或大于0. 5 %，甚至更优选等于或大于1. 0 %，且所述减小尤 其是在1. 0% -2. 0%范围内。
[0196] 在另一实施方式中，根据本发明的患者是显示一种、两种或多种以下情形的患 者：
[0197] (a)空腹血糖或血清葡萄糖浓度大于100mg/dL，尤其大于125mg/dL;
[0198] (b)餐后血糖等于或大于140mg/dL;
[0199] (c)HbAlc值等于或大于6. 5 %，尤其等于或大于7. 0 %，特别等于或大于7. 5 %，甚 至更特别等于或大于8.0%。
[0200] 在另一实施方式中，根据本发明的患者是显示一种、两种或多种以下情形的患 者：
[0201] (a)采用单独的饮食和运动而血糖控制不足；
[0202] (b)尽管采用二甲双胍口服单一治疗而血糖控制不足，尤其是尽管以最大耐受剂 量的二甲双胍口服单一治疗而血糖控制不足；
[0203] (c)尽管采用一种或多种其它抗糖尿病药物口服单一治疗而血糖控制不足，尤其 是尽管以最大耐受剂量的其它抗糖尿病药物口服单一治疗而血糖控制不足。
[0204] 在另一实施方式中，根据本发明的患者是显示一种、两种或多种以下情形的患 者：
[0205] (a)肥胖（包括I型、II型和/或III型肥胖）、内脏肥胖和/或腹部肥胖，
[0206] (b)甘油三酯血液含量彡150mg/dL，
[0207] (c)女性患者中HDL-胆固醇血液含量<40mg/dL及男性患者中HDL-胆固醇血液含 量 <50mg/dL，
[0208] (d)收缩压彡130mmHg且舒张压彡85mmHg，
[0209] (e)收缩压多130mmHg且舒张压多80mmHg，
[0210] (f)空腹血糖含量彡100mg/dL。
[0211] 在一个实施方式中，根据本发明的患者是患有前驱糖尿病、1型或2型糖尿病以及 高血压的患者。在一个实施方式中，根据本发明的患者是患有前驱糖尿病、1型或2型糖尿 病以及收缩压彡130mmHg且舒张压彡80mmHg的患者。
[0212] 在一个实施方式中，本发明含义内的糖尿病患者可包括预先未经抗糖尿病药物治 疗的患者（未使用药物的患者）。因此，在一个实施方式中，本文所述的疗法可用于未使用 药物的患者。在另一实施方式中，本发明含义内的糖尿病患者可包括进展的或晚期的2型 糖尿病患者（包括常规抗糖尿病疗法治疗失效的患者），例如经一种、两种或多种如本文所 定义的常规口服和/或非口服抗糖尿病药物治疗而血糖控制仍然不足的患者，例如尽管经 二甲双胍、噻唑烷二酮（尤其是吡格列酮）、磺酰脲、列奈、DPP-4抑制剂、GLP-1或GLP-1类 似物、胰岛素或胰岛素类似物、或α-葡萄糖苷酶抑制剂（单一）疗法而血糖控制仍然不足 的患者，或尽管经二甲双胍/磺酰脲、二甲双胍/噻唑烷二酮（尤其是吡格列酮）、二甲双胍 /DPP-4抑制剂、磺酰脲/α-葡萄糖苷酶抑制剂、吡格列酮/磺酰脲、二甲双胍/胰岛素、吡 格列酮/胰岛素或磺酰脲/胰岛素的二重组合疗法治疗而血糖控制仍然不足的患者。
[0213] 在一个实施方式中，根据本发明的患者是接受非口服抗糖尿病药物治疗的患者， 所述非口服抗糖尿病药物例如GLP1-类似物（例如短效GLP-1类似物如艾塞那肽、利拉鲁 肽或利西拉肽，或长效GLP-1类似物如延长释放艾塞那肽、阿必鲁肽或度拉糖肽）、例如胰 岛素或胰岛素类似物，例如基础胰岛素，例如甘精、地特和/或ΝΡΗ胰岛素。
[0214] 在一个实施方式中，根据本发明的患者是接收胰岛素或胰岛素类似物治疗的患 者。胰岛素或胰岛素类似物包括普通胰岛素、人胰岛素、胰岛素衍生物、锌胰岛素及胰岛素 类似物，包括其具有改良释放性质的制剂，尤其如用于人类治疗的那些。胰岛素可选自由以 下构成的组：
[0215] _速效膜岛素，
[0216] _短效膜岛素，
[0217] -中效胰岛素，
