专利名称：小粒径异维生素a酸的组合物及制备方法
技术领域：
本发明涉及一种制备微粉化的异维生素A酸组合物的方法，特别涉及制备小粒径异维生素A酸的方法、涉及用这种方法制备的含有异维生素A酸的组合物，以及具有减低了食品对生物利用度效果的含有异维生素A酸的组合物。
异维生素A酸被用作治疗严重的囊性痤疮。目前市售的产品ROACCUTANE是一种异维生素A酸悬浮物装入软胶囊的药物。异维生素A酸在悬浮物中的平均粒径约在90-100微米。制备这种微粒是将异维生素A酸的悬浮物置于一种油中(最好是豆油)，进行剪切，使其高度均匀，一段时间后就可使异维生素A酸的平均粒径减小到90-100微米。然而，在ROACCUTANE中异维生素A酸的生物利用度仅仅约20％。因此需要减小异维生素A酸在悬浮物中的平均粒径约，以改善生物利用度并潜在地减小其在悬浮物中的不稳定性。
减小异维生素A酸的粒径并不是件很容易的事。粒径的减小用现有技术的方法，如锤式粉碎机、球磨机或对转圆盘式破碎机(液能)会导致异维生素A酸功效的很大损失。异维生素A酸对氧非常敏感，在磨碎的过程中由于暴露在空气中的时间较长会造成功效的实际损失。而且，使用球磨机会导致该药与研磨介质间的污染。因此，这些方法都不适于异维生素A酸的产业化应用。
已经发现，异维生素A酸粉末悬浮于一种油状物或其它药物可接受的载体后可以被微粉化，同时效力减低很少，然后使该悬浮物受到高切变均匀化、流体喷射微粒化(以下定义)或湿化研磨而产生的碰撞、剪切和空化作用力，能有效减小粒径，同时不造成效力的损失。因此本发明的一个实施例是一种制备微粒化异维生素A酸组合物的改进方法。我们惊奇地发现，比起将异维生素A酸先微粉化，然后再悬浮于油中制备的类似组合物，象本发明这样制备的异维生素A酸组合物在贮藏时异维生素A酸的效力更稳定。因此根据本发明，悬浮于一种油状物或其它药物可接受的载体中的异维生素A酸可以用多种技术被微粉化，而且不使异维生素A酸产生负面效力。该悬浮物和软胶囊显示出很好的均匀性、生物利用度和效力的稳定性。因此，本发明的另一实施例是1)含有异维生素A酸悬浮物的一种组合物，该组合物的制备是通过将一种油状物或其它药物可接受的载体中的异维生素A酸微粉化而得到的。2)含有该组合物的经肠道吸收药物的单位制剂。
本发明提供了一种以单剂量形式的药物组合物。该组合物中包括有含有约7.5-22.5mg异维生素A酸的悬浮物，该异维生素A酸的平均粒径是5-30微米，组合物中还包括10-18％，优选18％(重量)的蜡，还包括有一种油。该悬浮物中其它有用的添加剂有乙二胺四乙酸二钠和丁基化羟基苯甲醚(butylated hydroxyanisole)。代表性的悬浮物中含有一种蜡混合物，包括蜂蜡、氢化豆油絮片体(flakes)、氢化植物油和一种油，如豆油。优选的异维生素A酸的平均粒径是5-26微米。
本文中所述的术语“流体喷射微粒化仪”指按U.S.Patent Nos.4533254和4908154中所公开的微粉化技术所用的装置，该两篇专利在此作为参考。
本文所用的术语“油状物或其它药物可接受的载体”表示任何有如下特点的液体1)经口服途径进入人体时，药理上可以接受；2)当该载体和异维生素A酸受机械力的作用，产生剪切、碰撞、空化、磨擦作用，以致减小的异维生素A酸的平均粒径，使粒径约在5-30微米范围时，该液体的流动性和粘度均适于异维生素A酸悬浮于其中；3)能够保持含有该悬浮物的胶囊的完整性。一类优选的载体是一种油性载体。一种油性载体可以是任何常用的植物油或合成的油，并且经口服途径进入人体时，药理上可以接受。优选的油类载体包括豆油、花生油、橄榄油、C6-C18脂肪酸单、二或三甘油酯、C6-C18脂肪酸、聚乙二醇、聚乙二醇甘油酯、甘油、丙烯甘油、丙烯甘油单、二或三酯、丙烯乙二醇。根据本发明，也可以使用两种或多种油状物载体的混合物。特别优选的油性载体是豆油。
