专利名称：用于类固醇激素的基质型透皮贴片的制作方法
技术领域：
本发明涉及透皮药物传送体系(透皮贴片)，制备此种体系的方法，和涉及此种体系用于激素替代治疗的用途。
雌激素是对于青春期女性发育和保持发情期以及第二性征所必需的激素。雌激素和孕激素在月经期间诱发生殖道和女性身体的别处发生变化。为了保持子宫内壁的增生和(连同孕激素一起)分泌周期血液雌激素浓度必须在一定水平之上。
当月经停止后就发生停经并且表明一个女性生殖能力的结束；在女性生活的这个阶段，卵巢功能逐渐丧失且雌二醇和其它激素的产生减少。
大约40％的妇女发生了严重到足以要求医疗治疗的绝经综合症；该综合症主要包括血管舒缩不稳定(面颊潮红和出汗)且情绪和睡眠失调；在停经期间，由于失去雌二醇对骨吸收的调节效应而使骨头质量逐渐降低，这个过程通常导致骨质疏松症。雌激素活性的损失也改变了脂肪的代谢功能高密度脂蛋白(HDL)与低密度脂蛋白(LDL)的比率降低，且这个改变增加了患心血管疾病的风险。
发生在妇女停经期间的所有这些负作用可以通过用雌激素试剂的合适替代治疗，也就是通过“激素替代治疗”(HRT)得以消除或至少可以被降低。
口服雌激素作为HRT已广泛采用了约30年且可以肯定的是，除了更年期综合症之外，HRT可有效地降低由心血管疾病引起的死亡率。然而，虽然口服雌激素作为HRT是有效的，但相关的副作用是一个问题；大量的口服激素(60-90％)在小肠壁和肝内转变具有肝性副作用的非活性代谢物，因此为了补充头道(first pass)代谢损失，要求有较高剂量的口服雌激素。
已开发出几个非口服配方的雌激素，它们避免了肝性头道效应且用作HRT；它们包括皮下植入、肌肉注射、阴道霜剂和经皮冻胶。然而，采用此种配方，难于控制剂量且病人的顺应性是差的。
最近，以恒定速率传送雌二醇透皮配方已是可利用的。对于有完好子宫的妇女，雌激素导致可能引发癌症的子宫肥大。为了在用雌激素治疗有完好子宫的妇女时降低子宫肥大和子宫癌的风险，该治疗方法必须间断地通过与雌激素相关联的孕激素对立治疗相结合。该对立疗法通常通过每月10-14天口服孕激素例如甲羟孕酮醋酸酯，炔诺酮、醋炔诺酮、黄体酮等而实施。传送雌二醇和孕激素两者的贴片是结合透皮给用雌二醇及日常口服孕激素的方法的有效替代方法。且由于相比于口服疗法降低了孕激素剂量要求，所以适应性可能被进一步改进且副作用减少。
然而，当将孕激素包括在透皮贴片中时，碰到几个问题。在这些问题之中，一个重要的障碍是，采用较小尺寸的透皮贴片得到的药物释放低，治疗效果差；这是由于类固醇激素的皮肤透过率差。另一个的障碍是一些孕激素的稳定性低导致降解产物。
根据前述技术，迫切需要一种优选的透皮药物传送系统，其能通过完整的皮肤释放雌二醇和孕激素，由此得到恒定的体系吸收率。
有大量的专利针对通过透皮途径传送类固醇激素至体循环中，且它们之中的一些是针对含有雌二醇和醋炔诺酮的透皮体系。
一些发明针对于发现含有能够降低雌二醇和炔诺酮的再结晶的物质的特定基质配方。实际上，对于透皮药物传送体系领域的专业人员熟知的是，为了从透皮贴片中得到足够的类固醇释放，必须使得所述激素在基质中浓度高(高药物承载量)或明显增加贴片的释放面积。然而，第一种方案经常导致在产品储存期间激素的再结晶而导致药物释放的降低；第二种方案通常是不可接受的，因为它由于贴片的尺寸降低了病人的适应性且甚至可能在产品的使用期间对贴片的粘结性产生副作用。
从基质透皮贴片中达到足够流通量的第三种可能性在基质配方中包合吸收增强剂(通透增强剂)以使得当体系施加至皮肤上时活性化合物流通量高。通常公知的增强剂是乙醇，单月桂酸甘油酯，DMF，聚单月桂酸乙二醇酯等。然而，吸收增强剂引发了皮肤反应和体系副作用且这方面降低了所得透皮体系的功效/耐受性比率。它们通过细胞层的改进而增加了皮肤角质层的通透率，并引起对皮肤的损伤；它们还可以通过皮肤吸收而引发体系副效应。