[0218] -长效胰岛素，
[0219] 及其混合物。
[0220] 胰岛素混合物可包括短效或速效胰岛素与长效胰岛素的混合物。例如以 Actraphane/Mixtard或Novomix销售的膜岛素混合物。
[0221] 本发明范围内的术语"胰岛素"涵盖如上下文所述的胰岛素，其通过注射（优选皮 下注射）、输注（含栗）、吸入或其它给药途径给药至患者。通过吸入给药的胰岛素例如为 Exubera(Pfizer)、AIR(Lilly)及AER(NovoNordisk)。
[0222] 速效胰岛素通常在约5至15分钟内开始降低血糖且有效约3至4小时。速效胰 岛素的实例为门冬胰岛素（insulinaspart)、赖脯胰岛素（insulinlispro)及谷赖胰岛素 (insulinglulisine)。赖脯胰岛素以商品名Humalog及Liprolog销售。门冬胰岛素以商 品名NovoLog及NovoRapid销售。谷赖胰岛素以商品名Apidra销售。
[0223] 短效胰岛素通常在约30分钟内开始降低血糖且有效约5至8小时。一个实例为 普通胰岛素或人胰岛素。
[0224] 中效胰岛素通常在约1至3小时内开始降低血糖且有效约16至24小时。一个实 例为NPH膜岛素，也称为HumulinN、NovolinN、NovolinNPH及低精蛋白膜岛素（isophane insulin)。另一实例为慢膜岛素（lenteinsulin)，例如Semilente或Monotard。
[0225] 长效胰岛素通常在1至6小时内开始降低血糖且有效长达约24小时或甚至长达 或超过32小时。长效胰岛素通常提供连续的胰岛素活性水平（长达24至36小时）且通 常在约8至12小时、有时更长时间之后以最大强度（平坦作用性质）起作用。长效胰岛素 通常在早晨或就寝之前给药。长效胰岛素的实例可包括但不限于作为胰岛素类似物的甘精 胰岛素、地特胰岛素或德谷胰岛素（insulindegludec)，以及配制用于缓慢吸收的常规人 胰岛素的特慢胰岛素（ultralenteinsulin)。长效胰岛素适于提供与饮食胰岛素要求不同 的基础胰岛素要求（例如控制高血糖症）。长效胰岛素通常可每天两次或一次、每周三次以 上至每周一次（超长效胰岛素）范围内给药。甘精胰岛素例如以商品名Lantus销售。地 特胰岛素例如以商品名Levemir销售。
[0226] 在一个实施方式中，长效胰岛素为人胰岛素的酰化衍生物。酰化的胰岛素衍 生物可为其中亲脂性基团连接至B29位的赖氨酸残基的胰岛素衍生物。市售产品为 Levemii·''-其包含LysB29(NE-十四酰基）去(630)人胰岛素（地特胰岛素）。另一实例为 ΝΕΒ29-(Να -(ω-駿基十五酰基）-L-γ-谷氨酰基）去（B30)人膜岛素（德谷膜岛素）。
[0227] 在一个实施方式中，长效胰岛素为包含连接至Β链的C末端的带正电荷的氨基酸 (例如Arg)的胰岛素。市售产品为(甘精胰岛素），其包含GlyA21、ArgB31、ArgB32人 胰岛素。
[0228] 在一个实施方式中，根据本发明的患者是接受胰岛素和GLP-1类似物的混合物 (例如甘精胰岛素和利西拉肽的混合物）治疗的患者。
[0229] 在另一方面中，根据本发明的患者是患有心血管疾病或存在此风险的患者。
[0230] 在一个实施方式中，所述患者是具有一种或多种选自A)、B)、C)和D)的心血管风 险因素的患者，例如患有1型或2型糖尿病或患有前驱糖尿病、具有一种或多种选自A)、B)、 C)和D)的心血管风险因素的患者：
[0231] A)过去或现在有血管疾病，其选自心肌梗塞、冠状动脉疾病、经皮冠状动脉介入 术、冠状动脉旁路移植术、缺血性或出血性中风、充血性心力衰竭和外周动脉闭塞性疾病，
[0232] B)高龄，>/ = 60-70 岁，和
