分(a)和(b)给药的时间间隔最好在约1小时之内。优选成分(a)和(b)的给药途径为口服。如本文所用的术语口服药物、口服抑制剂、口服化合物等表示可以口服给予的化合物。虽然优选成分(a)和(b)经相同的途径(即，例如都经口服)或剂型给予，但是如果需要，它们各自可以以不同的途径(即，例如，联合产品的一种成分可以口服给予，而另一种可以静脉内给予)或剂型给予。
如该领域医务技术人员所理解的，本发明的联合治疗的剂量可以根据各种因素变化，这些因素例如有如上所述的具体药物的药代动力学特征及其给药模式和途径，药物接受者的年龄、健康状况和体重，症状的性质和程度，同时治疗的类型，治疗的次数和所需的治疗效果。
本发明的成分(a)和(b)的适当剂量通过该领域医务技术人员根据本公开内容可以容易地确定。根据一般的判断，通常每种成分的日剂量可以是约100mg-约1.5g。如果成分(b)代表多种化合物，那么组分(b)各试剂的日剂量约为100mg-约1.5g。根据一般的判断，当成分(a)和成分(b)的化合物联合给予时，基于联合的协同效应，每种成分的剂量可以减少为相对于该成分作为单一的药物单独给予以治疗HIV感染的通常剂量的约70-80％。
虽然活性成分混合在单一剂量单位中，但是本发明的组合产品可以以使各活性成分之间的物理接触减至最小的方式配制。为了尽可能地减少接触，例如，产品口服给予时，可以对一种活性成分包肠溶衣。通过对一种活性成分包肠溶衣，不仅可尽量减少各组合的活性成分之间的接触，而且还可能控制这些成分中的一种在胃肠道的释放，即使这些成分中的一种在肠道释放，而不是在胃释放。需要口服给予的另一种本发明的实施方案是提供一种组合产品，其中一种活性成分用在整个胃肠道产生缓释作用的缓释材料包衣并且还可尽可能地减少组合的各活性成分之间的物理接触。而且，缓释成分可以另外包肠溶衣，以使该成分的释放仅在肠道发生。另一种方法还涉及组合产品的配制，其中将一种成分用缓释和/或肠道释放的聚合物包衣，而将另一种成分也可用聚合物例如，低粘度级的羟丙基甲基纤维素或本领域已知的其它合适材料包衣，以进一步将各活性成分分开。聚合物包衣可形成一种屏障，以隔断与其它成分的相互作用。在通过包衣或一些其它材料可防止成分(a)和(b)之间的接触的每种制剂中，也可以防止成分(b)各试剂之间的接触。
其中一种活性成分为肠溶包衣的本发明组合产品的剂型可以是片剂的形式，这样肠溶包衣的成分和其它活性成分可以混合在一起，，然后压制成片子，或者将肠溶包衣的成分压制成片子的一层，而另一种成分压制成另一层。为了进一步分离两层，一种或多种安慰剂层任选以这样的方式存在，即安慰剂层在活性成分各层之间。此外，本发明的剂型可以是胶囊剂的形式，其中一种活性成分被压制成片子或大量的微型片、粒子、颗粒或non-perils，然后再对它们进行肠溶包衣。然后将这些经过肠溶包衣的微型片、粒子、颗粒或non-perils置于胶囊内或与其它活性成分颗粒一起压制成胶囊。
还有其它的尽可能减少本发明组合产品各活性成分之间的接触的方法，无论是以单一剂型给药，或以分开的形式但同时给药或同时通过相同的方式给药，这些均以本发明为基础，因而对本领域技术人员来说，将是非常明显的。
用于治疗HIV感染的试剂盒也在本发明范围内，它包含治疗有效量的药用组合物，该组合物又包含在一个或多个无菌容器中的成分(a)的化合物以及一种或多种成分(b)的化合物。所述容器的灭菌可以用本领域技术人员熟知的灭菌技术进行。成分(a)和成分(b)可以在相同的灭菌容器或分开的灭菌容器中。物质的灭菌容器可含有分开的容器，如需要，可含有一个或多个多隔(multi-part)的容器。成分(a)和成分(b)可以分开，或物理性地混合在如上所述单一剂型或单位内。如果需要，这样的试剂盒可进一步包括一种或多种常规的试剂盒成分，例如一种或多种药学上可接受的载体，用于混合各成分的另外的管制瓶等，这些对本领域技术人员来说同样是非常明显的。标明成分的用药量、给药须知和/或各成分混合的指导的说明，无论是作为说明书或是标签形式，也可包括在试剂盒内。
很明显，根据以上说明对本发明进行修饰和修改都是可能的。因此可以理解，在所附的权利要求范围内，本发明可以不按照在此具体说明的那样实施。
权利要求
1.式(I)化合物
或其立体异构体或药学上可接受的盐形式，其中A为O或S；W为N或CR3；X为N或CR4；Y为N或CR5；Z为N或CR6；条件是如果W、X、Y和Z中的两个为N，那么其余的不是N；Ra选自H、CF3、CF2H、C1-4烷基、C3-5环烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基，及由0-2个R10取代的苯基；Rb选自H、CF3、CF2H、C1-4烷基、C3-5环烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基，及由0-2个R10取代的苯基；或者Ra和Rb一起形成-(CH2)n-；R1选自CF3、CF2H、C1-4烷基、C3-5环烷基、C2-4链烯基和C2-4炔基；R2选自-C≡C-R8、-CH＝CR