专利名称：：一种局部处理指甲和皮肤状况的酸化的组合物的制作方法
技术领域：
：本发明涉及一种局部治疗人指甲和皮肤疾病的方法，包括真菌感染，细菌感染和牛皮癣感染。另外，本发明涉及一种处理人指甲一般状况的方法，包括指甲的强度，生长速度和外观。本发明具体涉及一种酸化组合物及其使用方法。本发明还涉及一种用于治疗人指甲和皮肤的酸化漆。
背景技术：
：甲癣是一种人指甲的真菌疾病。该疾病的症状是指甲板开裂、变厚、变硬和粗糙。这可由许多生物引起，在老年人中非常普遍。典型的真菌感染用局部敷用抗真菌剂和/或口服抗真菌剂治疗。与其它真菌感染不同，美国食品和药物管理局未批准过甲癣局部治疗方法。由于口服一些药物治疗可能会带来的副作用，人们期望能够局部治疗这种疾病。缺少这种疾病局部治疗方法的原因之一是因为变厚的指甲板阻止了局部所用的药达到感染处。治疗甲癣的靶已证明位点是指甲板、甲床(nailbed)和甲基质(nailmatrix)，如图1所示。其显示了如果改变、减少或去除甲屏障(nailbarrier)，局部用抗真菌药物治疗对甲癣是有效的。例如，在移去指甲后，证明咪康唑和酮康唑都对局部治疗甲癣是有效的。不过，大多数消费者对指甲的真菌感染宁愿用治疗效果稍差的治疗方法而不是移去指甲。指甲板是厚、硬、结构致密的，它对于药物来说是一层不利的屏障，使药物不能透过治疗所要求的数量。虽然指甲物质与皮肤的角质层相似，是由表皮衍生的，其主要是由硬角蛋白组成的，这种角蛋白有很多二硫键连接，且较角质层厚将近100倍。为了传递足够数量的药物到指甲板内，必需提高指甲板对药物的渗透率。而真菌疾病的一般症状是指甲板的变厚。在一项甲癣研究中，患者的小指甲厚为5mm，大指甲厚为9mm。而没有感染的指甲，小指甲为0.5mm，大指甲为1.5mm，所以感染的指甲对局部治疗形成了一种不利的屏障。指甲板在二硫键的形式中有高含硫量。美国专利5，696，164(Sunetal.，1997)中公开了用含硫氨基酸和其衍生物(如，含巯基氨基酸)，如半胱氨酸和N-乙酰半胱氨酸和尿素来增加药物在指甲板内的渗透率，是通过破坏指甲角蛋白的二硫键增加药物进入和穿透指甲的渗透。其实现了显著提高局部药物通过指甲的传递。欧洲专利EP503988A1(1992)中公开了一种用于治疗甲癣的组合物，包括指甲渗透剂，如二醇类、乙二醇醚类、二甲基亚砜、己内酰胺和其它亲水化合物来促进烯丙胺类杀真菌药透入指甲。指甲漆，也称为指甲涂层、抛光剂、瓷漆和/或涂漆，是一种流行的保护指甲制剂。一种含有药物的指甲漆是用于治疗指甲疾病如甲癣和牛皮癣指甲最方便和最令人接受的方法。如上所述，其本质是一种将足够治疗效果的一种或几种药物传递入并穿透指甲板的含有药物的指甲漆。另外，这种含有药物的指甲漆对指甲的周围皮肤组织没有刺激的。漆制剂形式的药物必需足够稳定以满足一般药物制剂要求的2年保质期。含有治疗剂的指甲漆在过去就有了。如，美国专利4，957，730(1990)公开了一种含有水不溶性成膜剂质和抗真菌化合物的指甲涂漆。美国专利5，120，530(1992)公开了一种在季铵丙烯酸共聚物中含有阿莫罗芬的抗真菌指甲涂漆。该水不溶性成膜剂质是丙烯酸酯和含有低量季铵基的异丁烯酸酯的共聚物。美国专利5，264，206(1993)公开了一种抗真菌指甲漆，其含有一种抗真菌剂和水不溶成膜剂，包括聚醋酸乙烯酯、聚醋酸乙烯酯与丙烯酸的共聚物、乙酸乙烯酯与丁烯酸的共聚物、顺丁烯二酸单烷基酯，等。美国专利5，346，692(1994)公开了一种治疗甲癣的指甲漆，包括成膜剂、抗真菌活性物质和尿素，其中抗真菌剂和尿素在涂敷漆时从漆中释放出。较佳的制剂含有作为成膜剂的纤维素衍生物，作为抗真菌剂的克霉唑，作为增塑剂的酞酸二丁酯以及丙酮和乙醇混合液作为溶剂。美国专利5，487，776(1996)公开了一种指甲漆组合物，其在有机溶剂系统蒸发时形成含有灰黄霉素的透水膜，其中部分的灰黄霉素存在于溶液中，部分灰黄霉素则以胶体悬浮液存在。欧洲专利EP515312A2(1992)公开了一种指甲漆，其含有特比萘芬或其盐酸盐为抗真菌剂，溶剂和由酞酸二丁酯、ParaloidA-21丙烯酸树脂、聚(乙酸乙烯酯)等组成的聚合物成膜剂。然而，这些专利和出版物在它们的公开中只提到一点点(如果有的话)关于提高药物穿透指甲的资料。尽管有这些实例，但简单的将药物置于传统的漆制剂中而无任何提高穿透指甲的指甲穿透率的手段，未必能实现所期望的治疗目标。对某些类型抗真菌药物特别是唑类和咪唑类，情况尤其如此。这些药物通常是不溶的，所以很难制备这些药物的局部制剂。另外，许多局部咪唑类制剂已知是有很大刺激性。另外，在治疗甲癣时，一旦指甲真菌被杀死，替换的没有感染的指甲长的非常慢。所以，没有感染的手指指甲需要6个月，没有感染的脚趾指甲需要12-18个月来生长并替换变色和/或变形的指甲。由此，用于治疗指甲疾病如甲癣的局部用药最好不但能有效消灭真菌而且还要缩短等待健康指甲生长的时间。美国专利4，927，626(1990)公开了局部用药的米诺地尔来提高动物指甲的生长，包括人的指甲。然而，其中没有描述或建议如何使米诺地尔传递穿透指甲。接受过治疗且被认为“已经治愈”的患者，其甲癣的再发率是相当高的。因为，一些人容易患甲癣，希望有预防制剂如含有药物的漆用于防止甲癣的复发。除了与指甲有关的抗真菌疾病外，还存在与人皮肤有关的抗真菌疾病。一个特殊的感染部位就是脚，脚上与癣(ringworm)有关的疾病非常普遍，通常称为皮真菌疾病。有许多这种疾病的治疗方法，其中将硝酸咪康唑作为活性成份。然而，除了这些商品外，希望有一种较这些商品可以传递更多百分比的活性成份的制剂。所以，本发明的一项目的是制备一种含药的组份物，其能够将一种药物或几种药物传递到并穿透人指甲和皮肤，达到治疗有效量。另外，本发明的一项目的是制备一种组合物，其可持续很长时间黏附在指甲和皮肤上。本发明的又一目的是制备一种对人皮肤不刺激的组合物。本发明的又一目的是制备一种含有所述组合物的漆。另外，含有组合物的漆对指甲周围的皮肤组织是不刺激的。组合物和漆还应具有药物产品的保质期。发明概要本发明提供一种酸化的组合物用于治疗指甲和皮肤疾病，如甲癣、牛皮癣指甲、皮肤牛皮癣、花斑癣、癣菌病、脚癣、股癣和皮真菌疾病。