专利名称：作为磷脂酶抑制剂的9,10－二氢－9,10－桥亚乙基蒽衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的四环化合物、其制备方法和含有这些化合物的药物制剂。
本发明涉及通式Ⅰ的四环[6．6．2．02，7．09，14]十六-2(7)，3，5，9(14)，10，12-己烷衍生物，及其生理可耐受的盐、酯、光学活性形式和外消旋体以及在体内可代谢成通式Ⅰ化合物的衍生物，本发明还涉及这些化合物用于制备药物制剂的用途。
其中R1和R2是相同的或不同的，表示氢或卤素原子，X表示氢，和Y表示-NR3R4或-N+CH3R3R4，或X和Y一起形成CH2-NR5，和Z表示CH2或C=NH-，其中R3表示氢或低级烷基，和R4表示羟基，氨基甲酰基，脒基，杂芳基，N-芳烷基杂芳基或低级烷基，或R3和R4与它们所连接的氮原子一起形成可任选被另外的杂原子中断和可任选被取代一次或多次的杂环，R5表示氢，脒基或任选被一个或多个杂原子中断的杂环，条件是，如果R1和R2同时代表氢，则a)R4不代表低级烷基，或
b)R5不代表氢，或c)R3和R4不一起形成未取代的哌啶环或吗啉环。
式Ⅰ化合物具有重要的药理作用，特别是，它们能抑制磷脂酶的活性。因此它们适于治疗急性、慢性、过敏性、非过敏性和损伤性炎症，例如风湿关节炎，骨关节炎，溃疡性结肠炎，急性胰腺炎，接触性皮炎，炎症性和过敏性呼吸道疾病，中毒性休克，过敏性休克，血清病，自身免疫病，接枝-病毒-宿主反应，宿主-病毒-接枝病，局部缺血或血栓病例如冠状动脉梗塞或脑梗塞。
某些具有药理活性的式Ⅰ化合物已被合成。荷兰申请6 412 205(Chem．Abstr．63，14787)中描述了具有止吐和麻醉作用的11-氨基甲基-9，10-二氢-9，10-桥亚乙基蒽。具有抗胆碱能作用、降低血压、抗组胺和局麻作用的相应物质发表于J．Med．Chem．10，86(1967)中。但是，消炎作用、特别是磷脂酶的抑制作用以前未有报道。
如果未另外说明，R3和R4中的和作为取代基的低级烷基表示单独的或与芳基或氨基一起的、1-6个碳原子的直链或支链烷基。优选的是甲基，乙基，丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，正戊基或3-戊基。
芳基可以理解为可任选被卤素或低级烷基取代的苯基或萘基。优选苯基。
卤素可以理解为氟，氯，溴或碘，优选氯。
R3、R4和R5中的杂原子可理解为N，O，S，优选N或O。
N-芳烷基杂芳基可理解为通过氮原子与杂环相连的芳烷基。
R4中的杂芳基可理解为吡啶基，哌啶基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基或哌嗪基。优选吡啶基，哌啶基或咪唑啉基，特别是3-吡啶基或4-吡啶基或3-哌啶基或4-哌啶基或4，5-二氢-咪唑-2-基。
对R3和R4与所连接的N-原子所述的杂环体系可理解为吡咯烷，吡咯，吡唑，咪唑，吡啶，哒嗪，嘧啶，吡嗪，吡喃，哌啶，哌嗪或吗啉环。优选吡咯烷，吗啉或哌啶。
R3和R4一起形成的杂环体系上的取代基除了普通的取代基外，优选苯甲酰氨基，苄氨基，氨基，单烷基氨基或二烷基氨基。优选4位上单取代。
R5中的杂环表示嘧啶，哒嗪，吡唑，吡嗪，咪唑，吲唑或嘌呤。但是特别优选咪唑基。
特别优选的R1和R2是氢和氯。特别优选的R3为氢或甲基，特别优选的R4表示氨基甲酰基，脒基，N-苄氨基吡啶，哌啶，吡啶，甲基，羟基或咪唑基。R3和R4在一起的特别优选的是4-苄脒基哌啶，4-苄基氨基哌啶，4-氨基哌啶，4-二甲氨基哌啶，吡咯烷，哌啶或吗啉。特别优选的R5表示氢，咪唑或脒基。
除了实施例中的化合物，本发明还特别涉及实施例中提到的取代基的可能的组合而形成的所有物质。
