专利名称：具有改进特性的生物－水泥的制作方法
技术领域：
本发明涉及具有改进特性的生物可降解磷酸钙水泥，特别涉及不同化学计量组成的含磷酸钙的粉末混合物。根据本发明的混合物都含有磷酸三钙(TCP)和一种或多种具有不同组成的其它含磷酸盐的无机化合物，TCP的内含物以粒度分明的范围存在。
天然存在的骨质材料都由具有羟基磷灰石结构的磷酸钙组成。可是，骨质矿物的组成与结晶的羟基磷灰石(Ca10(PO4)6(OH)2)的理想的化学计量组成不符合，而通常具有非化学计量的组成，这种非化学计量的组成是由于其它的阴离子的引入，例如碳酸根或磷酸氢根的引入，而不是正磷酸根的引入，但也有其它的阳离子的引入，例如钠离子、钾离子或镁离子的引入，而不是钙离子的引入。
由于自体骨的有限可用性和他生骨的生物配入问题，可生物降解磷酸钙水泥(CaP)在创伤学和整形学方面正日益引起了注意。许多根据钙和磷可得到的合成骨的代用品的缺点主要是这些代用品不可降解。
近几年来，制备合成骨材料已成为可能，合成骨材料是依据于类羟基磷灰石的磷酸钙化合物，由于质地和结构的相似性，合成骨材料与天然骨非常类似。因此能够避免通过天然的自身骨或异源骨的获取而引起的已知缺点。此外，这些材料都具有这种优点，即实际上能如天然骨那样，承受机械负荷，这就意味着，这些材料在更多的主骨缺损或骨折的场合下得到了使用。
这些材料的主要组分是，例如磷酸三钙(TCP)、磷酸二钙(DCP)和磷酸四钙(TTCP)，在水存在时，这些组分都会与水反应而生成羟基磷灰石，羟磷灰石是水泥形成反应的最终产物。由于这种方式形成的羟基磷灰石是在含水环境中形成的，因此，与高温产生的羟基磷灰石相比，它更类似于生物磷灰石。因此这样的水泥是骨转导性的，适合于骨的修补和重组。这样的水泥可以迅速地整合入骨结构中，然后利用成骨细胞的细胞活性转化为新的骨组织。
根据条件，基本上下列的固体可能出现在Ca(OH)2-H3PO4-H2O的体系中Ca(H2PO4)2·H2O (MCPM)CaHPO4(DCP)CaHPO4·2H2O(DCPD)Ca8(HPO4)2(PO4)4·5H2O (OCP)Ca9(HPO4)(PO4)5OH(CDA)Ca10(PO4)6(OH)2(PHA)Ca3(PO4)2·H2O (ACP)Ca3(PO4)2(α,β-TCP)例如US4，518，430、US4，612，053、US4，678，355、US4，880，610、US5，053，212、US5，152，836、US5，605，713、EP0，416，761、EP0，543，765、EP0，664，133或WO 96/36562公开了这样的水泥。
此外，在先技术已公开了一种由α-TCP、β-TCP和少量的用作结晶核的沉淀的羟基磷灰石(PHA)组成的水泥，并已研究的水泥的凝固行为(Jansen等人，材料科学杂志材料医学6(1995)653-657)。下列的反应式是α-TCP与水反应的一般反应式下列的反应式是α-TCP与磷酸二钙(DCP)反应的一般反应式。
在凝固过程期间，沉淀的缺钙的羟基磷灰石晶体的相互啮合使动始的糊状的混合物发生了硬化。
已知的羟基磷灰石式磷酸钙水泥的特性，特别是它们的生理可接受性获得了生物吸收能力和被新生的天然骨组织所替代的能力或天然骨组织成长的刺激作用，它们的某些物理特性，例如抗压强度和硬化时间将取决于或多或少明显的结晶度，取决于粒度和取决于在制备期间可能得到的孔隙率。