特殊的是，本发明包括一种酸化的组合物，该组合物包括至少一种活性剂，至少一种酸化剂和至少一种挥发性溶剂。另外，本发明涉及一种治疗人指甲和皮肤被感染的疾病的方法，通过局部敷用1)一种酸化的组合物，其含有至少一种酸化剂，至少一种挥发性溶剂和至少一种活性剂；或2)一种酸化漆组合物，其含有至少一种酸化剂，至少一种挥发性溶剂，至少一种活性剂和至少一种聚合物成膜剂。另外，本发明包括一种改善和促进健康人指甲和皮肤的方法，通过局部敷用1)一种酸化的组合物，其含有至少一种酸化剂，至少一种挥发性溶剂和至少一种活性剂；或2)一种酸化漆组合物，其含有至少一种酸化剂，至少一种挥发性溶剂，至少一种活性剂和至少一种聚合物成膜剂。另外，本发明构思一种酸化漆组合物，其含有至少一种活性剂，至少一种酸化剂，至少一种挥发性溶剂和至少一种聚合物成膜剂。附图简要说明图1勾划了甲癣治疗的目标位点。图2硝酸咪康唑漆制剂的药物分配结果3伊曲康唑漆制剂的药物分配结果4硝酸咪康唑渗透性5硝酸咪康唑漆渗透性6比较采用不同硝酸咪康唑制剂时，保留在皮肤上硝酸咪康唑的量图7在表皮、真皮和接受池(介质)中咪康唑的相对含量本发明的详细说明本发明涉及一种酸化组合物，其含有至少一种活性剂，至少一种酸化剂，至少一种挥发性溶剂和至少一种活性剂。这里的术语“酸化剂”指的物质是表观pH≤1的液体或pKa＜5的固体。表观pH指的是用玻璃pH电极测量的pH读数。较佳的酸化剂是37％HCl，10％HCl，硫酸，o-磷酸，硝酸，醋酸，L(+)-乳酸，水杨酸和乙醇酸。特别佳的酸化剂是37％HCl和10％HCl。如果酸化组合物的总重量为100份，酸化剂则为约0.05到50％w/w(w/w=重量/重量)，较佳的是约0.1％到10％，更佳的是约0.5％到5％。术语“挥发性溶剂”指的是蒸发比水快的液体物质。这种挥发性溶剂无需是无水的，但所含的水应少于30％，较佳的是少于10％，最佳的是少于2％。这种溶剂可以是，但并不限制于，乙醇，异丙醇，乙酸乙酯，乙酸丁酯，丙酮及其上述溶剂的混合物。较佳的挥发性溶剂是乙醇、异丙醇、乙酸乙酯和乙酸丁酯。如果酸化组合物的总重量为100份，则挥发性溶剂较佳为90-98％w/w。这里所用的术语“活性剂”指的是治疗患病指甲的药物，用于改善受伤指甲或维持其健康的营养剂或指甲调理剂，用于受伤或健康指甲的指甲生长促进剂。所有上面所提到类型的活性剂可用于治疗指甲周围组织和皮肤，无论该组织是健康的或是患病的。这种活性剂可以是，但并不限制于，用于治疗甲癣和皮真菌疾病的抗真菌药物，用于指甲、指甲周围组织和其它人组织细菌感染的抗生素(或消毒剂)，和用于治疗牛皮癣指甲和皮肤的抗牛皮癣药物。抗真菌药物可以是，但并不限制于，咪康唑、益康唑、酮康唑、伊曲康唑、氟康唑、比福康唑(bifoconazole)、特康唑、布康唑、噻康唑、奥昔康唑、硫康唑、沙普康唑(saperconazole)、克霉唑、十一烯酸、卤普罗近、比他萘芬(butenafine)、托萘酯、制霉菌素、环吡司胺、特比萘芬、阿莫罗芬、萘替芬、依鲁比尔(elubio1)、灰黄霉素和它们在药学上可接受的盐。较佳的抗真菌药物是唑类、烯丙胺类或它们的混合物。较佳的唑类选自伊曲康唑、酮康唑、咪康唑、益康唑、氟康唑、伏里康唑(voriconazole)、克霉唑、比他萘芬(butenafine)、十一烯酸、氯碘羟喹和它们在药学上可接受的盐。较佳的烯丙胺类选自特比萘芬、萘替芬和它们的混合物。抗生素(消毒剂)可以是，但并不限制于，莫匹罗星、硫酸新霉素、杆菌肽、多粘菌素B、1-氧氟沙星、四环素类(盐酸金霉素、盐酸土霉素和盐酸四环素)、磷酸克林霉素、硫酸庆大霉素、苯扎氯铵、苄索氯铵、己雷琐辛、甲苄索氯铵、苯酚、季铵化合物、三氯卡班、三氯生、茶树油和它们在药学上可接受的盐。较佳抗生素和消毒剂是莫匹罗星、硫酸新霉素、杆菌肽、多粘菌素B、1-氧氟沙星、四环素、苯扎氯铵、苄索氯铵、三氯卡班和三氯生。抗牛皮癣药物可以是，但并不限制于，皮质类固醇(如，二丙酸倍他米松、戊酸倍他米松、丙酸氯倍他索、二乙酸二氟拉松、丙酸halobetasol、安西萘德、去羟米松、醋酸氟轻松、氟轻松、哈西萘德、醋酸曲安西龙、氢化可的松、戊酸氢化可的松、丁酸氢化可的松、二丙酸阿氯米松、氟氢缩松、糠酸莫米松、醋酸甲泼尼龙)、钙普三烯(calcipotriene)和地蒽酚。较佳的抗牛皮癣药物包括二丙酸倍他米松、戊酸倍他米松和丙酸氯倍他松。当活性剂是指甲生长促进剂时，这种活性剂是，但并不限制于，米诺地尔、硫酸米诺地尔、类维生素A、半胱氨酸和乙酰半胱氨酸、蛋氨酸、谷胱甘肽、维生素H、非那甾和乙氧西恩，以及这些化合物在药学上可接受的盐。较佳的生长促进剂是米诺地尔、硫酸米诺地尔、类维生素A、半胱氨酸和乙酰半胱氨酸。特别好的指甲生长促进剂是2％米诺地尔、2％硫酸米诺地尔和0.1％维生素A。当活性剂包括营养素时，它们可以是，但并不限制于，维生素、氨基酸和它们的衍生物。它们的例子是，但并不限制于，复合维生素B硫胺、烟酸、生物素、泛酸、胆碱核黄素、维生素B6、维生素B12、吡哆醇、肌醇、卡尼汀(肉碱)；维生素C，抗坏血酸棕榈酸酯，维生素A，维生素K，维生素E，维生素D，半胱氨酸和N-乙酰半胱氨酸，草药提取物，和它们的衍生物。当活性剂包括指甲调理剂时，它们可以是，但并不限制于，含矿物质的化合物，类黄酮和类维生素A。这些指甲调理剂改善指甲的一般状况，如强化指甲防止指甲的碎裂和破裂，并美化指甲。该剂可以包括，但并不限制于，泛酸钙、碳酸钙和葡萄糖酸钙。类维生素A可以包括，但并不限制于，视黄醇(维生素A醇)、视黄醛(维生素A醛)、醋酸视黄酯、棕榈酸视黄酯、维生素A酸、9-顺-维生素A酸和13-顺-维生素A酸。当类维生素A是活性剂时，类维生素A的浓度可为约0.01％到0.5％，较佳的是从0.05到0.1％。类黄酮可以包括，但并不限制于，柚皮素、槲皮素、儿茶素(如，棓酸表棓儿茶素)、茶黄素、粗壮黄酮(robustaflavone)、扁柏黄酮(hinokiflavone)、3’，8’-双-4’，5，7-三羟黄酮、贝壳杉黄酮(agathisflavone)、volkensiflavone、morelloflavone、盐肤木黄酮(rhusflavanone)和succedangeaflavanone。