药物组合物、治疗方法及其用图
【专利说明】药物组合物、治疗方法及其用途
[0001] 发明技术领域
[0002] 本发明涉及用于在患者中治疗、预防、防止慢性肾病和/或延迟其进展的具体SGLT-2抑制剂，所述患者例如为患有前驱糖尿病、1型或2型糖尿病的患者。
[0003] 发明背景
[0004] 慢性肾病（CKD)，也称作慢性肾脏疾病，是肾功能经数月或数年时间的一种进行性 损失。恶化肾功能的症状是非特异性的，且慢性肾病的诊断经常是筛查已知存在肾脏问题 风险的人群的结果。
[0005] 慢性肾病的鉴定可通过血液检查，例如肌酐。较高浓度的肌酐指示较低的肾小球 滤过率，且因此指示降低的肾脏排泄废物的能力。
[0006]CKD已被分为5期，其中1期是具有》90的正常GFR(mL/min/l. 73m2)的肾损伤；2 期是具有轻度GFR降低（GFR60 - 89)的肾损伤；3期是GFR中度降低（GFR30 - 59) ;4期 是GFR重度降低（GFR15 - 29);且5期是肾衰竭（GFR〈15或透析）。5期CKD通常称作终 末期肾病（ESRD)且与现已过时的术语慢性肾衰竭（CKF)或慢性肾功能衰竭（CRF)同义。 [0007] 蛋白尿也可为肾脏疾病的标志。蛋白尿已被分为3类，其中A1类反映无蛋白尿， 白蛋白正常至轻度增加；A2类反映微量蛋白尿，白蛋白中度增加；A3类反映大量蛋白尿，白 蛋白重度增加。
[0008] 没有特定治疗明确显示出减缓慢性肾病恶化且重度CKD需要肾替代疗法，其可涉 及透析形式，但理想形式为肾移植。
[0009] 因此，具有对于可在患者中，尤其是在存在肾脏疾病风险的患者（例如患有前驱 糖尿病、1型或2型糖尿病的患者）中减缓慢性肾病恶化或进展的方法、药物和药物组合物 的未满足的医学需求。
[0010] 发明概述
[0011] 因此，在一个方面中，本发明涉及具体SGLT-2抑制剂，例如依帕列净，其用于在患 者中治疗、预防、防止慢性肾病，降低其风险、延迟其出现和/或延迟其进展，所述患者例如 为患有前驱糖尿病、1型或2型糖尿病的患者。
[0012] 在一个实施方式中，本发明提供了在患者中治疗、预防、防止慢性肾病，降低其风 险、延迟其出现和/或延迟其进展的方法，所述方法包括任选与一种或多种其它治疗物质 组合地给药依帕列净至所述患者。在一个方面中，所述慢性肾病的进展是在所述患者中进 展为终末期肾病/肾衰竭、或肾死亡。
[0013] 在一个实施方式中，本发明提供了在患者中治疗、预防、防止蛋白尿，或延迟其新 发的方法，所述方法包括任选与一种或多种其它治疗物质组合地给药依帕列净至所述患 者。在一个方面中，所述患者存在肾病风险。
[0014] 在一个方面中，在以上方法之一中，所述患者是患有前驱糖尿病、1型或2型糖尿 病的患者。在一个方面中，所述患者具有心血管疾病或存在此风险。在一个方面中，所述患 者是患有前驱糖尿病、1型或2型糖尿病以及患有心血管疾病或存在此风险的患者。
[0015] 在一个实施方式中，本发明提供了在存在肾脏疾病风险的患者中治疗、预防、防止 或延迟从无蛋白尿进展为微量或大量蛋白尿的方法，所述方法包括任选与一种或多种其它 治疗物质组合地给药依帕列净至所述患者。
[0016] 在一个实施方式中，本发明提供了在慢性肾病患者中治疗、预防、防止或延迟从微 量蛋白尿进展为大量蛋白尿的方法，所述方法包括任选与一种或多种其它治疗物质组合地 给药依帕列净至所述患者。
[0017] 在一个方面中，在以上方法中，所述患者是患有前驱糖尿病、1型或2型糖尿病的 患者。
[0018] 在一个实施方式中，本发明提供了在患者（尤其是慢性肾病患者）中治疗、预防、 防止慢性肾病或延迟其进展的方法，所述方法任选与一种或多种其它治疗物质组合地给药 依帕列净至所述患者。在一个方面中，所述方法是在所述患者中用于预防、防止或延迟eGFR 损失，例如eGFR持续损失彡50%。在一个方面中，所述患者是患有前驱糖尿病、1型或2型 糖尿病的患者。