对于透皮药物传送体系配方的熟练研究人员公知的另一问题是醋炔诺酮在丙烯酸基配方中的低稳定性导致了降解产物。
WO 96/03119(PCT/EP 95/02938)涉及用于单独给用雌二醇或结合给用孕激素的装置，其包括实现高的透皮流通量的特定通透增强剂和选择性地包含达到好的产物稳定性的抗氧剂；然而，如上述，通透增强剂可引发皮肤反应。
WO 94/23707(PCT EP 94/01231)介绍了一种包含活性物质放入层合的膏药，该膏药包括载体和由一种或两种聚合物制成的基质、以及维生素E(生育酚)；然而，生育酚在必须贴在病人的皮肤上3-4天的包合贴片中是没有潜在的皮肤反应。
US4,379,454提及一种透皮液体储备贴片，其是在醇类凝胶溶液中包含雌二醇；然而，包含在储备贴片中的醇也可用作吸收增强剂且可引发皮肤反应。
WO 9740792A公开了一种用于透皮给用类固醇激素基质型贴片，且包含皮肤通透最强量是12-18C脂肪酸的二乙醇酰胺。
WO 95/09618(PCT/EP 94/03269)介绍了使用十八醇在含有雌二醇和醋炔诺酮的基质贴片中作为结晶抑制剂。
DE 4429664提及一种含有雌二醇和吸水添加剂的透皮治疗体系，其是基质的一部分。该文献的体系不含有孕激素剂且据称是仅可应用于雌二醇。
在DE 19548332中介绍了一种用于施加醋炔诺酮的体系。然而，在该文献中述及将Aerosil(一种高度分散的硅胶)添加至基质中不能降低醋炔诺酮的降解产物的形成。
本发明的目的是提供用于释放雌二醇和至少一种孕激素的HRT的透皮药物传送体系，其相对于现有技术，其改进了激素的皮肤通透性。
同时，所述透皮药物传送体系具有下列特性-极简单的组成和结构；-无刺激皮肤的皮肤通透增强剂或其它化合物存在；-激素的释放受控和延长率达到7天；-小尺寸；-在预定的使用期间对皮肤有良好的粘结性；-在治疗之后容易从皮肤上除去；-“对皮肤安全”的压敏性粘结剂；-无雌二醇和孕激素的再结晶现象；-雌二醇和醋炔诺酮的稳定性好，无降解产物；-透明的、外观好的体系；-良好的物理稳定性，也就是基质的蠕变性小以致于所述体系可从包装上容易地除去。
现已发现，可能得到一种含有类固醇激素的透皮药物传送体系，其可从较小的基质面积释放大量的激素而不使用通透增强剂且避免了基质中激素的再结晶和降解且满足上面所有特征。
由此本发明提供一种用于通过皮肤释放雌二醇和至少一种孕激素剂的透皮贴片，且包含或仅包含外层衬箔、基质和保护性内衬，其中雌二醇和孕激素剂在基质中以过饱和溶液的形式存在，基质含有1-5重量％、优选1-4重量％的活化SiO2，且基质中水分含量低于0.7重量％。基质中水分含有优选低于0.5重量％且特别优选是水分含量低于0.4重量％。水分的含量指的是游离水的含量。这就是说，所述水分不是吸附或吸收在所述二氧化硅中。
在本说明书和权利要求中，除非另外提及，所有百分比均是指重量百分比，且按百分比给出的基质的所有含量均是指在贴片中最终基质的重量，那就是说，基质含有共聚物、雌二醇、孕激素剂和选择性地含有其它化合物。
出乎意料地发现，此种“不含水分”的含有活化SiO2的基质型透皮药物传送体系的激素释放率相对于未使用通透增强剂的含有水分的相同基质明显地增长。
发现当施加至人的皮肤上时，不含水分的半固体基质型透皮药物传送体系(其以过饱和溶液的形式含有活化的二氧化硅和类固醇激素)就此种类固醇激素的释放率而言具有优化的性能。此种未曾预料的行为，虽然并不确定知道且并不打算受任何特定机理的限制，但据信特别是由于当将含有活化无水二氧化硅的体系施加至人类皮肤上时通过二氧化硅从皮肤上吸收水分且由此降低了激素在基质中的溶解性。这激起了在该体系中驱动力的增加且因此导致了药物的更好的流通(含有非水溶性聚合物的基质的此种惊人特性是不熟知的)。因此，可能制得高的激素释放率且有小的释放面积(和/或低浓度的激素)的透皮药物传送体系。