全面的来看，较佳的活性剂是硝酸咪康唑、伊曲康唑、硝酸益康唑、酮康唑、克霉唑和特比萘芬。如果酸化组合物的总重量为100份，活性剂可占约0.05％到10％w/w，较佳的是从约0.1％到5％，更佳的是从约0.5％到2％。除了酸化剂、挥发性溶剂和活性剂外，本发明组合物中还可包括其它物质，如防腐剂、化妆品添加剂、抗氧化剂、螯合剂和片状颜料。这些物质可包括，但并不限制于，苯甲酸、苯甲醇(作为防腐剂)、甘油、丙二醇(作为软化剂)、丁基化羟基甲苯、丁基化羟基苯甲醚、抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、N-乙酰半胱氨酸(作为抗氧化剂)、柠檬酸、乙二胺四乙酸和其钠盐(作为螯合剂)。一个典型酸化组合物的实例中，含有1％克霉唑作为活性剂，0.1％浓HCl(重量比为37％的HCl)作为酸化剂，和98.7％乙醇为挥发性溶剂。一个含这种组合物的局部用配方的实例含，1％克霉唑为活性剂，0.1％浓HCl(重量比为37％的HCl)作为酸化剂，0.1％丁基化羟基甲苯为抗氧化剂，0.1％柠檬酸和98.7％乙醇为挥发性溶剂。本发明包括一种酸化漆组合物，其包括至少一种活性剂，至少一种酸化剂，至少一种挥发性溶剂和至少一种聚合物成膜剂。术语“活性剂”、“酸化剂”和“挥发性溶剂”的定义与前面提到的相同。酸化剂可存在约0.05-10％w/w，较佳的是约0.1％-5％，更佳的是约0.5％-2％。挥发性溶剂可存在约70-98％w/w。活性剂可存在约0.05％-10％w/w，较佳的是约0.1％-5％，更佳的是约0.5％-2％。这里所定义的术语“漆”指的是一种液体物质，其典型地可通过蒸发掉溶剂而干燥形成一种连续或不连续的膜。这里所定义的术语“聚合物成膜剂”指的是一种聚合物，其可被加入到挥发性溶剂和其它物质中，形成聚合物溶液，该溶液可以敷用在皮肤上形成膜。聚合物成膜剂可以包括，但并不限制于，丙烯酸共聚物/丙烯酸聚合物，(如，由BFGoodrich制造的Carboset_或Avalure_聚合物)；异丁烯酸和其酯的聚合物(如，由RohmPharma制造的Eudragit_聚合物S，L，RS和RL系列)；纤维素聚合物，硝化纤维素，甲基纤维素，乙基纤维素，醋酸纤维素(如三醋酸纤维素，乙酸丁酸纤维素)；尼龙，聚醋酸乙烯，聚醋酸酞酸乙烯酯，甲醛树脂和前面提到的聚合物的聚合物混合物。较佳的聚合物成膜剂可选自丙烯酸共聚物/丙烯酸聚合物，(如BFGoodrich制造的Carboset_或Avalure_聚合物)；异丁烯酸和其酯的聚合物，(如RohmPharma制造的Eudragit_聚合物S，L，RS和RL系列)。漆可有各种粘度。漆的粘度与挥发性溶剂蒸发掉后留在表面的膜的厚度相关。如果想要一种厚的粘稠的漆，其能够在表面沉淀成厚的膜，聚合物成膜剂的浓度可为占总组合物的约0.1％-30％，较佳的是约0.5％-15％。如果想要一种稀薄的漆，其在表面沉淀成薄的膜，聚合物成膜剂占总组合物的浓度可为约0.1％-15％，较佳的是约0.5％-5.0％。本发明中的酸化漆可以含有其它添加剂，如增塑剂(来维持成膜剂的韧性)，非挥发性药物增溶剂，化妆品添加剂和药物添加剂。在用增塑剂和非挥发性药物增溶剂时，这些物质可包括，但并不限制于，酞酸酯(如，酞酸二丁酯)，柠檬酸酯，三乙酸甘油酯，肉豆蔻异丙酸酯，N-甲基-2-吡咯烷酮，脂肪酸和脂肪酸酯，丙二醇，丁二醇，己二醇，丙烯碳酸酯，聚丙二醇，甲氧基聚乙二醇，聚乙二醇，甘油。在用增塑剂时，它们较佳占总组合物重量的约0.001-10％。药物添加剂可以包括，但并不限制于，抗氧化剂和螯合剂。抗氧化剂的例子可包括，但并不限制于，丁基化羟基甲苯，丁基羟基苯甲醚，抗坏血酸，抗坏血酸棕榈酸酯，N-乙酰半胱氨酸。螯合剂的例子可包括，但并不限制于，柠檬酸，乙二胺四乙酸和其钠盐。化妆品添加剂可包括，但并不限制于，着色剂，香精，颜料，氧化硅，氧化锌和氧化钛粉末。一种典型的酸化漆组合物包括1％克霉唑作为活性剂，0.1％浓HCl(重量比为37％的HCl)作为酸化剂，15％丙烯酸聚合物(Carboset_525或Avalure_AC315)作为成膜剂，43％乙醇和40％乙酸乙酯作为挥发性溶剂。含该酸化漆组合物的典型局部用药配方，包括1％克霉唑作为活性剂，0.1％浓HCl(重量比为37％的HCl)作为酸化剂，15％丙烯酸聚合物(Carboset_525或Avalure_AC315)作为成膜剂，0.7％肉豆蔻异丙酸酯作为非挥发性药物增溶剂，0.1％丁基化羟基甲苯作为抗氧化剂，0.1％柠檬酸及43％乙醇和40％乙酸乙酯作为挥发性溶剂。含酸化漆组合物的一种典型的用于局部治疗甲癣的配方中，有如下组成，约0.5-3％的抗真菌药物为活性剂，约0.1％-1％浓HCl(重量为37％的HCl)作为酸化剂，约15％丙烯酸聚合物(Carboset_525或Avalure_AC315)作为成膜剂，1％肉豆蔻异丙酸酯作为非挥发性药物增溶剂，0.1％丁基化羟基甲苯作为抗氧化剂，0.1％柠檬酸及37％乙醇和42.3％-42.7％乙酸乙酯作为挥发性溶剂。一种典型的含酸化漆组合物的配方，其可用于治疗花斑癣、牛皮癣、癣菌病、脚癣、股癣和皮真菌疾病，有以下组成约0.5-3％抗真菌药物作为活性剂，约0.1％-1％浓HCl(重量为37％的HCl)作为酸化剂，3％丙烯酸聚合物(Carboset_525或Avalure_AC315)作为成膜剂，1％肉豆蔻异丙酸酯作为非挥发性药物增溶剂，0.1％丁基化羟基甲苯作为抗氧化剂，0.1％柠檬酸及67％乙醇和24.3％-24.7％乙酸乙酯作为挥发性溶剂。上述例中的抗真菌药物可从以下选至少一种克霉唑、咪康唑、特比萘芬、阿莫罗芬、环吡司胺、托萘酯、氟康唑、益康唑、酮康唑、伊曲康唑、butenafine和它们在药学上可接受的盐。本发明公开了一种治疗人指甲或皮肤感染疾病的方法，通过局部敷用1)一种酸化的组合物，包括至少一种酸化剂，至少一种挥发性溶剂，至少一种活性剂；或2)一种酸化漆组合物，包括至少一种酸化剂，至少一种挥发性溶剂，至少一种活性剂，和至少一种聚合物成膜剂。术语“酸化剂”、“挥发性溶剂”、“活性剂”、“漆”和“聚合物成膜剂”定义如前所定义。