因此，例如将CaHPO4或CaCO3或CaHPO4连同CaCO3一道加入α-TCP和β-TCP的混合物中，可获得不同的生物水泥(Khairoun等人，生物材料，10(1997)1535-1539)。硬化后得到的某些组合物的抗压强度在30MPa范围内，因此在人体小梁骨的抗压强度范围内(Driessens等人，生物陶瓷10(1997)279-282)，但是，尽管使用了通常的硬化加速训，这些高抗压强度值的获得仍需要15到30小时的时间，这对早期稳定和承载来说，这样的时间对于创伤学和整形外科学的使用是太长了。在这些场合下，α，β-TCP的混合物已进行磨细，其粉末的约60％-70％是有小于8微米的粒度，余下的颗粒具有小于35微米的粒度。
因此，为了满足不同的要求，对于具有不同特性的骨质水泥仍有兴趣。本发明提供了具有特定特性的水泥。本发明所依据的问题更确切地说在于改变TCP混合物连同其它的无机磷酸盐化合物的掺合物的粒度的磨细能否获得具有改进特性的新水泥。
因此，本发明涉及一种粉末的混合物，这种粉末适合于制备可吸收的磷酸钙水泥，除了磷酸三钙(TCP)之外，粉末至少还进一步含有其它的含磷酸盐的无机化合物，其特征在于，TCP的颗粒具有下列的粒度分布30-90％0.1-40微米，10-70％40-300微米。
除了有一定的比例的粗颗粒外，还必须存在一定比例的细颗粒(约1-40微米)和很细的颗粒(约0.1-1微米)，这一点对于本发明来说是必不可少的。
根据本发明的混合物必定总是含有TCP。TCP主要是以两种不同的结晶形体存在，即α和β。根据本发明，混合物含有α-TCP，掺入达60％的β-TCP是可能的。因此，本发明涉及一种混合物，在此种混合物中，40-100％的TCP是以α-形(α-TCP)存在，0-60％是以β形(β-TCP)存在。在上面或下面使用TCP的术语时，根据定义，总是指的是这种α-和β-TCP的混合物。
本发明特别涉及那些混合物，30-70％的TCP的颗粒为0.1-7微米。此外，本发明涉及那些混合物，其中10-60％的TCP颗粒为40-100微米。具有下列TCP颗粒粒度分布的相应混合物是特别优选的30-50％1-7微米20-40％7-40微米10-50％40-100微米曾发现，不仅TCP颗粒的粒度或它们的粒度分布具有有利的影响，而且混合物中余下的含磷酸盐的化合物的粒度和特性也起作用。根据本发明，至少50％的这些非TCP颗粒应具有在10-100微米之间的粒度。一般说来，这些颗粒既不可磨得太细，也不可磨得太粗。根据本发明，混合物中的这些非TCP化合物的比例是1-85％，优选是5-60％。
能够与TCP混合的合适的化合物一般都是含钙和磷酸盐的无机化合物。EP 543 765已公开了特别合适的化合物。选自下列的化合物是优选的。Ca(H2PO4)2·H2O、CaHPO4、CaHPO4·2H2O、Ca8(HPO4)2(PO4)4·5H2O、Ca9(HPO4)(PO4)5OH、Ca10(PO4)6(OH)2、含碳酸盐的磷灰石、CaCO3、Ca(OH)2、MgHPO4·3H2O、Mg3(PO4)2、CaNaPO4、Ca11Na(PO4)2、CaKPO4、Ca2PO4Cl、Ca2NaK(PO4)2、Ca10(PO4)6Cl2、ZnHPO4·4H2O和Zn3(PO4)2，特别是选自组Ca8(HPO4)2(PO4)4·5H2O、Ca10(PO4)6(OH)2、CaHPO4和CaCO3·总之，具有下列组成的混合物是特别合适的(ⅰ)TCP90-99％Ca10(PO4)6(OH)21-10％；(ⅱ)TCP90-99％Ca8(HPO4)2(PO4)4·5H2O1-10％；(ⅲ)TCP70-99％Ca10(PO4)6(OH)21-