不含水分的基质体系可通过制备透皮药物传送体系的标准方法，且同时或随后用红外线处理该体系而制得。由此水分子的能量是被活化的，促进了剩余水分在较低温度下从基质中蒸发而不引起类固醇激素降解。
其中含有活化二氧化硅的无水基质透皮药物传送体系表现出对皮肤有提高的药物释放性。含有活化二氧化硅的无水基质透皮药物传送体系中的此种惊人的不直接的增强性能先前是不知道的。在本发明中，传送的高速率是由于相比于用在透皮药物传送体系中的通透增强剂有不同机理假定活性二氧化硅增强了水分从皮肤到基质中的流通量，由此增加了将激素从基质中驱动出来的力以致于雌二醇和孕激素剂到皮肤中的流通量是增加了。
已发现，在基质中二氧化硅的优选量是2.5-3.5重量％；且特别优选约3重量％SiO2。超过5重量％的用量对基质中活性组分的流通量是有害的，因为当二氧化硅的含量增加时在基质中组分的浓度必须降低。二氧化硅的含量低于1重量％将不能吸收足够量的水以增加活性组分的流通量。
根据本发明，SiO2可通过用红外光源辐照贴片(带有或优选不带有释放内衬)而被活化。同时对基质的辐照将其水分含量降低至所需的水平。
由此本发明的基质体系可通过制备透皮药物传送体系的标准方法，且同时或随后用红外线处理该体系而制得。
通过辐照水分子的能量可能被活化的，促进了剩余水分从基质中蒸发且尤其是二氧化硅吸收的水在较低温度下蒸发。
活化的二氧化硅可通过用红外光源辐照二氧化(如Aerosil，特别是Aerosil 380)而制得。
已显示，当用波长为1-100μm、优选1-10μm的红外线辐照1-10分钟、优选1-5分钟(足够功率的白炽灯以约20-40厘米的距离产生约40-120℃的温度，优选60-90℃)包含有二氧化硅的贴片的基质所得的结果是特别足够的。所述白炽灯优选具有100-3000瓦的活化功率。
此外在基质中包合活化的、优选胶态的二氧化硅还有利于保持体系不含水分。基质体系的这个条件可能降低了激素在贴片中的溶解性并增加了流通量。
本发明的最重要特征是含有活化二氧化硅的不含水分的基质的使用，其使得可将高流通量的药物从未加皮肤通透增强剂的小贴片中通透至皮肤中。
用作本发明基质的至少一种压敏性粘合剂是选自于含有醋酸乙烯酯的丙烯酸酯共聚物；具体地说所述基质由一种、两种或多种压敏性粘结剂共聚物组成，该共聚物可通过a)丙烯酸2-乙基己酯，用量为约44-80重量％，优选48-75重量％和更优选50-68重量％，b)丙烯酸羟乙酯，用量为约2.5-9.7重量％，优选4.0-5.0重量％，c)醋酸乙烯酯，用量为约8-48.2重量％，优选20-26重量％，d)甲基丙烯酸缩水甘油酯，用量为约0.01-0.3重量％，优选0.1-0.2重量％，e)在基于基质重量的含量高达为5重量％的其它物质存在下进行自由基共聚合而制得，所有百分比均是基于最终贴片的总重量。
在几种孕激素中，醋炔诺酮是优选的因为它在低剂量是有效的且因此它可配制在透皮药物传送体系中且因为它具有例如对性欲有附加的影响，这在其它的孕激素中例如炔诺酮和甲羟孕酮醋酸酯是没有的。
在所述的基质中，雌二醇(作为半水合物)和孕激素剂例如醋炔诺酮可保持高浓度。由此基质可具有的雌二醇含量是约1.0-3％，优选1.5-2.5％且更优选1.8-2.4％且至少一种孕激素剂例如醋炔诺酮的含量至少是约2-12％、优选是4-11％和更优选是5-9％。在这些浓度下，雌二醇和孕激素剂如醋炔诺酮虽然在该基质中是过饱和的固体溶液，但不会再结晶且保持在使类固醇激素处于高热力学活性的条件下。
所述基质可优选包含1-5重量％二氧化硅以促进在基质中保持无水状态且当使用贴片时引发从皮肤中吸收水分。
为了最终提高基质特性，可能在基质中包括最高为4重量％、优选最高为3重量％的少量例如对活性成分具有溶解效应或能避免活性成分再结晶或具有干燥活性或用作防腐剂或抗氧剂等的其它物质。