术语“指甲”指的是手指或脚趾末端背侧面上的角质皮板。图1是人指甲及其周围组织基本解剖结构的模式图。本发明中构思的治疗，是希望将活性剂传递到指甲板(指甲角质层)和透过指甲板传递到甲床(指甲下表皮变性的区域，当指甲生长时指甲板在其上滑动)。理想的是，活性剂可以同时给予甲基质〔甲床的近端，主要从那里生长〕和透过指甲上皮(一般称为护膜)和指甲下皮的皮肤(指甲远端下面的增厚的表皮)到甲床。术语“敷用”指的是任何物理传递酸化组合物到指甲和皮肤的方法。这些方法包括，但并不限制于，将组合物或漆涂敷在指甲表面；用喷雾器将组合物或漆喷雾，而且该组合物或漆与抛射剂结合，使其喷雾在皮肤上时成气溶胶。术语“气溶胶”指的是一种系统，该系统由“加压包装”和作为抛射剂的压缩气体或液化气体组成。压缩气体可以是压缩氮气或空气。液化气体抛射剂可以是丙烷、异丁烷、n-丁烷、二甲醚和它们的混合物。较佳的抛射剂是二甲醚和二甲醚与一种或几种烃类抛射剂的混合物。二甲醚与烃类抛射剂较佳的重量比范围为大于或等于约3∶2(≥3.2)。对于典型的指甲疾病治疗来说，组合物或漆最初每天敷用1或2次，然后可减少到每周1或2次，这都要看基础感染的强度和回原力。这里的术语“疾病”指的是真菌疾病、细菌疾病和牛皮癣。本发明可治疗的人指甲的真菌疾病包括，但并不限制于在“甲癣”。该疾病典型的由以下感染造成絮状表皮癣菌，发癣菌属的几个种，如深红色发癣菌和须发癣菌，或酵母，如白色念珠菌，或霉菌。本发明可治疗的人皮肤的真菌疾病包括，但并不限制于在指甲周围的皮肤染病区域，尤其是指甲上皮，即甲基质上的皮肤组织。本发明让抗真菌药物和指甲生长促进剂被吸收到指甲上皮并随后又进入到甲基质。这是非常有益的，因为在促进指甲生长的同时，一些抗真菌药物进入生长的健康指甲中，这样就防止了真菌引起的再感染。除了甲癣外，还可以用本发明的方法和组合物治疗花斑癣、癣菌病、牛皮癣、皮真菌病、脚癣和股癣等真菌性皮肤病。这些典型的皮肤病是由以下真菌造成的，如深红色发癣菌，须疮菌和絮状表皮癣菌。典型的治疗皮肤真菌感染的治疗方案是，用酸化组合物或酸化漆每天1次或2次，较佳的是每天1次，持续少于1周到4周，较佳的是等于或少于2周。本发明的典型治疗可结合全身治疗应用。例如，一种抗真菌药物，如伊曲康唑、特比萘芬、灰黄霉素或其它抗真菌药物，可以口服一段时间。这段时间可以与整个局部治疗方案同时进行，或是局部治疗方案的一部分(通常为后期)，或在局部治疗后。本发明公开了一种治疗健康人指甲或皮肤的方法，是通过局部敷用1)一种酸化组合物，其含有至少一种酸化剂，至少一种挥发性溶剂，和至少一种活性剂；或2)一种酸化漆组合物，其含有至少一种酸化剂，至少一种挥发性溶剂，至少一种活性剂，和至少一种聚合物成膜剂。由于本发明的酸化组合物和酸化漆是不刺激的，所以它们可以用作防止感染的预防剂。当酸化漆和酸化组合物是用于这种用途时，每月可只用1或2次。典型的将这种酸化组合物或酸化漆，用于预防真菌感染人指甲和皮肤的治疗方案时，其范围可从每周1或2次到每月1或2次，且治疗间隔用于皮肤的较短，用于指甲的较长。为了说明本发明，包括了以下实施例。这些实施例对本发明没有限制。它们只是说明本发明实施的方法。那些具有治疗人指甲和皮肤的知识的人可从本发明的实施例中发现别的方法。但那些方法都包括在本发明的权利范围之内。实施例以下所示的实施例，各种实验都是为满足一种好的局部治疗药物的要求而努力的(1)提高药物传递；(2)对涉及的人组织没有刺激；(3)良好的药物稳定性；和(4)方便使用。证明了用所公开的酸化漆组合物可以显著增加人指甲对抗真菌药物的吸收(实施例3，表4)。另外，证明了当用渗透增强剂预处理指甲(实施例5，表6)，再用酸化漆组合物，也发现药物的吸收有更大的提高。同样也证明了，当公开的漆组合物与商品药物作对比时，能显著提高皮肤上抗真菌药物的抗冲洗性，以及对皮肤的穿透性(实施例9，图6&7)。实施例1用酸化提高药物吸收进入人指甲为了评价浓酸对硝酸咪康唑溶解度的作用，将0.5％或1.0％的以下酸加入到含有硝酸咪康唑的液体中，并用乙醇补充到100％。全文中的百分比都是指重量。测试在22℃搅拌下进行。如表1所示，在用于指甲漆酸化测试的酸中，包括浓盐酸、硫酸、磷酸、硝酸、醋酸、乳酸和乙醇酸，只有浓HCl和浓硫酸(在较小程度上)可在乙醇中完全溶解硝酸咪康唑。这里所说的完全溶解指的是生成的混合物是澄清的溶液。另外，从表1可以看出，完全溶解的现象只有用浓盐酸时发生，用浓硫酸只有较小的程度，而测试其它的酸都不行。表1硝酸咪康唑的溶解度浓酸的来源、级别和pH(1分钟后用玻璃电极测定)酸化剂pH读数**加热到32℃时变为澄清溶液。实施例2药物从酸化溶液中吸收进入人指甲剪下物为了评价浓酸对吸收进入人指甲的硝酸咪康唑的作用，进行如下实验。将1份酸化剂(表2中列出的)加入到玻璃管形瓶中，其内有由2份硝酸咪康唑和97份乙醇(变性的，标准强度200)构成的液体。将已知重量的人指甲剪下物置于该瓶中，然后密封此瓶。指甲分配实验在32℃搅拌下进行24小时。实验结束后，用酒精彻底冲洗该指甲剪下物，除去表面结合的药物。用高压液相色谱(HPLC)分析指甲剪下物中硝酸咪康唑的含量，结果显示于表2。可以看出用1％盐酸或硫酸使指甲从酸化溶液中吸收的硝酸咪康唑提高了将到9倍；而其它测试的酸将其提高到2-3倍。表2实施例3药物从酸化漆制剂中吸收进入人指甲剪下物为了评价指甲吸收药物的情况，进行药物分配实验，在32℃将人指甲剪下物浸在一些漆制剂中48小时并不断搅拌。实验结束后，冲洗掉表面结合的药物后，用HPLC分析指甲剪下物中药物的含量。表3显示了在药物分配实验中所用的指甲漆制剂。漆制剂含有硝酸咪康唑或伊曲康唑，有或无浓盐酸。药物分配进入指甲的结果显示在表4，图2(硝酸咪康唑)和图3(伊曲康唑)。图中柱上的数字表示提高比率，其等于用含HCl的漆处理的指甲药物含量与用相同浓度药物但没加入HCl的漆处理的指甲药物含量相除。可以看出，对硝酸咪康唑漆药物吸收进入指甲增加12-33倍；对于伊曲康唑漆增加了38-57倍。这些结果清晰的显示了酸化指甲漆组合物显著提高了抗真菌药物硝酸咪康唑和伊曲康唑渗透入指甲的能力。表3在指甲吸收实验和原发性皮肤刺激测试中含有硝酸咪康唑或伊曲康唑的漆制剂组合物(重量％)。