专利名称：治疗小儿腹泻用二皮合剂及其生产方法
技术领域：
本发明是涉及一种在临床上治疗小儿腹泻用二皮合剂及其生产方法。
婴幼儿腹泻是一种遍及全世界的常见病，它的发病原因为感染性和非感染性两类。感染性因素主要是由病毒、细菌、真菌、原虫引起，病原体多随食物进入消化道，亦可通过污染的日用品、手、玩具等传播；非感染性因素主要是饮食因素、气候因素所造成。临床表现可分为急性、慢性、迁延性腹泻。主要临床症状为大便次数增多，一般在十次左右，有的高达数十次，并伴有发热、呕吐、食欲低下等。此病若治疗不及时，常可危及患儿的生命。我国在1998年对21省市自治区腹泻病的现状进行入户调查，根据结果推算，全国5岁以下的儿童每年就有2.09亿人发生腹泻；据世界卫生组织不完全统计，发展中国家每年约有450万5岁以下儿童死于此病。目前，国外有学者认为身体内微量元素失去平衡(尤其是锌的缺乏)，是造成本病的原因，故治疗时，采用补微量元素的办法可用来治疗此病。国内外对此病的治疗还采用物理疗法、化学疗法(药物治疗)等。物理疗法有人采用激光来治疗婴幼儿腹泻，虽取得了一定疗效，但由于受一些条件的限制，不能大面积推广。药物治疗可分为外治法和内治法。外治法多采用一些中药帖肚脐、糊脚心等，此虽能减轻患儿的痛苦，但临床效果不太明显。内治法即内服药物来治疗此病，为目前临床上最常用，西药多采用氟哌酸、吡哌酸、叶酸、磺胺类等，这些药物临床上都能很好的治疗此病，但这些化学药品常都有一定的毒副作用，不适合儿童的“稚阴稚阳”之体，使用不当常会给儿童的身心带来损害，故在应用时要特别小心，以把它的毒副作用减少到最小。中药在治疗此病时，采用“婴儿素”，“参芩白术散”或汤剂等，这些药物由于服用不便、不适合儿童的服药特点，近时期临床上出现了一些合资企业生产的治疗此病的新药虽疗效不错，但因价格昂贵，临床上的应用受到限制。
本发明的目的是针对上述情况而提供一种治疗小儿腹泻用二皮合剂及其生产方法，可有效地解决治疗小儿腹泻用药问题。
本发明的目的是这样来实现的，根据中药学的原理和临床的实践，腹泻归属于中医学的“泄泻”范畴，根据其发病的特点和流行的情况，腹泻为小儿“脾常不足”，湿易困脾，使脾阳不振、运化失司、湿邪壅滞于大肠、清浊不分、升降悖逆所致。据此可采用“清热燥湿，涩肠止泻”的原则，用榛皮、石榴皮为主要药物制成合剂(简称二皮合剂，以下同)，榛皮味苦性寒，归肝、胆大肠经，清热燥湿，石榴皮以涩肠止泻，用于久泻久痢、脱肛，味酸涩性温，入大肠胃经，共奏“清热燥湿，涩肠止泻”之功。使脾阳得振，湿热得除，小儿腹泻各种症状得以改善或消除，因此，本发明用榛皮、石榴皮等作药物，经浸泡、煎煮、浓缩，矫味即可。
本发明方法简单，原材料丰富，低廉，易生产，其产品应用效果好，无毒副作用，是良好的治疗小儿腹泻的药物，具有显著的经济和社会效益。
以下结合具体情况和实施例对本发明作详细说明。
由配伍要求，本发明采用以重量计是由石榴皮300份、榛皮300份、甜菊糖5份、苯酸5份、羧甲基纤维素1份制成，其生产方法是，等量取石榴皮、榛皮洗涤后，加5倍量的水浸泡1小时，煎煮1.5小时，过滤得滤液，将药渣内再加4倍量的水，再煎1.5小时，过滤得滤液，合并两次滤液，浓缩至比重为1.1(左右)的药液，冷冻沉淀24小时，过滤后将滤液加热至沸，加入总量的0.05％的羧甲基纤维素(简称CMC)，0.25％的甜菊糖，加蒸馏水至所需量，再加0.25％的苯甲酸，分装灭菌即可。