10％，CaCO310-20％；(ⅳ)TCP70-99％Ca8(HPO4)2(pO4)4·5H2O1-10％，CaCO310-20％；(ⅴ)TCP40-99％Ca10(PO4)6(OH)21-10％，CaHPO41-50％；(ⅵ)TCP40-99％Ca8(HPO4)2(PO4)4·5H2O1-10％，CaHPO41-50％；(ⅵ)TCP20-99％Ca10(PO4)6(OH)21-10％，CaHPO41-50％， CaCO31-20％；(ⅶ)TCP20-99％Ca8(HPO4)2(PO4)4·5H2O1-10％，CaHPO41-50％， CaCO31-20％。
如果需要的话，根据本发明的混合物也可含有已知的硬化加速剂。这里磷酸氢二钠是优选的。
此外，已发现，如果在原料中的镁含量不交于约0.13％、钠含量不多于约0.2％，则本发明的含TCP的生物水泥是特别有利的。
生物材料在人体或动物体中的移植总是存在这些无生命的材料受微生物种群的危险，因为这些材料一开始就没有维管联结，因此，不能得到免疫系统的保护。因此，希望将例如由氨基糖苷类的抗生素如庆大霉素、或头孢唑啉、克林霉素棕榈酸盐，特别是克林霉素磷酸盐、或消毒剂加到生物材料中以使生物材料暂时不受微生物的种群以避免移值期间受微生物的种群。这导致了下一个目的，即论证抗生素和/或消毒剂不仅被混入水泥中，而且也要从水泥中洗提出来。此外，根据预定的使用，抗生素和/或消毒剂的混合，不会使水泥的机械特性或加工特性例如硬化时间产生有害的影响。合适的消毒剂是吖啶类，特别是双胍类，例如洗必太，又特别是聚己双胍(Lavaset_)。此外，借助抗生素和消毒剂混入和从可吸收的磷酸钙水泥中逐渐的逸出，在外科清创术后，这种生物材料可以在有感染危险的区域进行移值。此外，由于利用一次手术可以医治骨髓炎，这就使得骨髓炎的治疗变得容易了，骨髓炎的特征是慢性感染和骨坏死。
此外，希望将另外的具有很广泛效能的药物活性成分与可吸收的生物水泥相混合，例如可增加水泥周围骨的细胞活性，在化学治疗学的意义上来讲，以达增加水泥的吸收作用和水泥被内生骨替代或形成内生骨和未吸收水泥部分，或活性成分的复合物，化学治疗可在肿瘤切除后防止稳定的水泥填充物被留在附近的肿瘤细胞疏松。
这种合适的药物活性成分的实例是各种的生长因子，例如FGF(纤维细胞生长因子)、BMP(骨形发生蛋白质)或TGF-β(组织生长因子)，或其它的活性成分，例如前列腺素或其它影响前列腺素的新陈代谢的物质、能与甲状腺或骨髓腺的新陈代谢相互作用的活性成分，或还有化学治疗剂，例如甲氨蝶呤。现已发现，掺入这样的物质会产生相应的硬化生物水泥，这种硬化的生物水泥由于其结构，在移值后的几天内，能够将这些活性成分逸出到环境中。
因此，本发明也涉及还含有一种或多种药物活性成分或一种或多种消毒剂的混合物。
为了移植或注入，根据本发明的混合物必须要与含水液体混合，以使根据先前所述的反应式发生磷灰石结构物或类磷灰石物质的凝固或形成。结果，当粉末混合物与含水液体混合之后，得到了有利的特性。这些特性的特征在于，在固相和液相混合后所得到的糊状物，在一定的时间间隔内，以对温度的依赖方式，允许有某些处理的可能性，例如，塑型和可注入性。合适的含水液体例如是生理盐水溶液、体液如血液或血浆、或缓冲水溶液。原则上，添加剂如药物学活性成分或硬化加速剂不仅能够与TCP粉末混合，而且也能够以水溶液的形式加到待搅拌的生物水泥中。然后它是以奶油状的悬浮物或糊状物的形式存在，该悬浮物或糊状物可以很容易地引入到预定的部位或缺损的骨结构中。