式Ⅰ化合物是用文献中所述已知方法制备的(例如常规方法，如Houben-Weyl，“Methoden der Organischen Chemie，Georg ThimeVerlag”，Stuttgart；Organic Reactions，John Wiley&Sons，Inc．，New York)和实施例中引用的参考文献，即在已知的和适用于所述反应的条件下。也可使用本文未详述的这些反应的已知的变形。而且可用已知方法将一种式Ⅰ化合物转变成另一种式Ⅰ化合物。
本发明的式Ⅰ化合物的制备方法的特征在于，以已知方式a)将其中R1，R2，X，Y和Z具有所述意义，R4和R5表示氢的式Ⅰ化合物与活泼碳酸衍生物反应，或与转移咪唑啉基的试剂反应以生成其中R4或R5表示氨基甲酰基，脒基或咪唑啉基的式Ⅰ化合物，或b)将其中R1和R2具有所述意义，X表示氢，Y表示氢或离去基团，Z表示羰基的式Ⅰ化合物与伯胺或仲胺反应，随后还原成Z代表CH2，Y为NR3R4的式Ⅰ化合物，或c)将其中R1和R2具有所述意义，X代表氢，Z代表氰基，不含Y的式Ⅰ化合物与羟胺或羟胺衍生物反应，生成其中Z为C=NH-和R4表示羟基的式Ⅰ化合物，或d)将其中R1和R2具有所述意义，X-Y-Z表示CO-NH-CO的式Ⅰ化合物被还原成其中X-Y-Z表示CH2-NH-CH2的式Ⅰ化合物，以及，如果需要的话，随后将羰基还原成CH2，中断芳基甲基，或将叔氮原子烷基化成季氮原子，和任选地将碱转变成可药用的盐或从盐制成游离化合物。
式Ⅰ化合物可以对映异构体和外消旋体形式存在。本发明涉及纯的对映异构体以及外消旋混合物。
例如带有离去基团的无机异氰酸酯或异脲衍生物被认为是活泼碳酸衍生物。
转移咪唑啉基的试剂为例如在2位上带有离去基团的1H-咪唑啉。
离去基团为例如卤原子，叠氮基，烷氧基，芳氧基，烷硫基和芳硫基。
金属氢化物配合物，例如硼氢化钠和氢化锂铝是优选的还原剂。
式Ⅰ化合物有一个或多个手性中心，因而存在外消旋或光学活性形式。可用已知方法将光学异构体拆分成对映异构体。只要适当的话，所述方法就指最后阶段和／或前体的拆分。外消旋混合物与下列光学活性的酸或胺反应生成两种对映异构体盐例如D-或L-酒石酸，扁桃酸，苹果酸，乳酸或樟脑磺酸；D-或L-α-苯乙胺，麻黄碱，奎纳定或金鸡纳定。这些盐可通过结晶分离，或用HPLC分离光学异构体。另一种分离光学异构体的方法是在合成中进行酶促分离。
适宜的可药用的盐是与下列无毒的无机酸或有机酸例如盐酸，硫酸，磷酸，氢溴酸，醋酸，乳酸，柠檬酸，苹果酸，苯甲酸，水杨酸，丙二酸，马来酸，琥珀酸或二氨基己酸生成的盐，以及任选地碱-、碱土-和铵盐。
通过常规方法得到盐，例如通过式Ⅰ化合物与适宜的酸或碱液中和。通常通过从水／丙酮中再沉淀将其纯化。
为了制备药物制剂，用已知方法将式Ⅰ化合物与适宜的可药用的载体物质，芳香物质，香味剂和染料混合，例如制成片剂或糖衣片或悬浮或溶解于水或油例如橄榄油中，加入适宜的佐剂。
式Ⅰ化合物可以以液体或固体形式口服或非肠道给药。水是优选的注射介质，注射液中含有通常的稳定剂，增溶剂和／或缓冲剂。这类添加剂为例如酒石酸盐或硼酸盐缓冲液，乙醇，二甲基亚砜，配合剂(例如乙二胺四乙酸)，用来调节粘度的高分子聚合物(例如液态聚乙烯氧化物)或山梨糖酐的聚乙烯衍生物。
固体载体物质为例如淀粉，乳糖，甘露醇，甲基纤维素，滑石，高分散硅酸，高分子聚合物(例如聚乙二醇)。
如果需要的话，适宜的口服制剂可含有调味剂和甜味剂。为了外用，本发明的化合物Ⅰ也可用作粉末和软膏。为此，它们可以例如与生理上可耐受的稀释剂或普通软膏基剂混合。
服用剂量取决于受者的年龄，健康状况和体重，疾病程度，同时进行的其它治疗类型，治疗频度和所需效果的类型。活性化合物的日剂量通常为0．1-50mg／kg体重。通常0．5-40，优选1．0-20mg／kg／天，一次或分几次服用以得到预期效果。