[0019] 在一个实施方式中，本发明提供了在患者中治疗、预防、防止以下情形或延迟其出 现的方法：
[0020] -新发蛋白尿，
[0021 ]-血清肌酐浓度加倍，伴随eGFR(基于肾病膳食改良（MDRD)公式）彡45mL/min/1. 73m2,
[0022] -需要持续肾替代疗法，或
[0023] -由于肾脏疾病的死亡，
[0024] 所述方法包括任选与一种或多种其它治疗物质组合地给药依帕列净至所述患者。
[0025] 在一个方面中，所述患者具有慢性肾病。在一个方面中，所述患者是患有前驱糖尿 病、1型或2型糖尿病的患者。在一个方面中，所述患者具有心血管疾病或存在此风险。在 一个方面中，所述患者是患有前驱糖尿病、1型或2型糖尿病以及患有心血管疾病或存在此 风险的患者。在一个方面中，所述患者具有慢性肾病且为患有前驱糖尿病、1型或2型糖尿 病的患者。
[0026] 在一个方面中，在任一以上方法中，所述患者是具有一种或多种选自A)、B)、C)和 D)的心血管风险因素的患者，例如患有1型或2型糖尿病或患有前驱糖尿病、具有一种或多 种选自A)、B)、C)和D)的心血管风险因素的患者：
[0027] A)过去或现在有血管疾病，其选自心肌梗塞、冠状动脉疾病、经皮冠状动脉介入 术、冠状动脉旁路移植术、缺血性或出血性中风、充血性心力衰竭和外周动脉闭塞性疾病，
[0028] B)高龄，>/ = 60-70 岁，和
[0029] C) -种或多种选自以下的心血管风险因素：
[0030] -晚期1型或2型糖尿病>10年持续时间，
[0031] -高血压，
[0032] -目前每日吸烟，
[0033] _血脂异常，
[0034] -肥胖，
[0035] -年龄 >/ = 40，
[0036] -代谢综合征、高胰岛素血症或胰岛素抵抗，和
[0037] -高尿酸血症、勃起障碍、多囊卵巢综合征、睡眠呼吸暂停或一级亲属中有血管疾 病或心肌病的家族病史；
[0038] D)以下一种或多种：
[0039] -经确认的心肌梗塞病史，
[0040] -不稳定型心绞痛，具有多支冠脉疾病或正性压力测试记录，
[0041] -多支经皮冠状动脉介入术，
[0042] -多支冠状动脉旁路移植术（CABG)，
[0043] -缺血性或出血性中风病史，
[0044] -外周动脉闭塞性疾病。
[0045] 在本发明的一个方面中，将具有心血管疾病的患者定义为具有以下至少一项：
[0046] -经确认的心肌梗塞病史；或
[0047] _2条或多条主要冠状动脉中的多支冠状动脉疾病的证据，不考虑血管再生状态， 即
[0048] a)2条或多条主要冠状动脉中存在明显狭窄（冠状动脉造影或多层螺旋CT血管成 像中测得管腔直径变窄至少50%的成像证据），
[0049] b)或2条或多条主要冠状动脉中先前血管再生（具有或不具有支架的经皮冠状动 脉腔内成形，或冠状动脉旁路移植），
[0050] c)或在一条主要冠状动脉中先前血管再生（具有或不具有支架的经皮冠状动脉 腔内成形，或冠状动脉旁路移植），和在另一主要冠状动脉中存在明显狭窄（冠状动脉造影 或多层螺旋CT血管成像中测得管腔直径变窄至少50%的成像证据）的组合，
[0051] 注：影响左冠状动脉主干的疾病被视为2支疾病。
[0052] -具有以下的单支冠状动脉疾病的证据：
[0053] a)存在明显狭窄，即随后未成功血管再生的患者中一条主要冠状动脉管腔直径变 窄至少50%的成像证据（冠状动脉造影或多层螺旋CT血管成像中测得）
[0054] b)以及以下至少一项（⑴或（ii)):
[0055] i.正性非侵入性压力测试，通过以下任一项确认：