因此，本发明也涉及相应的呈水溶液、糊状物或悬浮液形式的混合物和混合物在制备生物可降解合成骨材料方面的应用。
根据本发明的搅拌的和凝固的混合物的特征是具有30MPa或更高的所需抗压强度，根据本混合物的组成，在仅仅非常短的硬化时间，即在2-10小时，优选地在3-6小时就可达到这样的抗压强度值，而在现有技术中，在组成稍微改变的混合物的场合下，硬化时间通常为15-30小时，其抗压强度仅稍微高于30MPa。在根据本发明的混合物情况下，在这样长的硬化时间内抗压强度可以高达40-50MPa。
下面对图进行简要的说明。
图1抗生素从生物水泥D的洗提批料Ⅰ.1克水泥+0.7毫升的雷夫巴星(Refobacin)120；0.7克上述的混合物/20毫升的缓冲液(=20毫克)Ⅱ.1毫升医药5-琼脂+0.7毫升雷夫巴星120/20毫升缓冲液。
Ⅲ.1克水泥+0.7毫升的60毫克/毫升的头孢唑啉；1.04克上述的混合物/20毫升的缓冲液(=25.7毫克)Ⅳ.1克水泥+0.7毫升的60毫克/毫升的奈替米星，1.15克/20毫升缓冲液(=28.4毫克)Ⅴ.1克水泥+0.7毫升的60毫克/毫升的克林霉素磷酸盐，0.99克/20毫升的缓冲液(=25.4毫克)以1/15M，pH7.4的磷酸盐缓冲液在37℃进行洗提段落Ⅰ-Ⅴ相应于图中同样标号的曲线。
图2庆大霉素从H-、B-、F-和D-水泥中的释出(以μg表示)
混合物的编号相应于同样编号的曲线。
对α-TCP进行磨碎、过筛、混合，以使约50％的粒度在0.1-7微米之间，约25％的粒度在7-25微米之间，另外的25％粒度在25-80微米之间。利用LeGeros的方法(Calzif.Tiss.Int.37(1985)194-197)制备OCP。
利用实施例来说明下列水泥混合物的特性下面的含如下生物水泥Hα-TCP和PHA的混合物生物水泥Fα-TCP、DCP和PHA的混合物生物水泥Dα-TCP、DCP、CaCO3和PHA的混合物生物水泥H-OCPα-TCP和OCP的混合物生物水泥F-OCPα-TCP、DCP和OCP的混合物生物水泥D-OCPα-TCP、DCP、CaCO3和OCP的混合物生物水泥α-TCPDCPCaCO3PHAOCPα-TCP20 - - - -H 20 - - 0．40 -H-OCP 20 - - -1．00F 14 6．0 - 0．40 -F-OCP 14 6．0 - -1．00D 14 6．02．00．40 -D-OCP 14 6．02．0 -1．00混合比的数据以克计。用于混合粉末的液体是4％的Na2HPO4的水溶液。液体/粉末的比是0.30毫升/克粉末。
根据ASTM标准以Gilmoore针测定室温(20±1℃)下和(37±1℃)下的起始硬化时间(ti)和达到最终硬度的时间(tf)。
使用lloyd型LR50K材料试验机，测定在浸入Ringer溶液后1小时、2小时、4小时、18小时和65小时的抗压强度。借助X-射线衍射法测定反应产物。
对于制备生物水泥F、F-OCP、在和D-OCP，特别优选的DCP是Ca/P的比大于1.45的DCP，这些生物水泥的共同特点是都掺有DCP。
根据ASTM的标准测定含抗生素/消毒剂的水泥混合物的硬化特性。
X-射线衍射法表明，水泥F-OCP和D-OCP中的CaHPO4不发生反应，尽管附加的OCP起晶核的作用，并且形成了缺钙的羟基磷灰石。