因此，本发明公开了一种制备微粉化的异维生素A酸组合物的方法，该组合物由分散在一种油或其它药物可接受的载体中的微粉化的异维生素A酸组成，其中，在所述组合物中的异维生素A酸平均粒径约为5-30微米，优选粒径约为5-26微米，最优选粒径约为5-20微米。该方法包括使在一种油或其它药物可接受的载体中的异维生素A酸悬浮物受到机械力的作用，这种机械作用产生剪切、碰撞、空化、磨擦作用，以减小异维生素A酸的平均粒径，由此制备出微粉化的异维生素A酸组合物。与微粉化的异维生素A酸不同的起始物异维生素A酸，其平均粒径约为100-300微米。本发明的方法可以多于一个步骤，每个步骤中使用不同的机械方法来进行，如高切均匀化后再进行流体喷射微粒化处理。
在一个优选的实施方案中，将异维生素A酸悬浮在一种油或其它药物可接受的载体中并经高切均匀化仪处理，然后用流体喷射微粒化仪进行处理。减小粒径优选用高切均匀化仪处理，直至悬浮物中的异维生素A酸的平均粒径为50-65微米。在上述两步处理中，异维生素A酸的平均粒径从100-300微米减小到了约为5-30微米，优选粒径约为5-26微米，最优选粒径约为5-20微米。所得到的粒子也是非常均匀的，在异维生素A酸的效力上几乎没有损失。
特别优选的流体喷射微粒化仪是Microfluidecs Corp.,Newton,MA制造的MICROFLUIDIZER。如果需要，为达到所需粒径的分散的异维生素A酸，和/或使颗粒大小更均匀，可对分散在流体喷射微粒化仪中的异维生素A酸重新循环，参见U.S.Patent Nos.4533254和4908154中所公开的方法。在流体喷射微粒化仪中，优选的方法是依次使用较大的反应室和较小的反应室。
在本发明的一个优选的实施方案中，经高切均匀化仪处理过的悬浮物通过一个流体喷射微粒化仪，在任何常规的能达到所需微粉化作用的温度下进行。该温度的优选范围是15-50℃。在室温下用流体喷射微粒化仪进行处理是最优选的。该流体喷射微粒化仪的操作压力优选在5000-40000psi，特别优选的范围在10000-30000psi，最优选的范围在12000-18000psi，以达到优良的减小粒径效果。在一种典型的情况下，将均匀化的悬浮物在12000psi的压力下用流体喷射微粒化仪处理两次。
在另一实施方案中，完成粒径减小的程序仅用高切均匀化仪处理足够长的时间，得到平均粒径为5-30微米，优选粒径约为5-26微米，最优选粒径约为5-20微米的粒子。或者只用湿法研磨或只用流体喷射微粒化仪进行处理，完成减小粒径的程序。所用的高切均匀化仪的例子有叶轮推进型的高切混合器，购自Arde Barinco(New Jersey；e.g.,Model Cj4C 16#),Komma(Germany；e.g,Model DISHO-V),GELKrieger(Switzerland；e.g,ModelBL)and Silverson(England；e.g,Model L4 RT).Examples of wet mills are theDispermat SL(VMA-Getzmann GMBH,Germany)and the Dyno-Mill TypeKDL(Willy Bachofen AG Maschinenfabrik,Switzerland).