[0233] C) -种或多种选自以下的心血管风险因素
[0234] -晚期2型糖尿病>10年持续时间，
[0235] -高血压，
[0236] -目前每日吸烟，
[0237] _血脂异常，
[0238] -肥胖，
[0239] -年龄 >/ = 40，
[0240] -代谢综合征、高胰岛素血症或胰岛素抵抗，和
[0241] -高尿酸血症、勃起障碍、多囊卵巢综合征、睡眠呼吸暂停或一级亲属中有血管疾 病或心肌病的家族病史；
[0242] D)以下一种或多种：
[0243] -经确认的心肌梗塞病史，
[0244] -不稳定型心绞痛，具有多支冠脉疾病或正性压力测试记录，
[0245] -多支经皮冠状动脉介入术，
[0246] -多支冠状动脉旁路移植术（CABG)，
[0247] -缺血性或出血性中风病史，
[0248] -外周动脉闭塞性疾病。
[0249] 在本发明的另一方面中，将具有心血管疾病的患者定义为具有以下至少一项：
[0250] -经确认的心肌梗塞病史；或
[0251] -2条或多条主要冠状动脉中的多支冠状动脉疾病的证据，不考虑血管再生状态， 即
[0252] a)2条或多条主要冠状动脉中存在明显狭窄（冠状动脉造影或多层螺旋CT血管成 像中测得管腔直径变窄至少50%的成像证据），
[0253] b)或2条或多条主要冠状动脉中先前血管再生（具有或不具有支架的经皮冠状动 脉腔内成形，或冠状动脉旁路移植），
[0254] c)或在一条主要冠状动脉中先前血管再生（具有或不具有支架的经皮冠状动脉 腔内成形，或冠状动脉旁路移植），和在另一主要冠状动脉中存在明显狭窄（冠状动脉造影 或多层螺旋CT血管成像中测得管腔直径变窄至少50%的成像证据）的组合，
[0255] 注：影响左冠状动脉主干的疾病被视为2支疾病。
[0256] -具有以下的单支冠状动脉疾病的证据：
[0257] a)存在明显狭窄，即随后未成功血管再生的患者中一条主要冠状动脉管腔直径变 窄至少50%的成像证据（冠状动脉造影或多层螺旋CT血管成像中测得）
[0258] b)以及以下至少一项（⑴或（ii)):
[0259] i.正性非侵入性压力测试，通过以下任一项确认：
[0260] 1.在无完全性左束支阻滞、沃-帕-怀综合征（Wolff-Parkinson-White syndrome)或起搏室性节律的患者中的正性运动负荷试验，或
[0261] 2.显示局部收缩性室壁运动异常的正性负荷超声心动图，或
[0262] 3.显示应激诱导的局部缺血的正性闪烁试验，即在心肌灌注显像期间发展瞬时灌 注缺损；
[0263] ii.或从医院出院的患者在选择前12月内具有不稳定型心绞痛诊断记录。
[0264] -不稳定型心绞痛事件，具有确证的如上所定义的冠状动脉多支或单支疾病。
[0265] -缺血性或出血性中风病史
[0266] -存在通过以下记录的外周动脉疾病（有症状或无症状）：先前肢体血管成形术、 支架术或搭桥术；或先前由于循环功能不全而导致的肢体或足部截肢术；或在至少一个肢 体中显著（>50%)外周动脉狭窄的血管造影证据；或在至少一个肢体中显著（>50%或如血 流动力学上显著的报道）外周动脉狭窄的来自无创检测的证据；或在至少一个肢体中踝肱 指数〈0.9。
[0267] 在本发明的另一方面中，将具有心血管疾病的患者定义为具有以下至少一项：
[0268] a)经确认的心肌梗塞病史，
[0269] b)不稳定型心绞痛，具有多支冠脉疾病（血管造影中至少两条主要冠状动脉）或 正性压力测试（ST段下移> =2mm或正性核灌注闪烁图）的记录，
[0270] c)多支经皮冠状动脉介入术（PCI)，
[0271]d)多支冠状动脉旁路移植术（CABG)，包括手术后具有复发性心绞痛的情况，
[0272] e)缺血性或出血性中风病史，