除了实施例中提及的物质，以下化合物是本发明意义上的优选化合物1-{3，10-二氯-四环[6．6．2．02，7．09，14]十六-2(7)，3，5，9(14)，10，12-己烷-15-基-甲基}-4-氨基-哌啶盐酸盐1-苄基-4-{3，10-二氯-四环[6．6．2．02，7．09，14]十六-2(7)，3，5，9(14)，10，12-己烷-15-基-甲基-氨基}-哌啶盐酸盐4-{3，10-二氯-四环[6．6．2．02，7．09，14]十六-2(7)，3，5，9(14)，10，12-己烷-15-基-甲基-氨基}-哌啶盐酸盐1’-{四环[6．6．2．02，7．09，14]十六-2(7)，3，5，9(14)，10，12-己烷-15-基-甲基}-1，4’-二哌啶1’-{3，10-二氯-四环[6．6．2．02，7．09，14]十六-2(7)，3，5，9(14)，10，12-己烷-15-基-甲基}-1，4’-二哌啶下列实施例用于说明本发明但不限制本发明。
实施例1N-{四环[6．6．2．02，7．09，14]十六-2(7)，3，5，9(14)，10，12-己烷-15-基-甲基}-脲将1．21g(15 mmol)氰酸钾加到2．85g(10 mmol){四环[6．6．2．02，7．09，14]十六-2(7)，3，5，9(14)，10，12-己烷-15-基-甲基}-胺盐酸盐(J．Org．Chem．42，1131(1977))溶于200ml热水的溶液中加热至回流反应1小时。冷却后，过滤分离出2．4g(理论产量的86％)熔点为182-184℃的标题化合物。
实施例2N-{四环[6．6．2．02，7．09，14]十六-2(7)，3，5，9(14)，10，12-己烷-15-基-甲基}-胍氮气保护下，将3．8g(16．4 mmol){四环[6．6．2．02，7．09，14]十六-2(7)，3，5，9(14)，10，12-己烷-15-基-甲基}-胺和3．1g(18mmol)S-甲基-异硫脲氢溴酸盐溶于30ml正丙醇的混合物加热回流5小时，冷却，与乙醚混合，用水提取，将提取液碱化，用乙酸乙酯提取，干燥有机层，蒸发浓缩，用乙醚研磨。分离出2．0g(理论产量的44％)熔点为128-130℃的标题化合物。
实施例31-{四环[6．6．2．02，7．09，14]十六-2(7)，3，5，9(14)，10，12-己烷-15-基-甲基}-4-苯甲酰氨基-哌啶在分水器上将4．8g(20 mmol){四环[6．6．2．02，7．09，14]十六-2(7)，3，5，9(14)，10，12-己烷-15-基}-甲醛(Bull．Soc．Chim．France 1964，550)，4．0g(20mmol)4-苯甲酰氨基-哌啶，100ml甲苯和0．2g对甲苯磺酸的混合物加热回流2小时。然后浓缩，用100ml甲醇进行处理，分两次加入0．96g硼氢化钠，每次加热回流1小时。浓缩，残余物用乙酸乙酯进行处理，用水洗涤，干燥有机层，在硅胶上层析。用异己烷／乙酸乙酯3∶1洗脱，得到5．8g(理论产量的69％)熔点为168-170℃的标题化合物。
实施例41-{四环[6．6．2．02，7．09，14]十六-2(7)，3，5，9(14)，10，12-己烷-15-基-甲基}-4-苄氨基-哌啶盐酸盐将5．4g(12．8 mmol)实施例3的化合物溶于50ml四氢呋喃的溶液滴加到1．5g氢化锂铝溶于100ml四氢呋喃的溶液中，然后加热回流3小时，与氯化钠溶液混合，过滤，滤液干燥，浓缩。向甲醇溶液中加入过量的氯化氢乙醚溶液后，分离得到5．1g(理论产量的98％)标题化合物粗品。
实施例51-{四环[6．6．2．02，7．09，14]十六-2(7)，3，5，9(14)，10，12-己烷-15-基-甲基}-4-氨基-哌啶盐酸盐在50℃和1巴的氢气压下，将5．0g(12．3 mmol)实施例4的化合物溶在50ml甲醇中，用1g 10％钯碳氢化。过滤，浓缩，硅胶层析。用乙酸乙酯／甲醇1∶1洗脱出2．9g目标化合物。用丙酮研磨后，得到2．3g(理论产量的60％)熔点为225-230℃的标题化合物。