Mic.N.硝酸咪康唑Itra伊曲康唑Conc.HCl浓盐酸，37％IPM肉豆蔻异丙酸酯EtOH乙醇，标准强度200，变性CBST525Carboset_525，丙烯酸共聚物，BFGoodrichEth.Ac乙酸乙酯所示的酸化漆制剂提高了药物吸收进入人指甲剪下物的量。指甲吸收(指甲分配)实验重复三次(n=3)。指甲的药物浓度为平均值(AVG)与相对标准偏差(STD)。指甲吸收药物的提高比率通过将特定药物浓度的酸化漆制剂处理的指甲中的药物含量除以含同样药物浓度但没有酸化的漆处理的指甲的药物含量计算而得。表4实施例4皮肤刺激测试令我们感到奇怪的是，尽管漆制剂有相当强的酸度，但指甲漆制剂对皮肤却是不刺激的。用皮肤刺激的标准测试方法，称为“改进的Draize兔原发性皮肤刺激测试”(PDI)，来评价酸化指甲漆。测试步骤如下所述。将新西兰白兔皮肤测试处去毛。用灭菌的20号皮下注射针的带倒勾的尖端，在每个测试皮肤部位处形成一字形(tic-tac-toe)皮肤擦破。将指甲漆敷用在准备好的测试皮肤部位上。由一位有经验的科学家进行观察24小时，再对皮肤的任何刺激征兆观察72小时，包括红斑、焦痂、和水肿的形成。用记分系统将观察到的皮肤刺激分等级范围从最低分0(无刺激)到最高分8(严重刺激)。用于PDI测试的酸化漆制剂包括No.3-2，3-3和3-9(表3)。所有酸化漆PDI得到的分数为“轻度”。另一种皮肤刺激测试，称为“累计皮肤刺激测试”(CSI)，也在新西兰白兔上进行。将酸化指甲漆敷用在去毛的完整皮肤上(即，没有预先擦伤)，每周两次共两周半。在每次敷用漆前，先用含有70％异丙醇的酒精药签除去测试皮肤上的干指甲漆。再一次，所有的测试结果为轻度(表5)。对一些志愿者也进行了酸化漆制剂刺激性的评估。将指甲漆敷用在三位志愿者前臂的前侧皮肤上24小时。没有任何刺激症状。对一位志愿者，进行了每天1次敷用漆的测试，共持续2周。在每次敷用漆前，先用含有70％异丙醇的酒精药签除去测试皮肤上的干指甲漆。同样没有观察到任何皮肤刺激的症状。需要注意的是指甲漆的酸度是相当高的。由于指甲漆的无水特性，任何直接pH测定都没有其通常的意义。然而，确切的说，考虑到0.1NHCl的pH值是pH1.0，本研究中测试的指甲漆内HCl的含量比0.1NHCl多5倍。而这种含有如此高含量强酸的局部用制剂对皮肤依旧仅有轻度刺激，这是绝对令人惊讶且是完全没有预计到的。表5在累计皮肤刺激测试中用到的含有硝酸咪康唑或伊曲康唑的漆制剂组合物(重量％)，及其结果。<tablesid="table6"num="006"><table>试剂号Mic.NItraConc.HClIPMAscor.PEth.AcEtOHCBST525CSI4-15.002.51.00.140.036.415.0轻度4-205.02.51.00.1076.415.0轻度4-32.001.01.00.140.055.40.5轻度4-4002.51.00.140.041.415.0轻度</table></tables>Mic.N.硝酸咪康唑Itra伊曲康唑Conc.HCl浓盐酸，37％IPM肉豆蔻异丙酸酯Ascor.P抗坏血酸棕榈酸酯Eth.Ac乙酸乙酯EtOH乙醇，标准轻度200，变性CBSTCarboset_525，丙烯酸共聚物实施例5事先用渗透增强剂处理过的指甲剪下物对药物的吸收指甲渗透增强剂如N-乙酰半胱氨酸(NAC)已显示出，当药物配方含有渗透增强剂和药物(见美国专利5，696，164)时，可促进药物穿透人指甲。本发明公开了一种新的用NAC增强局部药物传递进入指甲的方法。这种增强方法的本质就是在敷用含有活性剂的制剂前先用一种(或几种)指甲渗透增强剂预处理指甲。活性剂可以是有治疗或美容价值的。任意的，含有增强剂的预处理制剂中也可含有用于治疗和美容目的的活性剂。为了证实该方法，如下进行实验。将已知重量的人指甲剪下物浸在预处理制剂中，其含有确定浓度的NAC、尿素和蒸馏水，在32℃下搅拌一段时间(如，24小时)。在预处理操作结束时，用纸巾吸干后，通过指甲剪下物的称重测定指甲膨胀程度。然后进行药物吸收实验，将预处理过的指甲剪下物浸在酸化抗真菌漆制剂中，32℃连续搅拌48小时。酸化伊曲康唑漆制剂的基本组成和指甲吸收药物的步骤(即指甲分配)与前面部分描述的相同。表6为预处理后指甲膨胀和伊曲康唑吸收进入预处理过的指甲剪下物的结果。一般来说，药物吸收的增加是用指甲渗透增强剂预处理的结果。不同预处理条件增加的排列次序如下只有尿素<只有NAC<NAC加尿素。只用尿素预处理显示对药物吸收的增强作用是有限的，而只用NAC更为有效。从另一方面来说，NAC和尿素的合用，对于药物吸收的提高有肯定的协同作用。例如，20％尿素预处理，结果为4.7mg药物/克指甲；10％NAC预处理，结果为15.45mg/克指甲。形成鲜明对比的是，用10％NAC和20％尿素预处理，结果为28.46mg/克指甲。两种增强剂对药物吸收进入指甲的协同作用有重要和实际的应用它使得在高浓度时对皮肤有刺激作用的增强剂如NAC，只需要小剂量就可以了。需要注意的是，表6中药物吸收进入指甲的增强比率只是比较预处理的作用。所有的实验中都用到了酸化的含药物漆，没有预处理的指甲吸收数据作为水准基点。从另一方面来说，比较可以在特定药物浓度的未经酸化的漆的没有预处理的指甲的吸收实验(表4)和相同药物浓度的酸化的漆进行预处理的实验(表6)之间进行。这样可计算另一组增强比当用10％NAC和10％尿素预处理指甲后，1％伊曲康唑漆，药物吸收进入指甲增加463倍；2％伊曲康唑，药物吸收入指甲增加826倍；5％伊曲康唑，药物吸收入指甲增加759倍。这就显示了合用(即，酸化漆和预处理)对药物传递进入指甲的增加能力是显著的。表6用指甲渗透增强剂预处理后，药物从酸化的伊曲康唑漆吸收进入人指甲。所有实验用伊曲康唑重复三次(n=3)*增加比率是如下定义的浸在药物浓度相同的指甲漆中后，预处理过的指甲内药物含量除以没有预处理过的指甲内的药物含量。实施例6药物透入并穿过人指甲板进行实验来评估药物穿透通过人指甲。如下简单叙述实验的步骤(1)将人指甲板固定于改良的Franz扩散池内。