[0273] f)外周动脉闭塞性疾病（先前肢体搭桥术或经皮腔内血管成形术；先前由于循环 功能不全而导致的肢体或足部截肢术，经血管造影或成像（例如：超声、核磁共振成像）检 测的主要肢体动脉显著血管狭窄。
[0274] 因此，在一个方面中，本发明涉及具体SGLT-2抑制剂，尤其是依帕列净，其在具有 一种或多种选自A)、B)、C)和D)的风险因素的患者中用于如本文所述方法中：
[0275] A)过去或现在有血管疾病（例如心肌梗塞（例如无症状型或症状型）、冠状动脉 疾病、经皮冠状动脉介入术、冠状动脉旁路移植术、缺血性或出血性中风、充血性心力衰竭 (例如NYHAI、II、III或IV级，例如左心室功能〈40% )、或外周动脉闭塞性疾病），
[0276] B)高龄（例如年龄>/ = 60-70岁），和
[0277] C) -种或多种选自以下的心血管风险因素
[0278] -晚期1型或2型糖尿病（例如>10年持续时间），
[0279] -高血压（例如>130/80mmHg，或收缩压>140mmHg或处于至少一种血压降低治疗 中），
[0280] -目前每日吸烟，
[0281] -血脂异常（例如致动脉粥样化的血脂异常、餐后脂血症、或血液中高LDL胆固醇 含量（例如LDL胆固醇>/ = 130-135mg/dL)、低HDL胆固醇含量（例如男性中<35-40mg/ dL或女性中<45-50mg/dL)和/或高甘油三酯含量（例如>200-400mg/dL)，或处于至少一 种脂质异常治疗中），
[0282] -肥胖（例如腹部和/或内脏肥胖，或体重指数>/ = 45kg/m2)，
[0283] -年龄 >/ = 40，
[0284] -代谢综合征、高胰岛素血症或胰岛素抵抗，和
[0285] -高尿酸血症、勃起障碍、多囊卵巢综合征、睡眠呼吸暂停或一级亲属中有血管疾 病或心肌病的家族病史，
[0286] D)以下一种或多种：
[0287] -经确认的心肌梗塞病史，
[0288] -不稳定型心绞痛，具有多支冠脉疾病或正性压力测试记录，
[0289] -多支经皮冠状动脉介入术，
[0290] -多支冠状动脉旁路移植术（CABG)，
[0291] -缺血性或出血性中风病史，
[0292] -外周动脉闭塞性疾病。
[0293] 所述方法包括任选与一种或多种其它治疗物质组合地给药治疗有效量的所述 SGLT-2抑制剂至所述患者。
[0294] 在一个方面中，本发明上下文中的患者是高血压患者。在一个方面中，本发明上下 文中的患者是代谢综合征患者。
[0295] 本发明另外涉及包含如本文所定义的具体SGLT-2抑制剂（依帕列净）的药物组 合物，其用于本文所述治疗中，例如在如本文所述的患者或患者组中。
[0296] 当本发明涉及需要治疗或预防的患者时，其主要涉及人类中的治疗和预防，但所 述药物组合物也可相应用于哺乳动物中的兽药中。在本发明的范围内，成人患者优选为18 岁或更大年龄的人类。患者为青春期人类（即10-17岁年龄，优选13-17岁年龄的人类） 也在本发明的范围内。
[0297] 在另一方面中，根据本发明的方法另外包括在具有1型或2型糖尿病或显示出前 驱糖尿病首象（firstsign)的患者中改善血糖控制。
[0298] 在另一方面中，根据本发明的方法另外包括在诊断患有糖耐量受损（IGT)、空腹血 糖受损（IFG)患有胰岛素抵抗，患有代谢综合征和/或患有2型或1型糖尿病的有此需求 的患者中改善血糖控制和/或用于减小空腹血糖、餐后血糖和/或糖基化血红蛋白HbAlc。
[0299] 在另一方面中，根据本发明的方法另外包括在2型糖尿病患者中，尤其是在2型糖 尿病成人患者中改善血糖控制作为饮食和运动的辅助。
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