[0056] 1.在无完全性左束支阻滞、沃-帕-怀综合征（Wolff-Parkinson-White syndrome)或起搏室性节律的患者中的正性运动负荷试验，或
[0057] 2.显示局部收缩性室壁运动异常的正性负荷超声心动图，或
[0058] 3.显示应激诱导的局部缺血的正性闪烁试验，即在心肌灌注显像期间发展瞬时灌 注缺损；
[0059] ii.或从医院出院的患者在选择前12月内具有不稳定型心绞痛诊断记录。
[0060] -不稳定型心绞痛事件，具有确证的如上所定义的冠状动脉多支或单支疾病。
[0061] -缺血性或出血性中风病史
[0062] -存在通过以下记录的外周动脉疾病（有症状或无症状）：先前肢体血管成形术、 支架术或搭桥术；或先前由于循环功能不全而导致的肢体或足部截肢术；或在至少一个肢 体中显著（>50%)外周动脉狭窄的血管造影证据；或在至少一个肢体中显著（>50%或如血 流动力学上显著的报道）外周动脉狭窄的来自无创检测的证据；或在至少一个肢体中踝肱 指数〈0.9。
[0063] 在本发明的一个方面中，将具有心血管疾病的患者定义为具有以下至少一项：
[0064] a)经确认的心肌梗塞病史，
[0065] b)不稳定型心绞痛，具有多支冠脉疾病（血管造影中至少两条主要冠状动脉）或 正性压力测试（ST段下移> =2mm或正性核灌注闪烁图）的记录，
[0066] c)多支经皮冠状动脉介入术（PCI)，
[0067]d)多支冠状动脉旁路移植术（CABG)，包括手术后具有复发性心绞痛的情况，
[0068] e)缺血性或出血性中风病史，
[0069] f)外周动脉闭塞性疾病（先前肢体搭桥术或经皮腔内血管成形术；先前由于循环 功能不全而导致的肢体或足部截肢术，经血管造影或成像（例如：超声、核磁共振成像）检 测的主要肢体动脉显著血管狭窄）。
[0070] 在一个方面中，在任一以上方法中，所述一种或多种其它治疗物质选自其它抗糖 尿病物质。
[0071] 在一个方面中，任一以上方法包括与二甲双胍、与利格列汀或与二甲双胍和利格 列汀组合给药依帕列净。
[0072] 在一个方面中，在任一以上方法中，所述一种或多种其它治疗物质是RAAS抑制 剂。在一个方面中，所述一种或多种其它治疗物质是直接肾素抑制剂、血管紧张素转化酶 (ACE)抑制剂和/或血管紧张素II受体阻断剂（ARB)。
[0073] 在一个方面中，任一以上方法包括与RAAS抑制剂组合给药依帕列净。在一个方面 中，任一以上方法包括与直接肾素抑制剂、血管紧张素转化酶（ACE)抑制剂和/或血管紧张 素II受体阻断剂（ARB)组合给药依帕列净。
[0074] 在一个方面中，在任一以上方法中以10mg或25mg的每日总量口服给药依帕列净。 在一个方面中，依帕列净以包含l〇mg或25mg依帕列净的药物组合物形式给药。
[0075] 在本发明的一个方面中，在本文所公开的方法或用途中，患者是患有2型糖尿病 的患者（或2型糖尿病患者）、治疗2型糖尿病的患者、诊断2型糖尿病的患者或需要2型 糖尿病治疗的患者。在一个方面中，患者是前驱糖尿病患者。
[0076] 在本发明的一个方面中，在本文所公开的方法或用途中，患者是患有肥胖相关性 肾小球病的患者、患有门周局灶节段性肾小球硬化的患者或患有IgA肾病的患者。
[0077] 因此，在一个实施方式中，本发明提供了在患有肥胖相关性肾小球病的患者中、在 患有门周局灶节段性肾小球硬化的患者中或在患有IgA肾病的患者中治疗、预防、防止慢 性肾病，降低其风险、延迟其出现和/或延迟其进展的方法。
[0078] 本发明另外提供了依帕列净或包含依帕列净的药物组合物，其在本文所述任一方 法中用作药物。
[0079] 本发明另外提供了与一种或多种其它治疗物质组合的依帕列净，所述其它治疗物 质例如选自其它抗糖尿病物质，尤其是二甲双胍、利格列汀或二甲双胍和利格列汀，或者提 供了包含依帕列净和一种或多种其它治疗物质的药物组合物，所述其它治疗物质例如选自 其它抗糖尿病物质，尤其是二甲双胍、利格列汀或二甲双胍和利格列汀，其在本文所述任一 方法中用作药物。