在20℃和37℃时作为ti和tf的凝固时间(分)(标准偏差)生物水泥ti(20℃)ti(37℃) tf(20℃)tf(37℃)α-TCP 31(1) 4．5(0．25) 51(1) 7(0．5)H19(1) 3．25(0．25)40(1) 6(0．5)H-OCP17．5(1) 3．25(0．25)35(1) 6(0．5)F5．75(0．25) 3．25(0．25)16(1) 9(0．5)F-OCP10(0．5) 3．5(0．25) 16．5(1) 4．5(0．25)D9．75(0．5)3．5(0．25) 19(1) 8．25(0．5)D-OCP11．5(0．5)3(0．25)22(1) 6．5(0．5)在1、2、4、18和65小时后的抗压强度生物水泥 1h 2h4h 18h 65hα-TCP10(1)18(1)31(2) -32(3)H 11(1)20(1)38(2)40(4) 41(5)H-OCP 13(1)18(2)37(3)40(5) -F 11(1)18(3)28(3)31(4) 39(2)F-OCP 11(1)29(1)32(2)42(3) 41(2)D 10(2)16(1)26(2)45(5) 47(2)D-OCP 10(1)16(2)23(1)45(3) 47(6)结果表明，已经实现了本发明的目的。与加有OCP和PHA的α-TCP(具有10％β-TCP的含量)相比较，起始和最终的硬化时间缩短了。硬化动力学向较短的的时间移动在低温T特别明显，而在体温下，这种效应只是很微小。这对于所得到的水泥的处理特性是特别有利的，因为在室温下要保证充分长的处理时间，而在体温下的硬化不会太短，因此引入的水泥仍然是可塑型的。这里通过实施例证实的生物水泥的抗压强度数据表明，通常在6小时后达到最终的强度，并且生物水泥D和D-OCP达到50MPa的强度。
图1和图2表示了由实例选择的并含有各种抗生素的生物水泥D的释出动力学，也表示了含庆大霉素的各种生物水泥释出的动力学。混入抗生素/消毒剂对于抗生素释出的所需效应来说，硬化动力学或强度不会受到有害的影响。如实施例表明使用带庆大霉素磷酸盐粉末的生物水泥H、F和D的结果，其液体/粉末比为0.30，使用Na2HPO4或庆大霉素磷酸盐溶液，温度为37℃。所述强度值是在20个小时后测定的。ti和tf值以分为单位进行测量，是使用Gilmoore针测量的。在室温下测量粘聚时间(CT)，并以分表示。
使用庆大霉素磷酸盐粉末测定的测量值120毫克/5克水泥生物水泥titfCTF(MPa) titfCT F(MPa)无庆大霉素有庆大霉素H 3.56 6 40±48141.537±3F 3.55 3.5 31±47.5 9.5 1.539±3D 4 5.5 1.5 45±558 1.541±1使用庆大霉素磷酸盐作为溶液(Refobacin 120)，并不含Na2HPO4和只含Na2HPO4时测定的测量值生物水泥titfCTF(MPa) titfCT F(MPa)Refobacin 120_ Na2HPO4H 7 12＜248±4 3.5 6 6 40±4F 3.5 5 3.531±4 7.5 9.5 1.5 39±3D 4 5.5 1.545±5 5 8 1.5 41±权利要求
1．一种用于制备可吸收磷酸钙水泥的粉末混合物，该混合物含有磷酸三钙(TCP)和至少一种其他的含磷酸盐的无机化合物，混合物的特征在于TCP的颗粒具有下列的粒度分布30-90％0.1-40微米10-70％40-300微米。
2．根据权利要求1的混合物，其特征在于30-70％的TCP颗粒的粒度在0.1和7微米之间。
3．根据权利要求1的混合物，其特征在于至少10-60％的TCP颗粒的粒度在40和100微米之间。
4．根据权利要求1的混合物，其特征在于TCP颗粒具有下列的粒度分布30-50％1-7微米20-40％7-40微米10-50％40-100微米。