下边结合具体实施例再进一步说明本发明的产品及生产方法。
以制备2000ml(毫升)的二皮合剂，其药物是由石榴皮300克、榛皮300克、甜菊糖5克、苯甲酸5克、羧甲基纤维素1克制成；制备2000m1的二皮合剂具体生产方法是将石榴皮300克、榛皮300克洗涤后，加水3000ml，浸泡1小时后煎煮1.5小时，过滤得滤液，再加水2400ml，煎煮1.5小时，过滤得滤液，合并两次滤液，浓缩至比重为1.1的药液，冷冻沉淀24小时，过滤后将滤液加热至沸，加入羧甲基纤维素1克，加甜菊糖5克，再加蒸馏水至2000ml，加入5克苯甲酸搅匀分装灭菌即可。
在药液煎煮中，先加热至沸，再文火煮，以防火太大将药液煮干(药液的煎煮，火侯一般人都知道，不需多述)其药物中，石榴皮、榛皮构成有效药物成份，甜菊糖用于矫味(可称矫味剂)，便于患者服用，苯甲酸用于防腐(可称防腐剂)，羧甲基纤维素用于防止药液沉淀(可称防沉剂)。
本发明的二皮合剂同现有治疗小儿腹泻的药物相比有突出的优点和显著疗效，无毒副作用，服用方便，是目前治疗儿小腹泻用的理想药物，并可由以下情况所证实。
一、动物实验情况1、取小鼠40只，雌雄各半，体重19-21g，随机均匀分为4组，分别灌服二皮合剂、生理盐水和小儿泻速停，观察对正常小鼠大、小肠蠕动的影响，情况见表1表1组别 动物数 剂量小肠推进百分率 首次出现含碳未 8b内含炭类粪(只)(g/kg) (％) 粪便的潜伏期(b) 便的颗粒总数(个)生理盐水组 10 48.6±4.7 1.34±0.27 10.6±2.6小儿泻速停组 10 645.4±4.0 1.64±0.27 8.0±1.9大剂量二皮合剂组 10 643.4±3.9 1.78±0.27 8.1±2.1小剂量二皮合剂组 10 346.2土3.8 1.68±0.37 8.1±2.6从上表可看出，大剂量二皮合剂可显著著抑制正常小鼠小肠蠕动(p(0.05)，可明显延长首次出现含碳未粪便的潜伏期及明显减少6h内含碳未粪便的颗粒总数(P＜0.01)，小剂量二皮合剂组和小儿泻速停组仅有抵制正常小鼠小肠蠕动的趋势(P＞0.05)，可显著延长首次出现含碳粉粪便的潜伏期及显著减少6h内含碳粉粪便的颗粒总数(P＜0.05)。
2、二皮合剂对给致泻剂后小鼠大、小肠蠕动的影响，见表2所示表2二皮合剂对给致泻剂后小鼠大、小肠蠕动的影响(X±SD)组别 动物数剂量小肠推进百分率 首次出现含碳未 8h内含炭未粪(只) (g/kg) (％)粪便的潜伏期(h) 便的颗粒总数(个)空白对照组1047.8±8.7 1.74±0.24 10.9±1.9模型组1057.5±5.6 0.82±0.27 14.9±3.4小儿泻速停组 10 6 52.8±4.2 1.31±0.32 11.3±2.9大剂量二皮合剂组 10 6 48.9±7.6 1.50±0.28 9.2±2.7小剂量二皮合剂组 10 3 51.0±5.0 1.35±0.34 10.1±3.1从上表可看出与空白对照组比，模型组小肠推进明显增快(P＜0.01)，首次出现含炭未粪便的潜伏期明显缩短，6h内含炭来粪便的颗粒数明显增多(P＜0.01)，说明造腹泻模型成功。与模型组比，大、小剂量二皮合剂组及小儿泻速组均可明显抵制小肠蠕动降低推进百分率(P＜0.01)，可使首次出现炭来粪便的潜伏期明显延长(P＜0.01)，大、小剂量二皮合剂组可使6h内含炭来粪便的颗粒数明显减少(P＜0.01)，小儿泻速停组可使含炭未粪便的颗粒数显著减少(P＜0.05。