实施例61-苄基-4-{四环[6．6．2．02，7．09，14]十六-2(7)，3，5，9(14)，10，12-己烷-15-基-甲氨基}-哌啶盐酸盐用类似于实施例3的方法，从{四环[6．6．2．02，7．09，14]十六-2(7)，3，5，9(14)，10，12-己烷-15-基}-甲醛和4-氨基-1-苄基哌啶得到收率为80％的标题化合物粗品。
实施例74-{四环[6．6．2．02，7．09，14]十六-2(7)，3，5，9(14)，10，12-己烷-15-基-甲氨基}-哌啶盐酸盐用类似于实施例5的方法，得到熔点为226-228℃的标题化合物，收率为89％。
实施例81-{四环[6．6．2．02，7．09，14]十六-2(7)，3，5，9(14)，10，12-己烷-15-基-甲基}-4-二甲氨基-哌啶盐酸盐用类似于实施例3的方法，从{四环[6．6．2．02，7．09，14]十六-2(7)，3，5，9(14)，10，12-己烷-15-基}-甲醛和4-二甲氨基-哌啶得到收率为65％的标题化合物，为无定形固体。
实施例94-{四环[6．6．2．02，7．09，14]十六-2(7)，3，5，9(14)，10，12-己烷-15-基-甲氨基}-吡啶用与实施例4类似的方法，通过还原4-{四环[6．6．2．02，7．09，14]十六-2(7)，3，5，9(14)，10，12-己烷-15-基-羰基氨基}-吡啶，随后用乙醚研磨，得到熔点为164-166℃的标题化合物，收率为理论产量的71％。
上述起始原料可用下法得到室温下，将5．4g(20 mmol){四环[6．6．2．02，7．09，14]十六-2(7)，3，5，9(14)，10，12-己烷-15-基}-碳酰氯(J．Am．Chem．Soc．94，1193(1972))和4．7g(50 mmol)4-氨基吡啶溶于50ml四氢呋喃的混合物搅拌1小时，回流反应2小时，然后过滤，滤液用硅胶层析。用乙酸乙酯洗脱后，得到2．5g熔点为217-219℃的{四环[6．6．2．02，7．09，14]十六-2(7)，3，5，9(14)，10，12-己烷-15-基-羰基氨基}-吡啶(理论产量的38％)。
实施例104-{3，10-二氯-四环[6．6．2．02，7．09，14]十六-2(7)，3，5，9(14)，10，12-己烷-15-基-甲氨基}-吡啶用类似于实施例9的方法，将从{3，10-二氯-四环[6．6．2．02，7．09，14]十六-2(7)，3，5，9(14)，10，12-己烷-15-基}-碳酰氯(Tetrahedron 28，1435(1972))和4-氨基-吡啶得到的羰基氨基化合物进行还原，得到熔点为322-325℃的标题化合物，收率61％。
实施例11{3，10-二氯-四环[6．6．2．02，7．09，14]十六-2(7)，3，5，9(14)，10，12-己烷-15-基-甲基}-二甲胺用类似于实施例9的方法，将从{3，10-二氯-四环[6．6．2．02，7．09，14]十六-2(7)，3，5，9(14)，10，12-己烷-15-基}-碳酰氯和二甲胺得到的羰基氨基化合物进行还原，得到熔点为88-90℃的标题化合物，收率64％。
实施例12N-{3，10-二氯-四环[6．6．2．02，7．09，14]十六-2(7)，3，5，9(14)，10，12-己烷-15-基-甲基}-哌啶用类似于实施例9的方法，将从{3，10-二氯-四环[6．6．2．02，7．09，14]十六-2(7)，3，5，9(14)，10，12-己烷-15-基}-碳酰氯和哌啶制得的羰基氨基化合物进行还原得到标题化合物，为非晶形固体，收率40％。