7R8、-(CH2)pCHR7R8、-CHR7C≡C-R8、-CHR7CH＝CHR8和CH＝CHCHR7R8；条件是当Ra或Rb之一为苯基时，那么R1不是C1-4烷基和C3-5环烷基，R2不是-(CH2)pCHR7R8；R3选自H、F、Cl、Br、I、C1-3烷氧基和C1-3烷基；R4选自H、F、Cl、Br、I、由0-3个R11取代的C1-3烷基、C2-3链烯基、C2-3炔基、C1-3烷氧基、OCF3、-CN、NO2、CHO、C(O)CH3、C(O)CF3、C(O)NH2、C(O)NHCH3、NR7R7a、NR7C(O)OR7b、C(O)OR7、S(O)pR7、S(O)2NHR7、NR7SO2R7b、由0-2个R10取代的苯基、及含有1-4个选自N、O和S的杂原子且由0-2个R10取代的5-6元芳族杂环体系；或者R3和R4一起形成-OCH2O-；R5选自H、F、Cl、Br和I；或者，R4和R5一起形成-OCH2O-或稠合的苯并环；R6选自H、OH、C1-3烷氧基、-CN、F、Cl、Br、I、NO2、CF3、CHO、C1-3烷基C(O)NH2；R7在每种情况下均选自H和C1-3烷基；R7a在每种情况下均选自H和C1-3烷基；R7b在每种情况下均为C1-3烷基；R8在每种情况下均选自H、由0-3个R11取代的C1-6烷基、CH(-OCH2CH2O-)、C2-6链烯基、由0-2个R9取代的C3-7环烷基、由0-2个R10取代的苯基，及含有1-4个选自N、O和S的杂原子且由0-2个R10取代的5-6元芳族杂环体系；R9在每种情况下均选自D、OH、C1-3烷氧基、C1-3烷基和F；R10在每种情况下均选自OH、C1-3烷基、C1-3烷氧基、F、Cl、Br、I、CN、NR7R7a和C(O)CH3；R11在每种情况下均选自OR7、CN、F、Cl、Br、I、NO2、NR7R7a、CHO、C(O)CH3、C(O)NH2；n在每种情况下均选自1、2、3、4和5；及p在每种情况下均选自0、1和2。
2.权利要求1的化合物，其中Ra为H；Rb选自H、CF3、CF2H、环丙基、CH＝CH2和C1-4烷基；R1选自CF3、CF2H、C1-3烷基和C3-5环烷基；和R8选自H、由0-3个R11取代的C1-6烷基、CH(-OCH2CH2O-)、C2-6链烯基、由0-1个R9取代的C3-5环烷基、由0-1个R10取代的苯基、及含有1-4个选自N、O和S的杂原子且由0-1个R10取代的5-6元芳族杂环体系。
3.权利要求2的化合物，其中A为O；R1选自CF3、CF2H、C2H5、异丙基和环丙基；R3选自H、F、Cl、Br、I、OCH3和CH3；R4选自H、F、Cl、Br、I、由0-3个R11取代的C1-3烷基、C2-3链烯基、C2-3炔基、C1-3烷氧基、OCF3、-CN、NO2、CHO、C(O)CH3、C(O)CF3、C(O)NH2、C(O)NHCH3、NR7R7a、NR7C(O)OR7b、C(O)OR7、S(O)pR7、SO2NHR7、NR7SO2R7b、苯基、及含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-6元芳族杂环体系；或者R3和R4一起形成-OCH2O-；R5选自H和F；R6选自H、OH、OCH3、-CN、F、CF3、CH3和C(O)NH2；R7选自H和CH3；R7a选自H和CH3；R7b为CH3；R8选自H、由0-3个R11取代的C1-4烷基、CH(-OCH2CH2O-)、C2-4链烯基、由0-1个R9取代的C3-5环烷基、由0-1个R10取代的苯基，及含有1-4个选自N、O和S的杂原子且由0-1个R10取代的5-6元芳族杂环体系；R9选自D、OH、OCH3、CH3和F；R10选自OH、CH3、OCH3、F、Cl、Br、I、CN、NR7R7a和C(O)CH3；和p选自1和2。
4.权利要求3的化合物，其中Rb选自H、CF3、CF2H、环丙基、CH＝CH2、CH3和CH2CH3；R1选自CF3、CF2H和环丙基；R2选自-C≡C-R8和反式-CH＝CR7R8；R3选自H、F、Cl、Br和I；R4选自H、F、Cl、Br、I、由0-3个R11取代的C1-3烷基、CH＝CH2、C≡CH、OCH3、OCF3、-CN、NO2、CHO、C(O)CH3、C(O)CF3、C(O)NH2、C(O)NHCH3、NR7R7a、C(O)OR7、NR7SO2R7b，及含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-6元芳族杂环体系；或者R3和R4一起形成-OCH2O-；及R11选自OH、OCH3、CN、F、Cl、NR7R7a、C(O)CH3和C(O)NH2。