由此基质的厚度优选为20-100μm，更优选为30(或40)-80μm且更优选是50-70μm。
本发明的贴片可以是与背衬箔层合的复合材料，而背衬箔基本上是不通透药物和基质的粘结性共聚物的并承载基质。
背衬箔可由选自于下列的一种或多种材料制成聚酯、聚氨酯、聚乙烯、聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚丙烯和聚氯乙烯材料；和背衬箔的不接触基质的一面是被漆涂层的，优选由含有遮光剂的环氧树脂和/或聚氨基酰胺树脂的漆涂层，和背衬箔的厚度为10-45(或50)μm且优选12(或15)-30μm。
本发明的背衬层或膜层可以是包合性或透明的材料，优选是透明聚酯材料例如聚对苯二甲酸乙二醇酯。
在制备过程中为了更好的运输，此种材料可用含有遮光剂的环氧树脂在不与基质接触的一面上涂层。
为了在储存过程中保护基质，使用了保护性(防粘)内衬；此种防粘内衬可以是不通透活性成分和压敏性粘结剂且在使用贴片前可由病人容易地撕除。
所述保护性内衬是由纸张、聚酯、聚乙烯、聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚丙烯或聚氯乙烯或其混合物之中的至少一种薄箔制成，优选在其一个和两个面上用硅系或氟代聚合物涂料混合物涂覆以达到所要求的防护强度。对具有合适硬度的防护性内衬的优选厚度是50-150(或200)μm且优选是在60(或80)-120(或150)μm。
为了有利于将它从贴片上撕除，可在防护性内衬上加有脱落标签且为了将背衬箔与贴片包装在其中的袋盒(囊包)材料保持一段距离如果必要，可在内衬上冲压形成压型环，以致于该压型环防止贴片粘结至囊包的内壁上。该囊包可包含不透水性箔，优选多层薄箔，其是优选由含有由铝、纸张、聚乙烯或聚氯乙烯，特别是SurlynR的膜材制成的。
为保持基质为“不含水分”(以使得激素的高流通量)，囊包可包含干燥剂如硅胶、硫酸钠、硫酸钙、碳酸钙二水合物或它们的混合物作为防备。
优选地，本发明的贴片周边为圆形或椭圆形或方形，和/或其的释放面积为5-60cm2且优选是8-40cm2。
根据本发明，还公开了本发明的透皮贴片用于激素替代治疗的用途。
实施例本发明的描述和传送雌二醇和孕激素剂例如醋炔诺酮的相关透皮药物传送体系的制备通过下列实施例进行说明实施例1用如下组分制备粘合剂混合物将固含量为约51％的12.05kg醋酸乙烯酯-丙烯酸酯共聚物溶液在搅拌下与0.1621kg雌二醇半水合物和0.6055kg醋炔诺酮均匀混合；将所得悬浮液转移至6.96kg醋酸乙酯和乙醇(这些溶剂随后将在干燥步骤除去)的50∶50混合物中并添加0.2098kg Aerosil 380；将该混合物在室温下持续搅拌24小时直至得到均匀的混合体。
用于制备所得的最终基质的醋酸乙烯酯-丙烯酸酯的单体比率是如下-丙烯酸2-乙基己酯58.67％-丙烯酸羟乙酯22.43％-醋酸乙烯酯 4.31％
-甲基丙烯酸缩水甘油酯0.13％加药的层压片的制备然后将药物溶剂聚合物混合物在聚酯薄片(背衬箔)上浇注形成约60微米的厚度以在干燥后得到重量为60g/m2的基质。
将加药的层压片在35-95℃的温度下进行干燥且对每平方厘米干燥基质得到有0.135mg雌二醇和0.520mg醋炔诺酮的组合物。
在这个温度下，基质不能被完全干燥且从材料中、所用溶剂、环境中和所用的雌二醇半水合物中驱除的水分不能被除去。在干燥之后，将加药的层压片用能够除去水分和在低于100℃的温度下活化二氧化硅的红外灯处理约2分钟。这样，可能避免在高温下处理基质时激素且特别是醋炔诺酮的降解。