在本发明一个优选的实施方案中，本发明的方法在一个异维生素A酸悬浮于油状物或药物可接受的载体中的分散体中进行，优选在一种油状载体中，单独地或者还有一种常用的抗氧化剂，在药剂最终装入胶囊时的配方中，不再有其它赋形剂。这样的微粉化的异维生素A酸在油状物或药物可接受的载体中的“贮存分散体”被优选用于制备用于最终装入胶囊时的配方。在微粉化的制备中，粉状的异维生素A酸可以用常规方法与油状物或药物可接受的载体混合。载体中的异维生素A酸被微粉化，然后将所得到的贮存分散体与赋形剂混合，形成最终装入胶囊时的配方。一种与贮存分散体配伍的常规氧化剂的例子是丁基化羟基苯甲醚。
一种制备该贮存分散体的一般程序是加热油状物或其它药物可接受的载体，使其易于混合(适宜的温度约在70℃)，然后用一种推进混合器或类似的装置将抗氧化剂溶于载体中。将抗氧化剂在载体中的溶液冷却到35-40℃。将异维生素A酸(其最适宜的贮存方式是-20℃存于一个密封的容器中)置于室温下，打开容器，搅拌下将该药物加入上述有抗氧化剂的载体的溶液中。然后将载体中的异维生素A酸分散体按照本发明的方法进行微粉化处理。
在贮存分散体中，异维生素A酸在油状载体中的浓度(w/w)是1-50％，优选浓度是10-40％，最优选浓度是20-35％。微粉化后，可将此贮存分散体与另一些药物可接受的成份混合，制成最终装入胶囊时的配方。表1示出了一种含20％异维生素A酸的分散体。表1一种含20％(w/w)异维生素A酸的贮存分散体的配方
本发明还提供了一种单位剂量形式的经肠道吸收药物组合物，该组合物包括有本发明的经微粉化处理的异维生素A酸组合物和一种药物可接受的载体。该单剂量形式含有约为1-50mg的异维生素A酸，优选含量为约3-25mg的异维生素A酸。该油状物或其它药物可接受的载体，其本身可作为药物可接受的载体，无需再添加其它赋形剂。该单位剂量形式可以是任何常规的片剂、胶囊剂等本领域技术上已知剂型，只要本发明的微粉化的异维生素A酸组合物可以与之配伍即可。优选的单位剂量形式是胶囊剂，特别是软胶囊，例如由R.P.Scherer North America,Inc.Of Saint Petersburg,Florida.生产的软胶囊。最终装入胶囊时的配方的制备见实施例5所述。
分析微粉化的异维生素A酸的粒径时，优选的取样方法应是从混合容器的不同部分随机取至少三种样来进行。可用常规粒径分析仪(如Malvem MasterSizerTMModel X Version 2.5)进行异维生素A酸的粒径分析。所得的微粉化的异维生素A酸悬浮物中的异维生素A酸的平均粒径应为5-30微米，优选粒径为5-20微米。典型的平均粒径数据见表2。表2经均匀化和在12000psi下液体喷射微粉化后，代表性的异维生素A酸的粒径数据(该数据是经两次处理后三次测量的平均值)
出乎意料地发现，在平均粒径为5-30微米的异维生素A酸组合物中减小蜡含量，在无食物时可以改进异维生素A酸的吸收。而已知异维生素A酸组合物含有高于22％的蜡时，容易减低活性成份的生物利用度，对于具有平均粒径为5-30微米的异维生素A酸目前尚无人提出有关蜡含量对食品效果产生影响的研究。
异维生素A酸是一种亲脂性的物质。因此在有食物存在下服用异维生素A酸可以达到最大吸收入血。已发现有一些服用了异维生素A酸(平均粒径在90-100微米之间)的人，比起服用了异维生素A酸同时进食的人，在不进食服药情况下会减低其异维生素A酸的血液中的浓度。
为试验食物对异维生素A酸(平均粒径在5-30微米之间)对生物利用度的影响，进行了如下实验。该实验证明，平均粒径在5-30微米之间的异维生素A酸，当组合物中的蜡浓度减低时，食物效应也随之减低。蜡含量的降低与受试组合物的粘度有关。令人惊讶的是，比起含19.7％(重量比)蜡混合物的组合物(公开在EPNo.0184942，
公开日为1990年8月8日)，已发现含蜡约18％(精确地说是18.2％)的组合物能够显著地降低食物效应。我们认为降低粘度(185-600厘泊)的含有10-18％蜡的异维生素A酸组合物，在减小食物对异维生素A酸生物利用度方面将显示出良好的作用。