实施例13N-{6，13-二氯-四环[6．6．2．02，7．09，14]十六-2(7)，3，5，9(14)，10，12-己烷-15-基-甲基}-哌啶在前一化合物层析纯化过程中，标题化合物作为副产物被洗脱出来，为非晶形固体，收率15％。
实施例14N-{6，13-二氯-四环[6．6．2．02，7．09，14]十六-2(7)，3，5，9(14)，10，12-己烷-15-基-甲基}-吡咯烷用类似于实施例9的方法，将从{3，10-二氯-四环[6．6．2．02，7．09，14]十六-2(7)，3，5，9(14)，10，12-已烷-15-基}-碳酰氯和吡咯烷制成的羰基氨基化合物进行还原，得到标题化合物，为油，收率28％。
实施例15N-{3，10-二氯-四环[6．6．2．02，7．09，14]十六-2(7)，3，5，9(14)，10，12-己烷-15-基-甲基}-吗啉用类似于实施例9的方法，将从{3，10-二氯-四环[6．6．2．02，7．09，14]十六-2(7)，3，5，9(14)，10，12-己烷-15-基}-碳酰氯和吗啉得到的羰基氨基化合物进行还原，得到熔点为175-177℃的标题化合物，收率为41％。
实施例161-{3，10-二氯-四环[6．6．2．02，7．09，14]十六-2(7)，3，5，9(14)，10，12-己烷-15-基-甲基}-4-二甲基氨基-哌啶盐酸盐用类似于实施例9的方法，将从{3，10-二氯-四环[6．6．2．02，7．09，14]十六-2(7)，3，5，9(14)，10，12-己烷-15-基}-碳酰氯和4-二甲氨基-哌啶制成的羰基氨基化合物进行还原，然后用盐酸沉淀，得到熔点为295℃(分解)的标题化合物，收率70％。
实施例17{3，10-二氯-四环[6．6．2．02，7．09，14]十六-2(7)，3，5，9(14)，10，12-己烷-15-基-甲基}-三甲基铵碘化物室温下，将0．5g(1．5mmol)实施例11的化合物，10ml丙酮和0．47ml(7．5mmol)碘代甲烷的混合物搅拌8小时，然后过滤除去沉淀。得到0．5g熔点为172-175℃的标题化合物(理论产量的70％)。
实施例18N-{3，10-二氯-四环[6．6．2．02，7．09，14]十六-2(7)，3，5，9(14)，10，12-己烷-15-基-甲基}-N-甲基-哌啶鎓碘化物用类似于实施例17的方法，从实施例12的化合物和碘代甲烷得到熔点为254-256℃的标题化合物，收率43％。
实施例19N-羟基-{3，10-二氯-四环[6．6．2．02，7．09，14]十六-2(7)，3，5，9(14)，10，12-己烷-15-基}-甲亚胺酸酰胺(carboximidamide)将8．25g(25mmol){3，10-二氯-四环[6．6．2．02，7．09，14]十六-2(7)，3，5，9(14)，10，12-己烷-15-基}-腈(Tetrahedron28，1435(1972))，5．3g碳酸钠，7．0g盐酸羟胺，100ml乙醇和25ml水的混合物回流20小时。过滤，将沉淀用硅胶层析。用乙酸乙酯分离出0．75g(理论产量的9％)熔点为203-205℃的标题化合物。
可以检测到作为副产物生成的异构体N-羟基-{6，13-二氯-四环[6．6．2．02，7．09，14]十六-2(7)，3，5，9(14)，10，12-己烷-15-基}-甲亚胺酸酰胺。
实施例202-{3，10-二氯-四环[6．6．2．02，7．09，14]十六-2(7)，3，5，9(14)，10，12-己烷-15-基-甲氨基}-4，5-二氢-1H-咪唑实施例19中用氢化锂铝还原腈得到的4．55g(15 mmol){3，10-二氯-四环[6．6．2．02，7．09，14]十六-2(7)，3，5，9(14)，10，12-己烷-15-基-甲基}-胺与3．36g(17mmol)2-甲基sulfanyl-4，5-二氢-1H-咪唑氢溴酸盐的混合物在15mbar下加热至160℃反应30分钟，180℃反应10分钟，冷却后，加入丙酮，过滤，用乙醇将沉淀重结晶。分离出5．0g(理论产量的73％)熔点为194-195℃的标题化合物。