5．根据权利要求1-4中任一项的混合物，其特征在于至少50％的余下的颗粒的粒度在10-100微米之间。
6．根据权利要求1-5中任一项的混合物，其特征在于40-100％的TCP是以α-形态(α-TCP)存在，0-60％是以β形态(β-TCP)存在。
7．根据权利要求1-6中任一项的混合物，其特征在于所述的其它的含磷酸盐的化合物占总混合物的1-85％。
8．根据权利要求1-7中任一项的混合物，其特征在于至少一种其它的含磷酸盐的化合物是选自Ca(H2PO4)2·H2O、CaHPO4、CaHPO4·2H2O、Ca8(HPO4)2(PO4)4·5H2O、Ca9(HPO4)(PO4)5OH、Ca10(PO4)6(OH)2、含碳酸盐的磷灰石、CaCO3，Ca(OH)2，MgHPO4·3H2O，Mg3(PO4)2，CaNaPO4，Ca11Na(PO4)2，CaKPO4，Ca2PO4Cl，Ca2NaK(PO4)2，Ca10(PO4)6Cl2，ZnHPO4·4H2O和Zn3(PO4)2。
9．根据权利要求8的混合物，其特征在于至少有一种其它的含磷酸盐的化合物是选自Ca8(HPO4)2(PO4)4·5H2O、Ca10(PO4)6(OH)2、CaHPO4和CaCO3·
10．根据权利要求9的混合物，其总组成选自(ⅰ)TCP90-99％Ca10(PO4)6(OH)21-10％；(ⅱ)TCP90-99％Ca8(HPO4)2(PO4)4·5H2O1-10％；(ⅲ)TCP70-99％Ca10(PO4)6(OH)21-10％，CaCO310-20％；(ⅳ)TCP70-99％Ca8(HPO4)2(pO4)4·5H2O1-10％，CaCO310-20％；(ⅴ)TCP40-99％Ca10(PO4)6(OH)21-10％，CaHPO41-50％；(ⅵ)TCP40-99％Ca8(HPO4)2(PO4)4·5H2O1-10％，CaHPO41-50％；(ⅵ)TCP20-99％Ca10(PO4)6(OH)21-10％，CaHPO41-50％， CaCO31-20％；(ⅶ)TCP20-99％Ca8(HPO4)2(PO4)4·5H2O1-10％，CaHPO41-50％， CaCO31-20％。
11．根据权利要求1-10中任一项的混合物，其特征在于原始组分中镁和钠的百分含量分别不超过0.13(Mg)和0.2(Na)。
12．根据权利要求1-11中任一项的混合物，其特征在于该混合物还含有凝固加速剂。
13．根据权利要求1-12中任一项的混合物，其特征在于该混合物还含有药物活性成分。
14．根据权利要求13的混合物，其特征在于该混合物含有抗生素或消素剂。
15．根据权利要求1-14中任一项的混合物，其特征在于该混合物是以水溶液、悬浮液或糊状物的形态存在。
16．一种由权利要求15的硬化混合物产生的可生物降解的植入物。
17．根据权利要求15的混合物在制备生物可降解的可植入的合成骨质材料中的应用。
全文摘要
本发明涉及显示改进特性的生物可降解磷酸钙水泥,特别涉及含有磷酸钙并且有不同化学计量组成的粉末的混合物。本发明的混合物都含有磷酸三钙(TCP)和一种或多种其它的含磷酸盐并且有不同组成的化合物,其中,TCP部分是在粒度在分明的范围内取用。
文档编号A61L24/00GK1295485SQ99804569
公开日2001年5月16日 申请日期1999年3月17日 优先权日1998年3月27日
发明者R·温兹, F·C·M·德里森斯 申请人:默克专利股份公司