5.权利要求1的化合物，其中所述化合物选自5-(1-丁炔基)-7-氯代-1，5-二氢-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮杂-2(3H)-酮；rel-(3S，5S)-5-(1-丁炔基)-7-氯代-1，5-二氢-3-苯基-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮杂-2(3H)-酮；7-氯代-1，5-二氢-5-(异丙基乙炔基)-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮杂-2(3H)-酮；(+)-(5S)-7-氯代-1，5-二氢-5-(异丙基乙炔基)-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮杂-2(3H)-酮；反式-7-氯代-5-(2-环丙基乙烯基)-1，5-二氢-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮杂-2(3H)-酮；rel-(3S，5S)-反式-7-氯代-5-(2-环丙基乙烯基)-1，5-二氢-3-甲基-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮杂-2(3H)-酮；1，5-二氢-7-氟-5-异丙基乙炔基-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮杂-2(3H)-酮；1，5-二氢-7-氟-5-(3-甲基丁基)-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮杂-2(3H)-酮；rel-(3S，5S)-反式-7-氯代-1，5-二氢-5-(2-呋喃-2-基乙烯基)-3-甲基-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮杂-2(3H)-酮；反式-7-氯代-1，5-二氢-5-(2-呋喃-2-基)乙烯基-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮杂-2(3H)-酮；rel-(3S，5S)-7-氯代-1，5-二氢-5-(2-呋喃基)乙炔基-3-甲基-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮杂-2(3H)-酮；5-丁基-7-氯代-1，5-二氢-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮杂-2(3H)-酮；4-异丙基乙炔基-4-三氟甲基-5，6-二氟-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮；rel-(3S，5S)-7-氯代-5-环丙基乙炔基-1，5-二氢-3-丙基-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮杂-2(3H)-酮；rel-(3R，5S)-7-氯代-5-环丙基乙炔基-1，5-二氢-3-丙基-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮杂-2(3H)-酮；rel-(3S，5S)-7-氯代-5-环丙基乙炔基-1，5-二氢-3-异丙基-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮杂-2(3H)-酮；7-氯代-5-苯基乙炔基-1，5-二氢-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮杂-2(3H)-酮；rel-(3S，5S)-7-氯代-5-异丙基乙炔基-1，5-二氢-3-甲基-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮杂-2(3H)-酮；7-氯代-5-环丙基乙炔基-1，5-二氢-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮杂-2(3H)-酮；7-氯代-5-异丙基乙炔基-1，5-二氢-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮杂-2(3H)-酮；反式-7-氯代-5-(2-异丙基乙烯基)-1，5-二氢-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮杂-2(3H)-酮；7-甲氧基-5-(3-甲基丁基)-1，5-二氢-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮杂-2(3H)-酮；rel-(3S，5S)-7-氯代-5-环丙基乙炔基-1，5-二氢-3-乙基-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮杂-2(3H)-酮；rel-(3R，5S)-7-氯代-5-环丙基乙炔基-1，5-二氢-3-乙基-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮杂-2(3H)-酮；7-氯代-5-(3-吡啶基乙炔基)-1，5