[0080] 本发明另外提供了与RAAS抑制剂，尤其是直接肾素抑制剂、血管紧张素转化酶 (ACE)抑制剂和/或血管紧张素II受体阻断剂（ARB)组合的依帕列净，或者包含依帕列净 和RAAS抑制剂，尤其是直接肾素抑制剂、血管紧张素转化酶（ACE)抑制剂和/或血管紧张 素II受体阻断剂（ARB)的药物组合物，其在本文所述任一方法中用作药物。
[0081] 本发明另外提供了依帕列净或包含依帕列净的药物组合物，其用于治疗本文所述 任一疾病或病症。
[0082] 本发明另外提供了与一种或多种其它治疗物质组合的依帕列净，所述其它治疗物 质例如选自其它抗糖尿病物质，尤其是二甲双胍、利格列汀或二甲双胍和利格列汀，或者提 供了包含依帕列净和一种或多种其它治疗物质的药物组合物，所述其它治疗物质例如选自 其它抗糖尿病物质，尤其是二甲双胍、利格列汀或二甲双胍和利格列汀，其用于治疗本文所 述任一疾病或病症。
[0083] 本发明另外提供了与RAAS抑制剂，尤其是直接肾素抑制剂、血管紧张素转化酶 (ACE)抑制剂和/或血管紧张素II受体阻断剂（ARB)组合的依帕列净，或者包含依帕列净 和RAAS抑制剂，尤其是直接肾素抑制剂、血管紧张素转化酶（ACE)抑制剂和/或血管紧张 素II受体阻断剂（ARB)的药物组合物，其用于治疗本文所述任一疾病或病症。
[0084] 本发明另外提供了依帕列净或包含依帕列净的药物组合物，其用于制造用于本文 所述任一方法中的药物。
[0085] 本发明另外提供了与一种或多种其它治疗物质组合的依帕列净，所述其它治疗物 质例如选自其它抗糖尿病物质，尤其是二甲双胍、利格列汀或二甲双胍和利格列汀，或者提 供了包含依帕列净和一种或多种其它治疗物质的药物组合物，所述其它治疗物质例如选自 其它抗糖尿病物质，尤其是二甲双胍、利格列汀或二甲双胍和利格列汀，其用于制造用于本 文所述任一方法中的药物。
[0086] 本发明另外提供了与RAAS抑制剂，尤其是直接肾素抑制剂、血管紧张素转化酶 (ACE)抑制剂和/或血管紧张素II受体阻断剂（ARB)组合的依帕列净，或者包含依帕列净 和RAAS抑制剂，尤其是直接肾素抑制剂、血管紧张素转化酶（ACE)抑制剂和/或血管紧张 素II受体阻断剂（ARB)的药物组合物，其用于制造用于本文所述任一方法中的药物。
[0087] 定义
[0088] 根据本发明的药物组合物的术语"活性成分"是指根据本发明的SGLT2抑制剂。 "活性成分"有时在本文中也被称为"活性物质"。
[0089] 人类患者的术语"体重指数"或"BMI"定义为以千克计的体重除以以米计的身高 的平方，如此BMI的单位为kg/m2。
[0090] 术语"超重"定义为个体的BMI大于25kg/m2且小于30kg/m2的病症。术语"超重" 和"肥胖前期"可互换使用。
[0091] 术语"肥胖"或"肥胖的"等定义为个体的BMI等于或大于30kg/m2的病症。根据 WHO定义，术语肥胖可如下分类：术语"I级肥胖"为BMI等于或大于30kg/m2但小于35kg/ m2的病症；术语"II级肥胖"为BMI等于或大于35kg/m2但小于40kg/m2的病症；术语"III 级肥胖"为BMI等于或大于40kg/m2的病症。
[0092] 肥胖症尤其包括外源性肥胖、高胰岛素血症肥胖、原生质增生性肥胖、垂体性肥胖 症、原生质减少性肥胖、甲状腺功能减退性肥胖、下丘脑性肥胖、症状性肥胖、婴儿肥胖、上 体肥胖、营养性肥胖、性腺功能减退性肥胖、向心性肥胖、内脏肥胖、腹部肥胖。
[0093] 术语"内脏肥胖"定义为测量到男性腰臀比大于或等于1. 0且女性腰臀比大于或 等于0.8的病症。其定义胰岛素抵抗及前驱糖尿病发展的风险。