3、对连用4天致泻剂后小鼠小肠蠕动的影响取体重19-21g的小鼠50只，雌雄各半，随机均匀分组5组，其中4组造腹泻模型，每天灌服100％大黄水煎剂0.3ml/10g，另1组为空白对照组灌同体积的生理盐水，每天给致泻剂1次，连续4天，于最后1次给致泻剂前小鼠禁食(不禁水)12h，于给致泻剂后30min，造模型4组分加灌含10％活性炭的大、小剂量的二皮合剂(0.3g/ml、0.15g/ml、0.2ml/10g)，含10％活性炭的小儿泻速停混悬液(0.3g/ml，0.2ml/10g)和同体积含10％活性炭的生理盐水，空白对照组给同体积含10％活性炭的生理盐水，于给药后15min，立即处死小鼠，解剖，取出小肠，轻轻拉直，平放在吸水纸上，量取小肠全长及炭粉推进距离，并计算推进百分率，见表3。表3 二皮合剂对连用4天致泻剂后小鼠小肠蠕动的影响(X±SD)组别动物数剂量 炭未推进百分率(只) (g/kg)(％)空白对照组 10 47.8±4.6模型组 10 71.4±7.4小儿泻速停组106 64.6±8.0大剂量二皮合剂组106 57.0±7.3小剂量二皮合剂组103 64.0±7.8从上表可看出与空白对照组比，模型组小肠蠕动明显增长(P＜0.01)，说明造腹泻模型成功。与模型组比大剂量二皮合剂组可明显抵制小肠蠕动(P＜0.01)，小剂量二皮合剂组及小儿泻速停组可显著抵制小肠蠕动(P＜0.05)。
4、二皮合剂的抑菌情况分别取0.1ml上述二皮合剂液体稀释为10-3的菌液加入1-8管中，阳性管加入0.1ml菌液，阴性管不加，混匀后一起放入37℃培养箱中培养24小时，观察结果。若肉汤混浊，表示细菌生长，若肉汤完全清亮，第一个清亮的受试管药量就是受试药的最低抑菌浓度(MIC)，将上述培养液分别与15ml营养琼脂培养基混匀，37℃培养24小时，观察情况，如表4、5、6、7所示。表4 二皮合剂对大肠杆菌生长的抑制作用稀释液 药物浓度 大肠杆菌(mg/ml) 试管培养情况平皿培养情况1∶2150.0 - 01∶475.0- 01∶837.5- 01∶16 18.8- 01∶32 9.4+++ +++1∶64 4.7+++ +++1∶128 2.4+++ +++1∶256 1.2+++ +++注“-”表示培养液澄明“+”表示混浊，有少量细菌生长，“+++表示有大量细菌生长。
“0”表示无菌生长 “+”表示有少量细菌生长，“++”表示有较多较多细菌生长。
“+++”表示培养液混浊，细菌大量生长，下同。
表5 小儿泻速停体外大肠杆菌生长的抑制作用稀释液 药物浓度 大肠杆菌(mg/ml) 试管培养情况 平皿培养情况500- 0250- 0125- 062.5 - 031.2 - 015.1 - +7.55 +++ +++3.78 +++ +++表6 二皮合剂体外对金葡萄生长的抑制作用药物浓度(mg/ml)金葡萄试管培养情况平皿培养情况150 -075 -037.5-018.8-09.4 -+4.7 +++2.4 +++1.2 +++0.6 +++表7 小儿泻速停体外对金葡萄生长的抑制作用药物浓度(mg/ml)金葡萄试管培养情况平皿培养情况500 -250 -125 -62.5-031.2-015.6+++7.8 +++3.9 +++2.0 +++