-二氢-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮杂-2(3H)-酮；反式-7-氯代-5-(3-吡啶-3-基乙烯基)-1，5-二氢-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮杂-2(3H)-酮；反式-7-氟-5-(2-异丙基乙烯基)-1，5-二氢-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮杂-2(3H)-酮；反式-6，7-二氟-5-(2-异丙基乙烯基)-1，5-二氢-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮杂-2(3H)-酮；rel-(3S，5S)-7-氯代-5-环丙基乙炔基-1，5-二氢-3-甲基-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮杂-2(3H)-酮；rel-(3S，5S)-反式-7-氯代-5-(2-环丙基乙烯基)-1，5-二氢-3-甲基-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮杂-2(3H)-酮；rel-(3S，5S)-反式-7-氯代-5-(2-环丙基乙烯基)-1，5-二氢-3-丙基-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮杂-2(3H)-酮；rel-(3S，5S)-7-氯代-5-(3-呋喃基乙炔基)-1，5-二氢-3-甲基-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮杂-2(3H)-酮；rel-(3S，5S)-7-氯代-5-(3-呋喃基乙炔基)-1，5-二氢-3-乙基-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮杂-2(3H)-酮；rel-(3S，5S)-6，7-二氟-5-环丙基乙炔基-1，5-二氢-3-甲基-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮杂-2(3H)-酮；rel-(3S，5S)-6，7-二氟-5-环丙基乙炔基-1，5-二氢-3-乙基-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮杂-2(3H)-酮；rel-(3S，5S)-反式-6，7-二氟-5-(2-环丙基乙烯基)-1，5-二氢-3-甲基-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮杂-2(3H)-酮；(+)-(3S，5S)-7-氯代-5-环丙基乙炔基-1，5-二氢-3-甲基-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮杂-2(3H)-酮；(3S)-7-氯代-5-环丙基乙炔基-1，5-二氢-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮杂-2(3H)-酮；rel-(3S，5S)-反式-7-氯代-5-(2-环丙基乙烯基)-1，5-二氢-3-乙基-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮杂-2(3H)-酮；(+)-(3S，5S)-反式-7-氯代-5-(2-环丙基乙烯基)-1，5-二氢-3-甲基-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮杂-2(3H)-酮；(+)-(3S，5S)-反式-7-氯代-5-(2-环丙基乙烯基)-1，5-二氢-3-乙基-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮杂-2(3H)-酮；rel-(3S，5S)-7-氯代-5-(2-环丙基乙炔基)-1，5-二氢-3-乙烯基-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮杂-2(3H)-酮；rel-(3S，5S)-反式-7-氟代-5-(2-环丙基乙烯基)-1，5-二氢-3-乙烯基-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮杂-2(3H)-酮；rel-(3S，5S)-7-氯代-5-(2-环丙基乙炔基)-1，5-二氢-3-环丙基-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮杂-2(3H)-酮；rel-(3S，5S)-反式-7-氯代-5-(2-环丙基乙烯基)-1，5-二氢-3-环丙基-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮杂-2(3H)-酮；rel