实施例212-{四环[6．6．2．02，7．09，14]十六-2(7)，3，5，9(14)，10，12-己烷-15-基-甲氨基}-4，5-二氢-1H-咪唑用类似于实施例20的方法，从{四环[6．6．2．02，7．09，14]十六-2(7)，3，5，9(14)，10，12-己烷-15-基-甲基}-胺得到熔点为160-162℃的标题化合物(理论产量的57％)。
实施例22N-{3，10-二氯-四环[6．6．2．02，7．09，14]十六-2(7)，3，5，9(14)，10，12-己烷-15-基-甲基}-胍用类似于实施例2的方法，从{3，10-二氯-四环[6．6．2．02，7．09，14]十六-2(7)，3，5，9(14)，10，12-己烷-15-基-甲基}-胺得到熔点为211-213℃的标题化合物，收率为58％。
实施例232-{6，10-二氯-四环[6．6．2．02，7．09，14]十六-2(7)，3，5，9(14)，10，12-己烷-15-基-甲氨基}-4，5-二氢-1H-咪唑-氢溴酸盐用类似于实施例20的方法，从通过还原相应的腈得到的{6，10-氯-四环[6．6．2．02，7．09，14]十六-2(7)，3，5，9(14)，10，12-己烷-15-基-甲基}-胺得到熔点为155-158℃(分解)的标题化合物，收率为理论产量的28％。
实施例24
N-{6，10-二氯-四环[6．6．2．02，7．09，14]十六-2(7)，3，5，9(14)，10，12-己烷-15-基-甲基}-胍氢溴酸盐用类似于实施例2的方法，从{6，10-二氯-四环[6．6．2．02，7．09，14]十六-2(7)，3，5，9(14)，10，12-己烷-15-基-甲基}-胺得到熔点为93-95℃(分解)的标题化合物，收率为理论产量的24％。
实施例25N-{6-氯-四环[6．6．2．02，7．09，14]十六-2(7)，3，5，9(14)，10，12-己烷-15-基-甲基}-胍氢溴酸盐用类似于实施例22的方法，从{6-氯-四环[6．6．2．02，7．09，14]十六-2(7)，3，5，9(14)，10，12-己烷-15-基-甲基}-胺得到熔点为151-153℃(分解)的标题化合物，收率为理论产量的32％。
实施例265，10-二氯-3a，4，9，9a-四氢-4，9-o-benzeno-苯并[f]异吲哚将23．0g(67 mmol) 5，10-二氯-3a，4，9，9a-四氢-4，9-o-benzeno-苯并[f]异吲哚-1，3-二酮溶于290ml四氢呋喃的溶液滴加到5．1g(134 mmol)氢化锂铝溶于45ml乙醚的悬浮液中，然后回流8小时，与氯化钠溶液混合，将有机层浓缩，通过将残余物转变成盐酸盐然后再游离出碱进行纯化。分离出11．0g(理论产量的52％)熔点为126-130℃的标题化合物。
作为起始物质的5，10-二氯-3a，4，9，9a-四氢-4，9-o-benzeno-苯并-[f]异吲哚-1，3-二酮可用下法得到将83g(0．24 mol)5，10-二氯-3a，4，9，9a-四氢-4，9-o-benzeno-苯并[f]异苯并呋喃-1，3-二酮(Bull．Soc．Chim．France 1973，190)加到370ml氯仿和370ml液氨的混合物中，进一步搅拌3小时，过滤，用大量水处理沉淀，加热至沸点，过滤，滤液酸化。沉淀析出77g(理论产量的88％)熔点为274-276℃的3，10-二氯-四环[6．6．2．02，7．09，14]十六-2(7)，3，5，9(14)，10，12-己烷-15，16-二羧酸单酰胺。