用高效液相层析方法对不同配方异维生素A酸进行了化学试验。所用的泵是Waters 600 E多溶剂输送系统并包括Waters WISP 717+自动采样器，在温度为5℃时进行操作。该药物的试验用ThrmoseparetionsSpectromonitor 3200光谱监测仪在353nm时进行。
实施例1液能磨液能(喷射)磨减小粒子的原理是对粒子进行加速，通过粒子间的碰撞或粒子与固体表面的碰撞完成研磨过程。用液能磨进行微粉化是因为粒子在快速气流的加速作用下可能会产生高碰撞速度。在液能磨中的粒子速度范围是300-500米/秒，而在机械碰撞磨中的粒子速度范围仅有50-150米/秒。
在一个典型的液能磨工作过程中，用可控制药粉进料速度的振动进料器将粉末状异维生素A酸加入到液能磨中(Jet-O-MizerTm,Fluid EnergyAljet,Plumsteadville,Pennsylvania)。控制粒子减小粒度有三个主要因素药粉的进料速度、推动喷嘴的气压(实验室规模的液能磨气压为25-35psi)和研磨喷嘴的气压(实验室规模的液能磨气压为40-50psi)。用氮气或空气对异维生素A酸进行研磨。对微粉化的药粉进行取样，并检测了其药效与粒径。结果见表3。
实施例2均匀化作用用一种高切匀化仪(Model Cj4C 16#,Arde-Barinco,New Jersey)进行异维生素A酸的粒径减小。将异维生素A酸加入豆油中(表1中有抗氧化剂的配方)，在高速下进行均匀化，观察不同的作用时间(30分钟到6小时不等)，在不同的混合时间时进行多次取样，每次2克，用MalvemMasterSizer Model X Version 2.5检测粒径。结果见表3。也已发现粒径的减小与混合的时间有关。
实施例3湿磨用一种有介质的研磨仪(Dispermat SL,VMA-GetzmannGMBH,Germany)进行异维生素A酸的粒径减小，操作速度是3000转/分。将异维生素A酸加入豆油中(用表1中有抗氧化剂或无抗氧化剂的配方)，用高切匀化仪(Model Cj4C 16#,Arde-Barinco,New Jersey)在高速下进行均匀化。从含有研磨玻璃珠的介质研磨仪的研磨小室中将所形成的悬浮物抽吸出来。通过既磨擦又碰撞的作用使粒子磨碎，形成微粉化的异维生素A酸的悬浮物。用Malvem MasterSizer Model X Version 2.5检测粒径，每次测2克。结果见表3。
实施例4高切匀化作用和液体喷射微粉化作用将-20℃贮存于一个密封的容器中的异维生素A酸置于室温下，并悬浮于豆油中(用表1中有抗氧化剂或无抗氧化剂的配方)，用实施例2所述的高切匀化仪进行均匀化作用，直到悬浮物中异维生素A酸的粒径达到50-65微米范围。然后将如上制备的悬浮物在室温下通过一个MICROFLUIDIZERM110F液体喷射微粉化仪(MicrofluidicsInternational Corp.,Newton,MA)，操作压力是12000psi。进行两次后，悬浮物中的异维生素A酸平均粒径为10-20微米。用Malvem MasterSizerModel X Version 2.5检测粒径。结果见表3。
下列表中对本发明各种实施例液能磨的结果进行了比较。
表3用不同技术制备的异维生素A酸配方的理化数据
*微粉化后与BHA分散在油中实施例5最终胶囊的制备表4用于装入胶囊的最终悬浮物配方
***每个胶囊中异维生素A酸的最终量在最终悬浮液的制备中，当加入其余BHA时将载体(豆油)加热至约70℃，并用一种适合的混合器进行混合，直至BHA完全溶解。将氢化的豆油絮片体加入BHA的豆油溶液中，同时混合直至完全均匀。然后依次加入纯净的蜂蜡、氢化的植物油和乙二胺四乙酸二钠，继续混合形成一个均匀的悬浮物。将此悬浮物冷却至40-45℃，然后加入20％微粉化的异维生素A酸贮存分散体并继续混合直至形成均匀的悬浮物。用氮气掩蔽此最终悬浮物以便于贮存。用常规制备技术将此制备完成的悬浮物装入软胶囊。
实施例6蜡含量不同的异维生素A酸配方的制备和试验制备35％的异维生素A酸在豆油中的贮存分散体，方法是将豆油加热至70±5℃，然后用推进混合器加入BHA，直到BHA完全溶解。将混合物冷却至40-452℃，然后在氮气中搅拌混合下加入异维生素A酸。然后将此混合物用高切混合匀化器高速匀化1小时。再将此混合物通过一个湿磨(类似于实施例3中所述)。异维生素A酸的平均粒径(占50％)是20微米。35％的异维生素A酸在豆油中的贮存分散体的组合物配方见表5。