-(3S，5S)-6，7-二氟-5-(2-环丙基乙炔基)-1，5-二氢-3-乙烯基-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮杂-2(3H)-酮；rel-(3S，5S)-6，7-二氟-5-(2-环丙基乙炔基)-1，5-二氢-3-环丙基-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮杂-2(3H)-酮；rel-(3S，5S)-7-氟-5-(2-环丙基乙炔基)-1，5-二氢-3-乙烯基-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮杂-2(3H)-酮；rel-(3S，5S)-7-氟-5-(2-环丙基乙炔基)-1，5-二氢-3-甲基-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮杂-2(3H)-酮；rel-(3S，5S)-7-氟-5-(2-环丙基乙炔基)-1，5-二氢-3-乙基-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮杂-2(3H)-酮；rel-(3S，5S)-反式-7-氟-5-(2-环丙基乙烯基)-1，5-二氢-3-甲基-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮杂-2(3H)-酮；rel-(3S，5S)-反式-7-氟-5-(2-环丙基乙烯基)-1，5-二氢-3-乙基-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮杂-2(3H)-酮；rel-(3S，5S)-6，7-亚甲二氧基-5-(2-环丙基乙炔基)-1，5-二氢-3-甲基-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮杂-2(3H)-酮；rel-(3S，5S)-6，7-亚甲二氧基-5-(2-环丙基乙炔基)-1，5-二氢-3-乙基-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮杂-2(3H)-酮；rel-(3S，5S)-反式-6，7-亚甲二氧基-5-(2-环丙基乙烯基)-1，5-二氢-3-甲基-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮杂-2(3H)-酮；及rel-(3S，5S)-反式-6，7-亚甲二氧基-5-(2-环丙基乙烯基)-1，5-二氢-3-乙基-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮杂-2(3H)-酮；或其药学上可接受的盐形式。
6.权利要求1的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐形式，其中，所述化合物具有式II
7.权利要求6的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐形式，其中，所述化合物具有式IIa
其中R1为CF3。
8.药用组合物，包含药学上可接受的载体和治疗有效量的权利要求1-7之一项的化合物。
9.治疗HIV感染的方法，包括给予需要此治疗的宿主治疗有效量的权利要求1-7之一项的化合物或其药学上可接受的盐形式。
10.治疗HIV感染的方法，该方法包括联合给予需要此治疗的宿主治疗有效量的(a)权利要求1-7之一项的化合物，和(b)至少一种选自HIV逆转录酶抑制剂和HIV蛋白酶抑制剂的化合物。
11.权利要求10的方法，其中，所述逆转录酶抑制剂为核苷逆转录酶抑制剂。
12.权利要求10的方法，其中，所述核苷逆转录酶抑制剂选自AZT、3TC、efavirenz、rescriptor、ddI、ddC和d4T，所述蛋白酶抑制剂选自噻喹努佛、ritonavir、indinavir、VX-478、nelfinavir、KNI-272、CGP-61775和U-103017。
13.权利要求12的方法，其中所述核苷逆转录酶抑制剂选自AZT、efavirenz、rescriptor和3TC，所述蛋白酶抑制剂选自噻喹努佛、ritonavir、indinavir和nelfinavir。
14.权利要求13的方法，其中所述核苷逆转录酶抑制剂为AZT。
15.权利要求13的方法，其中所述蛋白酶抑制剂为indinavir。
全文摘要
本发明涉及式(Ⅰ)的苯并氧氮杂酮或其立体异构体或混合物或药学上可接受的盐形式,这些化合物用作HIV逆转录酶抑制剂,还涉及含有这些化合物的药用组合物和诊断试剂盒,以及使用它们治疗病毒性感染,或作为测定标准品或试剂的方法。
文档编号A61P31/00GK1268944SQ98808673
公开日2000年10月4日 申请日期1998年8月19日 优先权日1997年9月2日
发明者A·J·科库扎, J·D·罗杰斯 申请人:杜邦药品公司