在干燥和红外灯处理之后，将防粘内衬(即用氟代聚合物涂覆的80μm厚度的聚酯箔)粘合在基质上以制成最终的加药用层压片。透皮贴片的冲压成型从加药的层压片冲压形成周边为圆形或椭圆形或方形，释放面积为8-40cm2从而制得最终的透皮贴片；根据所要求的雌二醇和醋炔诺酮释放率而确定尺寸大小。
将根据本发明得到的透皮贴片的未有标度的截面视图和前视图给出在
图1中。
在图1中
(1)是由漆涂层的背衬箔(2)是含有药物的粘合剂基质(3)是保护性内衬，和(4)是压型环。密封至袋盒中将每个透皮贴片密封至不通透水分和由纸张、聚乙烯薄片、铝箔和Surlyn离子交联聚合物薄箔。为了保持使透皮药物传送体系的基质不含水分，可以在袋盒中包入干燥剂例如碳酸钙二水合物。
对比例2(对照制备)制备加药的层压片按实施例1中的步骤进行。
所有的其余步骤均如实施例1中所述；然而，在这个实施例中，加药的层压片不用红外灯辐照。
透皮贴片中的(游离)水分的定量分析为了定量在体系的基质中的(游离)水含量，用Karl-Fischer方法测试了从上述的每个制备过程中得到的透皮贴片。
在透皮贴片中的(游离)水分含量可在管式加热炉中于一定温度下驱除。然后通过惰性气体将其转移至Karl-Fischer滴定池中，在该滴定池中通过库仑法用特定反应试剂对其进行滴定。对于此种方法的合适配置是见于图2中。
通过调节阀门R和使用流量计D监控空气的流动而实现空气的恒定流动。然后在从加热试样(P)上通过到达图3所示的滴定池Z之前，将所述空气在干燥塔T中干燥。
在图3中，(1)是内滴定管(2)是阴极电解液，(3)是阴极，(4)是隔膜(5)是阳极，(6)是检测电极(双铂管脚电极)(7)是滴定容器，(8)阳极电解液，和(9)是马达。
在这个测试中，可使用下列装置，反应试剂和实验条件1．仪器所用的专用仪器是与METTLER DL 37 KF库仑计偶联的METTLERDO 337干燥炉。2．在滴定池中所用的反应试剂-Hydranal-Coulomat AG,art.34836(在室A)-Hydranal-Coulomat CG,art.34840(在室C)(供应商为Riedel-de-Haeen,D-30918 Seelze，德国)3．实验条件用于测定在透皮贴片的基质中的(游离)水分含量所用的实验条件-空气流量 300ml/min-炉温 80℃-贴片试样的尺寸 20cm2-试样暴露在80℃下的时间 15分钟所述系统可检测到100-3000μg的(游离)水分，其等价于在本发明的基质中的水分的百分比近似为0.1-2.5％。
使用该系统测量了在基质中的游离水分的含量，吸收在二氧化硅之上或之中的水分量不能由此测定。
对于两种试样的产物，测试了五个单元且结果如下所示表1在雌二醇-醋炔诺酮贴片中的水分含量
对人尸体皮肤的通透量对比研究用改进的Franz分散池进行实施，其是示于下表和图中。可见，本发明的体系相比于参比体系具有高的雌二醇和醋炔诺酮的皮肤通透量。
表2和表3雌二醇和醋炔诺酮的体外(人体皮肤)释放累积平均值雌二醇和醋炔诺酮的释放雌二醇的释放(μg/cm2,n=3)
醋炔诺酮的释放(μg/cm2,n=3)
权利要求
1.一种用于通过皮肤释放雌二醇和至少一种孕激素剂的透皮贴片，且包含或仅包含外层衬箔、基质和保护性内衬，其中(a)雌二醇和孕激素剂在基质中以过饱和溶液的形式存在，(b)基质含有1-4重量％的活化SiO2，和(c)基质中水分含量低于0.7重量％。
2.根据权利要求1的贴片，其特征在于基质中水分含量低于0.5重量％。
3.根据权利要求1或2的贴片，其特征在于基质含有2.5-3.5重量％的SiO2。
4.根据前述任一权利要求所述的贴片，其特征在于SiO2是通过用红外光源进行辐照而活化。
5.根据前述任一权利要求所述的贴片，其特征在于它不含有通透增强剂。