表5 35％贮存分散体的组合物配方
用35％异维生素A酸的贮存分散体制备了蜡含量不同[分别是18.2％、19.7％、10％、15％(w/w)]的4个配方(P1、P2、P4、P5)，表6、7、8、9中分别示出了P1、P2、P4、P5这4个组合物的配方。
表6 P1组合物配方
表7 P2组合物配方
*蜡混合物黄蜡(纯化的蜂蜡)1份氢化植物油4份植物起酥油(氢化豆油絮片体)4份表8 P4组合物配方
表9 P5组合物配方
在配方P1、P4和P5的终悬浮液制备过程中，在加入残余BHA时，将载体(豆油)加热到70℃，用一个适宜的混合器进行搅拌，直至BHA完全溶解。
将氢化豆油絮片体加入BHA的豆油溶液中，同时进行搅拌混合，直至完全混匀。依次加入纯化的蜂蜡、氢化植物油和乙二胺四乙酸二钠。继续混合形成均匀悬浮物。将此悬浮物冷却至40-45℃，然后加入35％异维生素A酸贮存分散体，继续混合直至形成均匀悬浮物。最终悬浮物用氮气掩蔽贮存。将制备完成的悬浮物手工装入硬胶囊中。
配方P2(公开在European Patent Publication No.0 184 942,1990.8.8.出版)的制备方法类似于其它三种配方。然而有所不同的是，按上述European Patent Publication公开的方法，在加入热的豆油之前先制备蜡混合物(配方见表7)。加入该蜡混合物后，其余制备方法按其它三个配方的方法继续进行，即P1、P4和P5的方法。
用Brookfield Digital Viscometer Model DV-Ⅱ粘度计(该粘度计备有取样器Brookfield Sample Adapter Model SSA-15/7R using spindle# 15set,转数为100转/分钟)测得所有配方在25℃时的粘度。4种配方的粘度数据见表10。
将4种配方经口服途径对喂食动物和禁食动物给药，对比血浆中的效果。将6只雄性、6只雌性狗分为两组，按标准随机方法分为每组3只雄性、3只雌性狗。将4个配方(P1、P2、P4和P5)给每只狗用药，剂量为在喂食和禁食条件下每只狗20mg异维生素A酸。收集每只狗的血浆，置于含草酸钾和氟化钠作为抗凝剂的试管中，进行离心前先放于冰上冷冻保存。血样的取样时间在服药前以及服药后1、2、3、4、6、8、10、12、24、28、32小时。在黄色光下冷冻离心后，分离血浆、在琥珀瓶中冷冻，温度至少为-60℃，然后将样品送检。每次检验需提供血浆样品量至少为1.0ml。用Watson(v 5.4.00.03)验证的实验室信息系统计算异维生素A酸所有的药代动力学参数。根据每个数据估算出药代动力学参数。所报告的参数是最高血浆浓度(Cmax)、到达最高血浆浓度的时间(Tmax)和0-32小时内(AUC0-32小时)的血浆浓度-时间曲线。所观察到的(Cmax)和(Tmax)数据直接取自单个血浆浓度-时间曲线。用线性梯型法(linear trapezoidal rule)计算AUC0-32小时，药代动力学平均数据见表10。
表10在喂食和禁食狗中用不同配方进行实验研究的药代动力学平均数据
对于本领域的技术人员来说，阅读了以上这些配方后，对实施例进行各种改变将会是显而易见的。但这些改变都将被认为落入被本发明权利要求书及其等同物限制的主题的实质范围内。
权利要求
1．一种制备微粉化的异维生素A酸组合物的方法，该组合物中含有平均粒径约为5-30微米的异维生素A酸，其悬浮在一种油状物或其它药物可接受的载体中，其中，该方法包括1)将平均粒径大于30微米的异维生素A酸分散在载体中，形成含有1-50％(重量)异维生素A酸的悬浮物；2)使该悬浮物受到产生剪切、碰撞、空化、磨擦等的机械手段的作用，使异维生素A酸的平均粒径减小到5-30微米范围；由此制备出微粉化的异维生素A酸组合物。
2．权利要求1所述的方法，其中所述的机械手段是湿磨。
3．权利要求2所述的方法，其中所述的悬浮物含有10-40％(重量比)异维生素A酸。
4．权利要求3所述的方法，其中所述的悬浮物含有20-35％(重量比)异维生素A酸。
5．权利要求2所述的方法，其中所述的载体是一种油状物载体。