上述情况清楚表明本发明所述的二皮合剂对正常小鼠及腹泻小鼠大、小肠蠕动均有明显抵制作用，对连续4天腹泻小鼠小肠蠕动有抑制作用。体外对大肠杆菌、金黄色葡萄珠菌有明显抑制作用，止泻药用价值显著。
5、毒性实验情况取小鼠20只，雌雄各半，体重19-21g，实验前禁食(不禁水)12h，每鼠按最大给药体积(0.4ml/10g)灌服最大可灌胃浓度(0.6g/ml)的二皮合剂浓缩液，并于一日之内连续3次，每次间隔8h，连续观察7天，未见动物发生死亡，小鼠初次灌胃后见动物活动减少，呈镇静状，一般3-4h后活动渐恢复，第7天小鼠称重后处死，解剖，来有肉眼可见有明显肝、心、脾、肺、肾的异常，小鼠开始体重为20.0±0.8g，第7天体重为22.3±1.6g。其每日累积最大耐受量为72g/kg，该量已为临床用量的约200倍，可以认为临床应用完全无毒。
二、临床应用情况从1995年先后在18个月内，对二皮合剂治疗小儿湿热型腹泻进行了300例观察试用，同时与小儿泻速停治疗100例及氟哌酸治疗100例对照进行观察研究。
1、治疗方法治疗组以自拟“二皮合剂”(该合剂由榛皮、石榴皮等量制成)口服。每次10-15ml，每日三次，三日为一疗程。
对照A组给予氟哌酸(新乡解放军九零七八工厂生产)口服，每日每公斤体重10-15毫克，分三次口服。
对照B组给予小儿泻速停冲剂(新乡百泉中药厂生产)口服，每日3-4次，小于6个月每次1/6-1/3包，6月-1岁，每次1/3-2/3；1-3岁每次2/3-1包；3-7岁每次1-1.5包。
以上各组患儿伴发热、呕吐、脱水者给予相同对症处理。
2、疗效标准(按“中药新药临床研究指导原则”颁布的标准)。
痊愈大便次数及性状完全恢复正常，异常理化指标恢复正常。
显效大便次数明显减少(减少至治疗前1/3或以下)，性状好转，异常理化指标明显改善。
有效大便次数减少至治疗前1/2，性状好转，异常性化指标有所改善。
无效不符合以上标准者。3、疗效情况见表8所列表8 二皮合剂治疗组对照A组对照B组症状疗效分析表治治疗后组别 疗前 痊愈 显效 有效 无效 痊愈率(％) 显效率(％) 有效率(％) 总有效率(％)二 大便次数增多(＞3次/日) 300 136 87374045.329.012.486.7皮 湿 热 内 蕴 型 162 115 7 241571.64.3 14.890.7组 乳 食 内 伤 型 83 1047111512.056.713.382.0脾 虚 失 运 型 55 10332 1018.260.03.6 81.8A 大便次数增多(＞3次/日) 100 3215114232.015.011.058.0湿 热 内 蕴 型 61 185 4 3429.58.2 6.6 44.3组 乳 食 内 伤 型 26 116 3 6 42.323.111.576.9脾 虚 失 运 型 13 3 4 4 2 23.130.130.183.3大便次数增多(＞3次/日) 100 3517153335.017.015.067.0B 混 热 内 蕴 型 58 208 2 2834.513.83.4 51.7组 乳 食 内 伤 型 27 106 8 3 37.022.229.688.8脾 虚 失 运 型 15 5 3 5 2 33.320.033.386.6由上表可知，二皮合剂治疗组痊愈136例，显效87例，有效37例，无效40例，总有效率为86.7％，其中湿热内蕴型泄泻痊愈116例，显效7例，有效23例，无效15例，治愈率71.6％，总有效率90.7％。