(2)含有10％NAC和20％尿素的指甲增强剂制剂置于供给池，来预处理指甲板24小时。(3)从供给池除去预处理的制剂后，将含有2％或5％硝酸咪康唑的漆制剂涂敷在供给池的指甲板上。制剂预处理开始的一周后，用酒精药签除去指甲漆。步骤(2)和(3)再重复三个星期。实验在32℃下重复三次，共计四个星期(AVG±STD，n=3)。让漆充分干燥后，用一张密封的聚合物膜覆盖选出的供给池，来测试密封与不密封条件的作用。这种密封测试是用来模仿常常由另一指甲漆的“上部覆盖”造成的情况。通过用HPLC分析接受液来测定透过指甲板的药物量。测定了指甲板内的药物浓度。表7列举了指甲渗透结果，并描绘于图4。图4中的渗透曲线显示了指甲漆中的硝酸咪康唑能够非常迅速地透过指甲板，尤其是那些经过指甲渗透增强剂预处理的指甲板(即比较#1-4与#5)。图5和表7可以看出，没有指甲渗透增强剂的辅助，酸化指甲漆也传递硝酸咪康唑进入并穿透指甲板。用NAC和尿素预处理显著增加药物透过指甲的量。含有更高药物浓度的漆传递更多的药物通过指甲。密封条件可进一步提高药物从含药物的漆渗透出。密封条件可通过以下方法轻易实现重复覆盖含药物的漆；或用另一种漆“上部覆盖”；或敷用密封覆盖层，如用粘合剂覆盖的聚合物绷带，它们具有预定的性质，如确定范围的透湿和透气率。表7药物渗透入并穿过人指甲板<tablesid="table7"num="010"><table>渗透条件渗透入接受液的药物(cumμg/cm2)指甲中的药物(μg/cm3)传递的总量(μg/cm2)指甲厚度增强剂10％NAC和20％尿素2％硝酸咪康唑漆*不密封45.92±17.32596.2±82.3(8856.4μg/cm3)642.100.0567cm增强剂10％NAC和20％尿素2％硝酸咪康唑漆*密封52.95±7.54814.0±118.2(12269μg/cm3)866.990.0596cm增强剂10％NAC和20％尿素5％硝酸咪康唑漆(4-1)不密封69.92±60.051004.2±10039(17365μg/cm3)1074.130.0542cm增强剂10％NAC和20％尿素5％硝酸咪康唑漆(4-1)密封172.94±71.741264.8±520.6(18586μg/cm3)1437.70.0559cm无增强剂2％硝酸咪康唑漆(4-1)密封6.04±5.59242.1±98.9(6007μg/cm3)248.110.0339cm</table></tables>*类似于组合物4-1，但药物的浓度更低。实施例7皮肤渗透实验为了评价这种含有药物的漆制剂是否可用于将药物传递到皮肤，进行皮肤渗透实验，敷用含有2％硝酸咪康唑的漆制剂，在短时间蒸发掉溶剂后，皮肤上留下均一的聚合物膜。表8列举了测试的指甲漆制剂。出于比较的目的在测试中还用了一种含有2％硝酸咪康唑的商品乳膏(MicatinCream)。用HPLC分析了穿透皮肤并达到接受液的硝酸咪康唑量。皮肤中的药物含量，即保留在真皮中的药物含量，也用HPLC测定。表9和图5的结果显示硝酸咪康唑事实上能够从漆层扩散出并透过人皮肤。所有含硝酸咪康唑的漆都能将较多的药物渗透入皮肤。制剂No.7-3与制剂No.7-4的比较显示，含有较高HCl的漆有较高数量的药物渗透到皮肤，表明在这一方面酸的作用象一种渗透增强剂。根据聚合物的含量，可以将酸化制剂制成漆或气溶胶和气溶胶。漆制剂含有相当高含量的聚合物，并在敷用时形成聚合物膜。从另一方面来说，含低聚合物含量的制剂可通过手动泵喷雾，或通过压缩或液化气体来发射，即以液体喷雾或溶胶的形式喷出。事实上，用于皮肤刺激测试的表5中的一个制剂(即，No.4-3)被特别制成液体气溶胶。其只含有0.5％Carboset_525作为聚合物成膜剂，而不象其它漆含有15％聚合物。在喷雾泵敷用于皮肤上之后，这种制剂在测试的皮肤部位上形成一种几乎看不见的不连续层。表8用于皮肤渗透研究的含有硝酸咪康唑的漆制剂组合物(重量％)。表9硝酸咪康唑由酸化漆制剂渗透到皮肤的结果(AVG±STD，n=3)。实施例8酸化漆中药物的稳定性为了评价酸化漆制剂中药物的稳定性，升高温度进行一段时间的加速药物稳定性测试(一种药物生产厂普遍用的方法)。测试制剂的稳定性结果显示(如，制剂4-1，4-3，3-8和3-9)表明酸化漆中的药物制剂是稳定的，并且很好满足了保质期2年的要求。这是令人惊讶的，因为众所周知强酸常会通过酸引起的降解反应常造成药物的分解。实施例9本发明增加了硝酸咪康唑与皮肤的亲合性(substantivity)本实验的目的是检验本发明实施例的一种液体气溶胶制剂中的抗真菌药物硝酸咪康唑与皮肤的亲合性。该液体气溶胶(下称本气溶胶制剂)与两种用于治疗皮真菌病(脚癣)的商品产品作比较，它们与本气溶胶制剂所含的药物及其浓度都相同。在美国，用含有2％硝酸咪康唑的局部抗真菌药物治疗皮真菌病需要每天涂敷2次，持续4周。如果可以改善皮肤与硝酸咪康唑的亲合性(即，增加保留在皮肤上的药物)，就可制造出一种患者更欢迎的产品，其治疗频率将大大减少，而且治疗周期变短。用固定于Franz扩散池的人尸皮肤作体外皮肤渗透测试，该测试与冲洗步骤结合(n=6)。测试的三种制剂为本气溶胶制剂，Micatin_乳膏(下文称处方A)和Lotrimin_喷雾液体气溶胶(下文称处方B)。表10显示了测试制剂的组成。表10测试制剂的组成在实验开始时，将测试制剂敷用在皮肤表面，形成一层薄层。在0.5、12或24小时，模拟普通淋浴/沐浴，即用5毫升温水(32℃)冲洗皮肤表面。在持续24小时的渗透测试结束后，用甲醇药签去除残留在皮肤表面的硝酸咪康唑，从真皮上分离出表皮。用HPLC分析以下材料中的药物含量冲洗液，甲醇药签，表皮，真皮和接受液介质。如图6所示，发现在冲洗后，将近有62-81％硝酸咪康唑残留在皮肤表面。与此形成强烈对比的是，配方A乳膏皮肤残留药物为小于9％，配方B气溶胶则为0.6％还不到。本气溶胶制剂的样本中硝酸咪康唑的排序如下表面残留物(甲醇药签)>>冲洗液>表皮>真皮>接受液。从另一方面来说，配方A乳膏和配方B的排序为冲洗液>>表面残留物>表皮>真皮>接受液。在冲洗前不同的暴露时间对亲合结果没有显著作用。数据证明与商品乳膏和气溶胶配方相比，本气溶胶制剂配方能够提供很好的药物与皮肤的亲合。