6．权利要求5所述的方法，其中所述的油状物载体包括豆油、花生油、橄榄油、C6-C18脂肪酸单、二或三甘油酯、C6-C18脂肪酸、聚乙二醇、聚乙二醇甘油酯、甘油、丙烯甘油、丙烯甘油单、二或三酯、丙烯乙二醇。
7．权利要求6所述的方法，其中所述的油状物载体是豆油。
8．权利要求1所述的方法，其中所述的机械手段是高切均匀化。
9．权利要求8所述的方法，其中所述的悬浮物含有10-40％(重量比)异维生素A酸。
10．权利要求9所述的方法，其中所述的悬浮物含有20-35％(重量比)异维生素A酸。
11．权利要求8所述的方法，其中所述的载体是一种油状物载体。
12．权利要求11所述的方法，其中所述的油状物载体包括豆油、花生油、橄榄油、C6-C18脂肪酸单、二或三甘油酯、C6-C18脂肪酸、聚乙二醇、聚乙二醇甘油酯、甘油、丙烯甘油、丙烯甘油单、二或三酯、丙烯乙二醇。
13．权利要求12所述的方法，其中所述的油状物载体是豆油。
14．权利要求1所述的方法，其中所述的机械手段是流体喷射微粒化。
15．权利要求14所述的方法，其中所述的悬浮物含有10-40％(重量比)异维生素A酸。
16．权利要求15所述的方法，其中所述的悬浮物含有20-35％(重量比)异维生素A酸。
17．权利要求14所述的方法，其中所述的载体是一种油状物载体。
18．权利要求17所述的方法，其中所述的油状物载体包括豆油、花生油、橄榄油、C6-C18脂肪酸单、二或三甘油酯、C6-C18脂肪酸、聚乙二醇、聚乙二醇甘油酯、甘油、丙烯甘油、丙烯甘油单、二或三酯、丙烯乙二醇。
19．权利要求18所述的方法，其中所述的油状物载体是豆油。
20．权利要求1所述的方法，其中所述的机械手段是高切均匀化然后进行流体喷射微粒化。
21．权利要求20所述的方法，其中所述的悬浮物含有10-40％(重量比)异维生素A酸。
22．权利要求21所述的方法，其中所述的悬浮物含有20-35％(重量比)异维生素A酸。
23．权利要求20所述的方法，其中所述的载体是一种油状物载体。
24．权利要求23所述的方法，其中所述的油状物载体包括豆油、花生油、橄榄油、C6-C18脂肪酸单、二或三甘油酯、C6-C18脂肪酸、聚乙二醇、聚乙二醇甘油酯、甘油、丙烯甘油、丙烯甘油单、二或三酯、丙烯乙二醇。
25．权利要求24所述的方法，其中经高切均匀化处理后的悬浮物中的异维生素A酸的平均粒径是50-65微米。
26．权利要求24所述的方法，其中所述的油状物载体是豆油。
27．一种微粉化的异维生素A酸组合物，该组合物中含有平均粒径约为5-30微米的异维生素A酸，其悬浮在一种油状物或其它药物可接受的载体中，其中，该组合物是由下述方法制备的，该方法包括1)将平均粒径大于30微米的异维生素A酸分散在载体中，形成含有1-50％(重量比)异维生素A酸的悬浮物；2)使该悬浮物受到产生剪切、碰撞、空化、磨擦等的机械手段的作用，使异维生素A酸的平均粒径减小到5-30微米范围；由此制备出微粉化的异维生素A酸组合物。
28．权利要求27所述的组合物，其中所述的机械手段是湿磨。
29．权利要求28所述的组合物，其中所述的悬浮物含有10-40％(重量比)异维生素A酸。
30．权利要求29所述的组合物，其中所述的悬浮物含有20-35％(重量比)异维生素A酸。
31．权利要求27所述的组合物，其中所述的载体是一种油状物载体。
32．权利要求31所述的组合物，其中所述的油状物载体包括豆油、花生油、橄榄油、C6-C18脂肪酸单、二或三甘油酯、C6-C18脂肪酸、聚乙二醇、聚乙二醇甘油酯、甘油、丙烯甘油、丙烯甘油单、二或三酯、丙烯乙二醇。
33．权利要求32所述的组合物，其中所述的油状物载体是豆油。
34．权利要求27所述的组合物，其中所述的机械手段是高切均匀化。
35．权利要求34所述的组合物，其中所述的悬浮物含有10-40％(重量比)异维生素A酸。
36．权利要求35所述的组合物，其中所述的悬浮物含有20-35％(重量比)异维生素A酸。
37．权利要求34所述的组合物，其中所述的载体是一种油状物载体。
38．权利要求37所述的组合物，其中所述的油状物载体包括豆油、花生油、橄榄油、C6-C18脂肪酸单、二或三甘油酯、C6-C18脂肪酸、聚乙二醇、聚乙二醇甘油酯、甘油、丙烯甘油、丙烯甘油单、二或三酯、丙烯乙二醇。
39．权利要求38所述的组合物，其中所述的油状物载体是豆油。