6.根据前述任一权利要求所述的贴片，其特征在于所述基质由一种、两种或多种压敏性粘结剂共聚物组成，该共聚物可通过-丙烯酸2-乙基己酯，-丙烯酸羟乙酯，-醋酸乙烯酯和-甲基丙烯酸缩水甘油酯，选择性地在基于基质重量的含量高达为0.5重量％的其它物质存在下进行自由基共聚合而制得。
7.根据权利要求6的透皮治疗贴片，其特征在于，各单体以下列含量使用-丙烯酸2-乙基己酯的用量为约44-80重量％(优选48-75重量％和更优选50-68重量％)，-丙烯酸羟乙酯的用量为约2.5-9.7重量％(优选4.0-5.0重量％)，-醋酸乙烯酯的用量为约8-48.2重量％(优选20-26重量％)，-甲基丙烯酸缩水甘油酯的用量为约0.01-0.3重量％(优选0.1-0.2重量％)，所有百分比均是基于基质的总重量。
8.根据前述任一权利要求所述的贴片，其特征在于所述基质的厚度为20-100μm，优选为40-80μm。
9.根据前述任一权利要求所述的贴片，其特征在于所述基质中的雌二醇含量是约1-3重量％，优选1.5-2.5重量％且特别是1.8-2.4重量％。
10.根据前述任一权利要求所述的贴片，其特征在于所述基质中的孕激素剂含量是约2-12重量％，优选4-11重量％且特别是5-9重量％。
11.根据前述任一权利要求所述的贴片，其特征在于所述基质中的其它化合物的含量最高为4重量％。
12.根据前述任一权利要求所述的贴片，其特征在于孕激素剂是醋炔诺酮。
13.根据前述任一权利要求所述的贴片，其特征在于，-所述背衬箔由不透过药物和粘结剂共聚物的材料组成，优选为选自于下列的一种或多种材料制成聚酯、聚氨酯、聚乙烯、聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚丙烯和聚氯乙烯材料；和/或-背衬箔的不接触基质的一面是被漆涂层的，优选由含有遮光剂的环氧树脂和/或聚氨基酰胺树脂的漆涂层，和/或-背衬箔的厚度为10-50μm且优选12-30μm。
14.根据前述任一权利要求所述的贴片，其特征在于，所述贴片包含一可移除的保护性内衬，该内衬-由纸张、聚酯、聚乙烯、聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚丙烯或聚氯乙烯或其混合物之中的至少一种薄箔制成，优选在其一个和两个面上涂覆有聚硅氧烷或氟代聚合物，和/或-厚度为50-200μm且优选80-150μm；和/或-带有脱落标签和冲压成形的压型环。
15.根据前述任一权利要求所述的贴片，其特征在于，贴片的周边为圆形或椭圆形或方形，和/或其的释放面积为5-60cm2且优选是8-40cm2。
16.根据前述任一权利要求所述的贴片，其特征在于，它是密封在含有不透水分的薄箔的囊包中，该囊包优选含有由铝、纸张、聚乙烯或聚氯乙烯，特别是SurlynR的膜材制成的多层薄箔。
17.根据权利要求16所述的透皮贴片，其特征在于，所述囊包含有干燥剂如硅胶、硫酸钠、硫酸钙、碳酸钙二水合物或它们的混合物。
18.一种制备前述任一权利要求所述的透皮贴片的方法，其特征在于，a)将雌二醇和至少一种孕激素剂与共聚物溶液混合，b)将二氧化硅添加至所述混合物中，c)将混合物涂覆至背衬层以形成层压片，d)将所述层压片在35-95℃的温度下干燥，e)将所述层压片用红外光源进行辐照，和f)将所述层压片用保护性内衬覆盖。
19.权利要求1-17所述的透皮贴片用于激素替代治疗的用途。
全文摘要
本发明涉及用于通过皮肤释放雌二醇和至少一种孕激素剂的透皮贴片,且包含或仅包含外层衬箔、基质和保护性内衬,其中雌二醇和孕激素剂在基质中以过饱和溶液的形式存在,基质含有1-5重量%的活化SiO
文档编号A61K31/565GK1306421SQ99807718
公开日2001年8月1日 申请日期1999年6月22日 优先权日1998年6月22日
发明者安东尼诺·圣托罗, 卢乔·C·罗瓦蒂 申请人:罗塔法尔姆公司