本气溶胶制剂使药物保留在皮肤表面的量显著提高，使得治疗的频率减小，从而改善了患者的顺应性。图7显示了在表皮、真皮和接受液介质中咪康唑的相对含量。从图可以看出，本气溶胶制剂中的咪康唑在表皮和真皮中的浓度比A配方和B配方的高几倍。接受液中药物的含量非常低。表皮是治疗足癣的目标组织。表皮中较高浓度的抗真菌药物，可以彻底消灭致病的皮真菌，这可以减小治疗的频率(如，从每天2次减少到每天1次)及治疗周期(如，从4周减少到1-2周)。为了增加药物渗透到皮肤内，有一种普遍的趋势就是在用配方A乳膏和配方B气溶胶时，延长冲洗前皮肤的暴露时间。有趣的是，对于本气溶胶制剂来说，硝酸咪康唑渗透皮肤的量将随着冲洗前暴露时间的增加而减小。这可能是由于基本无水的本气溶胶制剂中的挥发性溶剂的干燥作用。当皮肤表面十分干燥时，将阻碍药物从黏附的膜中释放。在冲洗后，残留的湿气将有利于药物的释放，从而增加药物渗透到皮肤中。由于造成脚癣的皮真菌在高湿度的环境中较普遍，本气溶胶制剂独特的湿气促进药物释放有利于脚癣的治疗。从测试的三种配方的硝酸咪康唑被冲洗掉的量和残留在皮肤上的量，可以得出如下结论新开发的硝酸咪康唑本气溶胶制剂较另两个测试的商品(配方A乳膏和配方B气溶胶液体)对皮肤的亲合性更好。本气溶胶制剂使药物保留在皮肤表面的量显著提高，使得较现有产品有更小的治疗频率，从而改善了患者的顺应性。另外，与这些商品相比，本气溶胶制剂可以传递多几倍的咪康唑进入皮肤。由于表皮是治疗脚癣的目标组织，表皮中较高浓度的抗真菌药物，可以彻底消灭致病的皮真菌。这些发现证明本发明可以得到一种更好的治疗脚癣的局部抗真菌产品，其由于治疗频率的减少和治疗周期的减少更受患者欢迎，而且与带有同样抗真菌药物的商品相比更加有效。实施例10酸化漆组合物的气溶胶化实施例9中(显示于表10)的“本气溶胶制剂”液体组合物用二甲醚和二甲醚与正丁烷的混合物以已知步骤气溶胶化。表11显示了气溶胶组合物和结果。所得气溶胶的物理性质通过透明气溶胶包装进行观察。表11硝酸咪康唑漆的气溶胶化和得到的气溶胶气溶胶化漆组合物1和2是较理想的气溶胶，因为它们有良好的含量均匀性，而组合物3欠理想，因为其沉淀可能造成使用时药物的不均匀性沉淀，而且可能由于孔道的堵塞而造成气溶胶喷雾阀的故障。实施例11用不同浓度的酸化剂作的药物分配实验为了评价制剂的酸度，对指甲从九种指甲漆制剂吸收硝酸咪康唑的作用，做了药物分配实验。所有的制剂含有相同浓度的药物(2％硝酸咪康唑)，但所含的酸度调节剂及其量各不相同，即浓HCl(37％HCl)2％，1.5％，1％，0.5％和0％，或浓NaOH溶液(含10％NaOH的蒸馏水)0.5％，1％，1.5％和2％。制剂其余部分包括1％肉豆蔻异丙酸酯，40％乙酸乙酯，15％Carboset_525，乙醇补充到100％(所有的百分比指的是重量百分比)。实验重复操作三次，实验步骤如实施例3叙述。下表列举了所得的指甲药物含量。增加比率指的是含有酸度调节剂的漆达到指甲药物的含量与不含有酸度调节剂的漆(即制剂No.5)达到的指甲药物的含量之比。可以看出HCl和NaOH都增加了药物被指甲吸收的量。而用HCl药物吸收增加的幅度更大。最高药物吸收量出现在0.5％浓HCl，接下来为1％浓HCl。表1权利要求1．一种酸化组合物，其特征在于，包括至少一种活性剂，至少一种酸化剂和至少一种挥发性溶剂。2．如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述的至少一种的酸化剂选自37％HCl，10％HCl，硫酸，o-磷酸，硝酸，醋酸，L(+)-乳酸，水杨酸和乙醇酸。3．如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述的至少一种酸化剂为37％HCl或10％HCl。4．如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述的至少一种挥发性溶剂选自乙醇，异丙醇，乙酸乙酯，乙酸丁酯和丙酮。5．如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述的至少一种挥发性溶剂选自乙醇，异丙醇或乙酸乙酯。6．如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述的至少一种活性剂选自咪康唑、益康唑、酮康唑、伊曲康唑、氟康唑、比福康唑、特康唑、布康唑、噻康唑、奥昔康唑、硫康唑、沙普康唑、克霉唑、比他萘芬、十一烯酸、卤普罗近、托萘酯、制霉菌素、环吡司胺、特比萘芬、阿莫罗芬、萘替芬、依鲁比尔、灰黄霉素、皮质类固醇、钙普三烯、地蒽酚、米诺地尔、硫酸米诺地尔、类维生素A、半胱氨酸和乙酰半胱氨酸、蛋氨酸、谷胱甘肽、维生素H、非那甾和乙氧西恩、茶树油、莫匹罗星、硫酸新霉素、杆菌肽、多粘菌素B、1-氧氟沙星、盐酸金霉素、盐酸土霉素和盐酸四环素、磷酸克林霉素、硫酸庆大霉素、苯扎氯铵、苄索氯铵、己雷琐辛、甲苄索氯铵、苯酚、季铵化合物、三氯卡班、三氯生和它们在药学上可接受的盐。7．如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述的至少一种活性剂是米诺地尔，并且还可包括至少一种选自以下的活性剂咪康唑、伊曲康唑、益康唑、酮康唑、克霉唑、比他萘芬、特比萘芬和它们在药学上可接受的盐。8．一种酸化漆组合物，其特征在于，包括至少一种活性剂，至少一种酸化剂，至少一种挥发性溶剂和至少一种聚合物成膜剂。9．如权利要求8所述的酸化漆组合物，其特征在于，所述的至少一种聚合物成膜剂选自丙烯酸共聚物/丙烯酸聚合物、异丁烯酸聚合物、异丁烯酸聚合物的酯、纤维素聚合物、硝化纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、醋酸纤维素、三醋酸纤维素，乙酸丁酸纤维素、尼龙、聚醋酸乙烯、聚醋酸酞酸乙烯酯和甲醛树脂。10．如权利要求9所述的酸化漆组合物，其特征在于，所述的至少一种活性剂的浓度为约0.1％到5％；所述的至少一种酸化剂的浓度为约0.1％到5％；所述的至少一种挥发性溶剂其浓度约为70％到95％；所述的至少一种聚合物成膜剂其浓度为约0.1％到15％。