40．权利要求27所述的组合物，其中所述的机械手段是流体喷射微粒化。
41．权利要求40所述的组合物，其中所述的悬浮物含有10-40％(重量比)异维生素A酸。
42．权利要求41所述的组合物，其中所述的悬浮物含有20-35％(重量比)异维生素A酸。
43．权利要求40所述的组合物，其中所述的载体是一种油状物载体。
44．权利要求43所述的组合物，其中所述的油状物载体包括豆油、花生油、橄榄油、C6-C18脂肪酸单、二或三甘油酯、C6-C18脂肪酸、聚乙二醇、聚乙二醇甘油酯、甘油、丙烯甘油、丙烯甘油单、二或三酯、丙烯乙二醇。
45．权利要求44所述的组合物，其中所述的油状物载体是豆油。
46．权利要求27所述的组合物，其中所述的机械手段是高切均匀化然后进行流体喷射微粒化。
47．权利要求46所述的组合物，其中所述的悬浮物含有10-40％(重量比)异维生素A酸。
48．权利要求47所述的组合物，其中所述的悬浮物含有20-35％(重量比)异维生素A酸。
49．权利要求46所述的组合物，其中所述的载体是一种油状物载体。
50．权利要求49所述的组合物，其中所述的油状物载体包括豆油、花生油、橄榄油、C6-C18脂肪酸单、二或三甘油酯、C6-C18脂肪酸、聚乙二醇、聚乙二醇甘油酯、甘油、丙烯甘油、丙烯甘油单、二或三酯、丙烯乙二醇。
51．权利要求50所述的组合物，其中经高切均匀化处理后的悬浮物中的异维生素A酸的平均粒径是50-65微米。
52．权利要求50所述的组合物，其中所述的油状物载体是豆油。
53．一种含有微粉化的异维生素A酸组合物的肠道用药的单位剂量药物剂型，该组合物中含有平均粒径为5-30微米的异维生素A酸，其悬浮在一种油状物或其它药物可接受的载体中，其中，该组合物是通过下述方法制备的，该方法包括1)将平均粒径大于30微米的异维生素A酸分散在油状物载体中，形成含有1-50％(重量比)异维生素A酸的悬浮物；2)使该悬浮物受到产生剪切、碰撞、空化、磨擦等机械手段的作用，使异维生素A酸的平均粒径减小到5-30微米范围；由此制备出微粉化的异维生素A酸组合物；其中所述的单位剂量药物剂型含有约1-50毫克的异维生素A酸。
54．权利要求53所述的单位剂量药物剂型，含有约3-25毫克的异维生素A酸。
55．权利要求53所述的单位剂量药物剂型，其中所述的机械手段是湿磨。
56．权利要求55所述的单位剂量药物剂型，其中所述的悬浮物含有10-40％(重量比)异维生素A酸。
57．权利要求56所述的单位剂量药物剂型，其中所述的悬浮物含有20-35％(重量比)异维生素A酸。
58．权利要求55所述的单位剂量药物剂型，其中所述的载体是一种油状物载体。
59．权利要求58所述的单位剂量药物剂型，其中所述的油状物载体包括豆油、花生油、橄榄油、C6-C18脂肪酸单、二或三甘油酯、C6-C18脂肪酸、聚乙二醇、聚乙二醇甘油酯、甘油、丙烯甘油、丙烯甘油单、二或三酯、丙烯乙二醇。
60．权利要求59所述的单位剂量药物剂型是胶囊剂。
61．权利要求60所述的单位剂量药物剂型，其中所述的胶囊剂是软胶囊剂。
62．权利要求59所述的单位剂量药物剂型，其中所述的油状物载体是豆油。
63．权利要求53所述的单位剂量药物剂型，其中所述的机械手段是高切均匀化。
64．权利要求63所述的单位剂量药物剂型，其中所述的悬浮物含有10-40％(重量比)异维生素A酸。
65．权利要求64所述的单位剂量药物剂型，其中所述的悬浮物含有20-35％(重量比)异维生素A酸。
66．权利要求63所述的单位剂量药物剂型，其中所述的载体是一种油状物载体。
67．权利要求66所述的单位剂量药物剂型，其中所述的油状物载体包括豆油、花生油、橄榄油、C6-C18脂肪酸单、二或三甘油酯、C6-C18脂肪酸、聚乙二醇、聚乙二醇甘油酯、甘油、丙烯甘油、丙烯甘油单、二或三酯、丙烯乙二醇。
68．权利要求67所述的单位剂量药物剂型是胶囊剂。
69．权利要求68所述的单位剂量药物剂型，其中所述的胶囊剂是软胶囊剂。
70．权利要求67所述的单位剂量药物剂型，其中所述的油状物载体是豆油。
71．权利要求53所述的单位剂量药物剂型，其中所述的机械手段是流体喷射微粒化。
72．权利要求71所述的单位剂量药物剂型，其中所述的悬浮物含有10-40％(重量比)异维生素A酸。