对照A组痊愈32例，显效15例，有效11例，无效42例，总有效率为58％，其中湿热内蕴型泄泻痊愈18例，显效5例，有效4例，无效34例，治愈率29.5％，总有效率44.3％。
对照B组痊愈35例，显效17例，有效15例，无效33例，总有效率为67％，其中湿热内蕴型泄泻痊愈20例，显效8例，有效2例，无效28例，治愈率34.5％，总有效率51.7％。
上述情况表明，二皮合剂对小儿泄泻痊愈率，显效率，总有效率均显著高于对照A组与对照B组。
二皮合剂口味佳，具有速效，长效，高效之特长，便于服用，便于携带，便于贮备，临床使用安全而无毒副作用，适合儿童临床特点与用药特点。二皮合剂适用于小儿湿热内蕴型，乳食内伤型，脾虚失运型三型腹泻，特别对小儿湿热内蕴型腹泻治疗，效果最好。这也是本发明解决的主要问题，也是本发明创造性贡献之所在，是其他治疗小儿湿热型腹泻药物所无法比拟的。其推广作用，必将取得巨大的经济和社会效益，创造性地造福于人类。有关情况还可请参看附件1、二皮合剂药效学研究资料共13页。
2、二皮合剂治疗小儿湿热型腹泻临床研究资料，共9页。
权利要求
1.治疗小儿腹泻用二皮合剂，其特征在于该二皮合剂的药物组合物是由以重量计石榴皮300份、榛皮300份、甜菊糖5份、苯甲酸5份、羧甲基纤维素1份制成。
2.根据权利要求1所述的治疗小儿腹泻用二皮合剂，其特征在于所说的2000毫升二皮合剂中其药物组合物是由石榴皮300克、榛皮300克、甜菊糖5克、苯甲酸5克、羧甲基纤维素1克制成。
3.实现治疗小儿腹泻用二皮合剂的生产方法，其特征是等量取石榴皮、榛皮，洗涤后，加5倍量的水浸泡1小时，剪煮1.5小时，过滤得滤液，将药渣内再加4倍量的水，再煎1.5小时，过滤得滤液，合并两次滤液，浓缩至比重为1.1的药液，冷冻沉淀24小时，过滤后将滤液加热至沸，加入总量的0.05％的羧甲基纤维、0.25％的甜菊糖，加蒸馏水至所需量，再加0.25％的苯甲酸分装灭菌。
4.根据权利要求3所述的治疗小儿腹泻用二皮合剂的生产方法，其特征在于所说的制备2000毫升的二皮合剂是将石榴皮300克、榛皮300克洗涤后，加水3000毫升，浸泡1小时后，煎煮1.5小时，过滤得滤液，再加水2400毫升，煎煮1.5小时，过滤得滤液，合并两次滤液，浓缩至比重为1.1的药液，冷冻沉淀24小时，过滤得滤液，加热至沸，加入羧甲苯纤维素1克，加甜菊糖5克，再加蒸馏水至2000ml，加入5克苯甲酸搅匀灭菌。
全文摘要
本发明是一种治疗小儿腹泻用二皮合剂及其生产方法,其合剂是由石榴皮、榛皮制成的比重为1.1的药液,加入羧甲基纤维素、甜菊糖及苯甲酸制成,其生产方法是将石榴皮、榛皮洗涤后加5倍量的水浸泡,煎煮得过滤药液,合并二次药液,浓缩至比重为1.1,冷冻、煮沸加入羧甲基纤维素、甜菊糖,加蒸馏水至所需量,再加苯甲酸灭菌,其方法简单,易生产,产品效果好,有良好的经济和社会效益。
文档编号A61P1/12GK1253016SQ9912007
公开日2000年5月17日 申请日期1999年11月22日 优先权日1999年11月22日
发明者张宏伟, 刘刚, 孟顺利, 赵凤芸, 黄雪梅, 丁孝良 申请人:张宏伟, 刘刚, 孟顺利, 赵凤芸, 黄雪梅, 丁孝良