上述酰胺27．5g溶于400ml二甲苯，在分水器上回流30分钟、过滤除去冷却时生成的沉淀，用乙醚洗涤。得到23．5g(理论产量的90％)熔点为279-281℃的5，10-二氯-3a，4，9，9a-四氢-4，9-o-benzeno-苯并[f]异吲哚-1，3-二酮。
实施例275，10-二氯-2-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-3a，4，9，9a-四氢-4，9-o-benzeno-苯并[f]异吲哚用类似于实施例20的方法，从5，10-二氯-3a，4，9，9a-四氢-4，9-o-benzeno-苯并[f]异吲哚和2-甲基sulfanyl-4，5-二氢-1H-咪唑氢溴酸盐得到熔点为325-326℃的标题化合物，收率为41％。
实施例285，10-二氯-3a，4，9，9a-四氢-4，9-o-benzeno-苯并[f]异吲哚-2-基-甲亚胺酸酰胺用类似于实施例2的方法，从5，10-二氯-3a，4，9，9a-四氢-4，9-o-benzeno-苯并[f]异吲哚和S-甲基-异硫脲氢溴酸盐得到熔点为236-238℃的标题化合物，收率为27％。
实施例29酶试验及药理试验作为本申请的代表性化合物，用动物实验，PLA2-酶分析法测定了实施例28的化合物。
1．PLA2-酶分析法中，实施例28的化合物显示出cytosolicalPLA2-酶的抑制作用，但对secretorial PLA2-活性无抑制。
2．动物(鼠)实验中，实施例28的化合物腹膜内给药，显示出抑制急性炎症性角叉胶水肿(ED50=16mg／kg)以及一般化辅助(adjuvans)关节炎。
权利要求
1．通式Ⅰ的四环[6．6．2．02，7．09，14]十六-2(7)，3，5，9(14)，10，12-己烷衍生物以及生理上可耐受的盐、酯、光学活性形式及其外消旋体以及在体内能代谢成式Ⅰ化合物的衍生物用于制备具有磷脂酶抑制作用的药物的用途
式中R1和R2是相同的或不同的，表示氢或卤素原子，X表示氢，和Y表示-NR3R4或-N+CH3R3R4，或X和Y一起形成CH2-NR5，和Z代表CH2或C=NH，其中R3表示氢或低级烷基，和R4表示羟基，氨基甲酰基，脒基，杂芳基，N-芳烷基杂芳基或低级烷基，或R3和R4与它们所连接的氮原子一起形成可任选被另外的杂原子中断和可任选被取代一次或多次的杂环，R5代表氢，脒基或任选被一个或多个杂原子中断的杂环。
2．通式Ⅰ的化合物及其生理上可耐受的盐、酯、光学活性形式、外消旋体，以及在体内能代谢成式Ⅰ化合物的衍生物
式中R1和R2是相同的或不同的，表示氢或卤素原子，X表示氢，和Y表示-NR3R4或-N+CH3R3R4，或X和Y一起形成CH2-NR5，和Z代表CH2或C=NH，其中R3表示氢，低级烷基，和R4表示羟基，氨基甲酰基，脒基，杂芳基，N-芳烷基杂芳基或低级烷基，或R3和R4与它们所连接的氮原子一起形成可任选被另外的杂原子中断和可任选被取代一次或多次的杂环，R5代表氢，脒基或任选被一个或多个杂原子中断的杂环，条件是，如果R1和R2同时表示氢，则(a)R4不表示低级烷基，或(b)R5不表示氢，或(c)R3和R4不一起表示未取代的哌啶环或吗啉环。
3．除了常用载体和辅助物质外还含有至少一种权利要求2的式Ⅰ化合物的药物。
4．权利要求2的式Ⅰ化合物用于制备具有磷脂酶抑制作用的药物的用途。
全文摘要
本发明涉及通式(Ⅰ)的四环[6.6.2.0
文档编号A61K31/135GK1278789SQ98811160
公开日2001年1月3日 申请日期1998年9月24日 优先权日1997年9月24日
发明者W·G·弗里贝, U·蒂贝斯, W·朔伊尔 申请人:罗赫诊断器材股份有限公司