73．权利要求72所述的单位剂量药物剂型，其中所述的悬浮物含有20-35％(重量比)异维生素A酸。
74．权利要求71所述的单位剂量药物剂型，其中所述的载体是一种油状物载体。
75．权利要求74所述的单位剂量药物剂型，其中所述的油状物载体包括豆油、花生油、橄榄油、C6-C18脂肪酸单、二或三甘油酯、C6-C18脂肪酸、聚乙二醇、聚乙二醇甘油酯、甘油、丙烯甘油、丙烯甘油单、二或三酯、丙烯乙二醇。
76．权利要求75所述的单位剂量药物剂型是胶囊剂。
77．权利要求76所述的单位剂量药物剂型，其中所述的胶囊剂是软胶囊剂。
78．权利要求75所述的单位剂量药物剂型，其中所述的油状物载体是豆油。
79．权利要求53所述的单位剂量药物剂型，其中所述的机械手段是高切均匀化然后进行流体喷射微粒化。
80．权利要求79所述的单位剂量药物剂型，其中所述的悬浮物含有10-40％(重量比)异维生素A酸。
81．权利要求80所述的单位剂量药物剂型，其中所述的悬浮物含有20-35％(重量比)异维生素A酸。
82．权利要求79所述的单位剂量药物剂型，其中所述的载体是一种油状物载体。
83．权利要求82所述的单位剂量药物剂型，其中所述的油状物载体包括豆油、花生油、橄榄油、C6-C18脂肪酸单、二或三甘油酯、C6-C18脂肪酸、聚乙二醇、聚乙二醇甘油酯、甘油、丙烯甘油、丙烯甘油单、二或三酯、丙烯乙二醇。
84．权利要求83所述的单位剂量药物剂型是胶囊剂。
85．权利要求84所述的单位剂量药物剂型，其中所述的胶囊剂是软胶囊剂。
86．权利要求85所述的单位剂量药物剂型，其中经高切均匀化处理后的悬浮物中的异维生素A酸的平均粒径是50-65微米。
87．权利要求83所述的单位剂量药物剂型，其中所述的油状物载体是豆油。
88．一种单剂量形式的药物组合物，该组合物中包括含有约7.5-22.5mg异维生素A酸的悬浮物，该异维生素A酸的平均粒径是5-30微米，所述组合物中还包括约18％(重量)的蜡和一种油。
89．权利要求88所述的组合物，其中所述悬浮物中含有约18.2％(重量)的蜡。
90．权利要求88所述的组合物，其中所述悬浮物中含有乙二胺四乙酸二钠。
91．权利要求88所述的组合物，其中所述悬浮物中含有丁基化羟基苯甲醚。
92．权利要求88所述的组合物，其中所述悬浮物中含有一种包括蜂蜡、氢化豆油絮片体、氢化植物油的蜡混合物。
93．权利要求88所述的组合物，其中所述悬浮物中含有的一种油是豆油。
94．权利要求88所述的组合物，其基本上由7.5mg异维生素A酸、5mg蜂蜡、5mg氢化豆油絮片体、20mg氢化植物油、0.5mg乙二胺四乙酸二钠、0.1mg丁基化羟基苯甲醚和126.9mg豆油组成。
95．权利要求94所述的组合物，其中异维生素A酸的平均粒径是5-26微米。
96．权利要求88所述的组合物，其基本上由15mg异维生素A酸、10mg蜂蜡、10mg氢化豆油絮片体、40mg氢化植物油、1.0mg乙二胺四乙酸二钠、0.2mg丁基化羟基苯甲醚和253.8mg豆油组成。
97．权利要求96所述的组合物，其中异维生素A酸的平均粒径是5-26微米。
98．权利要求88所述的组合物，其基本上由22.5mg异维生素A酸、15mg蜂蜡、15mg氢化豆油絮片体、60mg氢化植物油、1.5mg乙二胺四乙酸二钠、0.3mg丁基化羟基苯甲醚和380.7mg豆油组成。
99．权利要求98所述的组合物，其中异维生素A酸的平均粒径是5-26微米。
100．权利要求99所述的组合物，其中单位剂量药物剂型是胶囊剂。
101．权利要求100所述的组合物，其中单位剂量药物剂型是软胶囊剂。
全文摘要
本发明公开了一种制备微粉化的异维生素A酸组合物的方法。该方法是将悬浮于一种油状物载体中的异维生素A酸进行微粉化处理。本发明还公开了微粉化异维生素A酸组合物和含有该组合物的单剂量形式。其中的一些组合物在受到食物效应方面优于现有技术的组合物。
文档编号A61K9/14GK1324235SQ99812404
公开日2001年11月28日 申请日期1999年10月29日 优先权日1998年10月30日
发明者哈希姆·A·艾哈迈德, 马丁·霍华德·因费尔德, 纳夫尼特·哈格温德斯·沙阿 申请人:霍夫曼-拉罗奇有限公司