11．如权利要求10所述的酸化漆组合物，其特征在于，所述的至少一种活性剂选自咪康唑、益康唑、酮康唑、伊曲康唑、氟康唑、比福康唑、特康唑、布康唑、噻康唑、奥昔康唑、硫康唑、沙普康唑、克霉唑、比他萘芬、十一烯酸、卤普罗近、托萘酯、制霉菌素、环吡司胺、特比萘芬、阿莫罗芬、萘替芬、依鲁比尔、灰黄霉素、皮质类固醇、钙普三烯、地蒽酚、米诺地尔、硫酸米诺地尔、类维生素A、半胱氨酸、乙酰半胱氨酸、蛋氨酸、谷胱甘肽、维生素H、非那甾和乙氧西恩、茶树油、莫匹罗星、硫酸新霉素、杆菌肽、多粘菌素B、1-氧氟沙星、盐酸金霉素、盐酸土霉素和盐酸四环素、磷酸克林霉素、硫酸庆大霉素、苯扎氯铵、苄索氯铵、己雷琐辛、甲苄索氯铵、苯酚、季铵化合物、三氯卡班、三氯生和它们在药学上可接受的盐。12．如权利要求8所述的酸化漆组合物，其特征在于，所述的至少一种活性剂是米诺地尔，其还可包括至少一种选自以下的活性剂咪康唑、伊曲康唑、益康唑、酮康唑、克霉唑、、比他萘芬、特比萘芬和它们在药学上可接受的盐；所述的至少一种酸化剂是37％HCl或10％HCl；所述的至少一种挥发性溶剂选自乙醇，异丙醇或乙酸乙酯；所述的至少一种聚合物成膜剂选自丙烯酸共聚物/丙烯酸聚合物，异丁烯酸聚合物，异丁烯酸聚合物的酯。13．一种酸化漆组合物包括约1％的37％HCl，约2％的硝酸咪康唑，约70％的乙醇，约22％的乙酸乙酯和约3％的丙烯酸聚合物。14．一种酸化漆组合物包括约1％的37％HCl，约2％的硝酸咪康唑，约40％的乙醇，约22％的乙酸乙酯和约15％的丙烯酸聚合物。15．如权利要求8所述的酸化漆组合物，其特征在于，所述的至少一种活性剂是约0.5％-2％的抗真菌药物，所述的至少一种酸化剂是约0.1％-1％的37％HCl，所述的至少一种不挥发溶剂是约40％的乙醇和约42％-44％的乙酸乙酯，和所述的至少一种聚合物成膜剂是约15％的丙烯酸聚合物。16．如权利要求8所述的酸化漆组合物，其特征在于，所述的至少一种活性剂是约0.5％-2％的抗真菌药物，所述的至少一种酸化剂是约0.1％-1％的37％HCl，所述的至少一种不挥发溶剂是约70％的乙醇和约23％-24％的乙酸乙酯，和所述的至少一种聚合物成膜剂是3％的丙烯酸聚合物。17．一种治疗感染人指甲和皮肤的疾病的方法，其特征在于，局部敷用1〕一种酸化组合物，其含有至少一种酸化剂，至少一种挥发性溶剂和至少一种活性剂；或2〕一种酸化漆组合物，其含有至少一种酸化剂，至少一种挥发性溶剂，至少一种活性剂和至少一种聚合物成膜剂。18．如权利要求17所述的方法，其特征在于，所述的至少一种酸化剂是约1％的37％HCl；所述的至少一种活性剂含量为约0.5％-3％，选自咪康唑、伊曲康唑、益康唑、酮康唑、克霉唑、比他萘芬、特比萘芬和它们在药学上可接受的盐；所述的至少一种挥发性溶剂是约40-70％的乙醇和约23-24％的乙酸乙酯；所述的聚合物成膜剂是3％-15％的丙烯酸聚合物。19．如权利要求17所述的方法，其特征在于，所述的至少一种酸化剂是约1％的37％HCl；所述的至少一种活性剂是约1％-2％的硝酸咪康唑；所述的至少一种挥发性溶剂是约40-70％的乙醇和约23-24％的乙酸乙酯；所述的聚合物成膜剂是约3％-15％的丙烯酸聚合物。20．如权利要求17所述的方法，其特征在于，所述的至少一种活性剂是米诺地尔其还可包括至少一种选自以下的活性剂咪康唑、伊曲康唑、益康唑、酮康唑、克霉唑、比他萘芬、特比萘芬和它们在药学上可接受的盐；所述的至少一种酸化剂是37％HCl或10％HCl；所述的至少一种挥发性溶剂选自乙醇，异丙醇或乙酸乙酯；所述的至少一种聚合物成膜剂选自丙烯酸共聚物/丙烯酸聚合物，异丁烯酸聚合物，异丁烯酸聚合物的酯。21．如权利要求17所述的方法，其特征在于，所述的组合物或漆被用作气溶胶。22．一种改善和促进人指甲和皮肤健康的方法，其特征在于，局部敷用1)一种酸化组合物，其含有至少一种酸化剂，至少一种挥发性溶剂和至少一种活性剂；或2)一种酸化漆组合物，其含有至少一种酸化剂，至少一种挥发性溶剂，至少一种活性剂和至少一种聚合物成膜剂。23．一种改善和促进人指甲健康的方法，其特征在于，局部敷用1〕一种酸化组合物，其含有至少一种酸化剂，至少一种挥发性溶剂和至少一种活性剂；或2〕一种酸化漆组合物，其含有至少一种酸化剂，至少一种挥发性溶剂，至少一种活性剂和至少一种聚合物成膜剂。24．一种改善和促进人皮肤健康的方法，其特征在于，局部敷用1〕一种酸化组合物，其含有至少一种酸化剂，至少一种挥发性溶剂和至少一种活性剂；或2〕一种酸化漆组合物，其含有至少一种酸化剂，至少一种挥发性溶剂，至少一种活性剂和至少一种聚合物成膜剂。25．如权利要求22所述的方法，其特征在于，所述的至少一种活性剂是米诺地尔其还可包括至少一种选自以下的活性剂咪康唑、伊曲康唑、益康唑、酮康唑、克霉唑、比他萘芬、特比萘芬和它们在药学上可接受的盐；所述的至少一种酸化剂是37％HCl或10％HCl；所述的至少一种挥发性溶剂选自乙醇，异丙醇或乙酸乙酯；所述的至少一种成膜剂选自丙烯酸共聚物/丙烯酸聚合物，异丁烯酸聚合物，异丁烯酸聚合物的酯。26．如权利要求22所述的方法，其特征在于，所述的至少一种活性剂选自咪康唑、伊曲康唑、益康唑、酮康唑、克霉唑、比他萘芬、特比萘芬和它们在药学上可接受的盐；所述的至少一种酸化剂是37％HCl或10％HCl；所述的至少一种挥发性溶剂选自乙醇，异丙醇或乙酸乙酯；所述的至少一种成膜剂选自丙烯酸共聚物/丙烯酸聚合物，异丁烯酸聚合物，异丁烯酸聚合物的酯。27．如权利要求22所述的方法，其特征在于，所述的组合物或漆被用作气溶胶。全文摘要本发明涉及一种局部治疗人指甲和皮肤疾病的方法,包括真菌感染,细菌感染和牛皮癣感染。另外,本发明涉及一种处理人指甲一般状况的方法,包括指甲的强度,生长速度和外观。本发明具体地涉及一种酸化组合物及其使用方法。本发明还涉及一种用于治疗人指甲和皮肤的酸化漆。文档编号A61K8/00GK1295456SQ99804581公开日2001年5月16日申请日期1999年3月29日优先权日1998年3月31日发明者孙鹰,刘主成,E·金布尔顿,J·C·T·王申请人:强生消费者公司