作为血管破坏剂的秋水仙醇类衍生物的制作方法

专利名称：作为血管破坏剂的秋水仙醇类衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及血管破坏剂，特别涉及本发明的化合物在制备用于在温血动物如人体中产生抗血管生成作用的药物中的应用、所述化合物的制备方法、含有所述化合物作为活性成分的药物组合物、治疗与血管生成有关的病症的方法以及所述化合物作为药物的应用。
正常的血管生成在多种过程中起着至关重要的作用，其中包括胚胎发育、伤口愈合和雌性生殖机能的若干成分。不期望或病理性血管生成与疾病病症有关联，所述病症包括糖尿病型视网膜病、牛皮癣、癌症、类风湿性关节炎、动脉粥样化、卡波济氏肉瘤和血管瘤(Fan等，1995，药理学科学趋势(Trends Pharmacol.Sci.)1657-66；Folkman，1995，天然药物(Nature Medicine)127-31)。通过血管生成形成的新血管系统是数种疾病的关键病理特征(J.Folkman，新英格兰医学杂志(New England Journal of Medicine)333，1757-1763(1995))。譬如，实体瘤为了生长，它必然需要发育其自身血液补给，实体瘤紧紧依靠这种自身血液补给来提供氧和营养；如果这种血液补给被机械性地关闭，肿瘤将坏死。新血管形成也是牛皮癣的皮肤损害、类风湿关节炎患者关节的侵入性血管翳和动脉粥样硬化斑中的一个临床特征。视网膜新血管形成在视黄斑变性和糖尿病型视网膜病中为病理性。
通过破坏新形成的血管内皮来逆转新血管形成被期望能够带来有益的治疗作用。本发明是基于发现了三环类化合物可以令人惊奇地特异性破坏新形成的血管而不影响宿主物种的正常、已建成的血管内皮，这是一种在治疗和血管生成有关的病症中有价值的特性，所述和血管生成有关的病症诸如是癌症、糖尿病、牛皮癣、类风湿性关节炎、卡波济氏病肉瘤、血管瘤、急性和慢性肾病、动脉粥样化、动脉再狭窄、急性免疫疾病、急性炎症、子宫内膜异位、功能障碍性子宫出血和具有视网膜血管增殖的眼病。
本发明的化合物是秋水仙醇(colchinol)类衍生物。秋水仙醇类衍生物如N-乙酰基-秋水仙醇业已公知。它们对于动物模型的抗肿瘤作用已见报导(参见例如-国际癌症学会杂志(Jnl.Natl.CancerInst.)1952，13，379-392)。然而，效果研究为总体损害的效果(出血、软化和坏死)，并且不曾建议通过破坏新血管来治疗不适当的血管生成。
化学文摘(1955公布)的一个研究基于基本结构 披露了多种秋水仙醇相关的结构。鉴于现已研究出这些化合物抗肿瘤活性的程度，人们认为由于微管蛋白结合剂如秋水仙醇能够抗有丝分裂，因此对肿瘤细胞具有直接影响。当以其最大耐受剂量(MTD)给予时，某些结合微管蛋白的化合物业已显露出抗血管作用(S.A.Hill等. 欧洲癌症学杂志(Eur.J Cancer)，29A，1320-1324(1993))，但是其它微管蛋白结合剂即使在以MTD给药时也不具有血管破坏活性，例如docetaxel(柳叶刀(Lancet)，1994，344，1267-1271)。基于这样的信息并且在本发明的工作进程中，研究了微管蛋白结合性质可能有效成为抗血管剂的关系的问题，但没有发现可预测性。微管蛋白相互作用的效价与作为抗血管剂的有效性之间没有明显的相关性。现已发现某些在结构上与本发明的那些(化合物)有关但并非本发明的化合物具有对于潜在临床有效性而言过小的治疗窗(MTD和最低有效剂量(MED)的比例)。
因此，微管蛋白结合性的存在无法预测抗血管活性。具有强微管蛋白结合作用的化合物在体内产生抗有丝分裂效应。这种效应对增生组织最为显著并且产生预料外的效果，譬如对肠和骨髓的增生组织。所以，具有血管破坏活性但微管蛋白结合活性较弱的化合物适于治疗涉及血管生成的疾病。
可以肯定，虽然不限于本发明，应用本发明的化合物可以破坏新形成的血管如肿瘤血管，由此有效逆转血管生成的进程，这与对已形成血管无效的已知抗血管形成药形成对比。
按照本发明的一个方面，提供式I化合物及其盐、可药用盐、溶剂化物和水合物和其前药在制备在温血动物如人体中产生血管破坏作用的药物中的应用 其中X是-C(O)-、-C(S)-、-C＝NOH或-CH(R7)-，其中R7是氢、羟基、C1-7烷氧基、-OR8或NR8R9(其中R8是基团-Y1R10(其中Y1是一个直接价键、-C(O)-、-C(S)-、-S-、C(O)O-、-C(O)NR11-、-SO2-或-SO2N12-(其中R11和R12相同或不同，各自独立地表示氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)和R10选自下列9组基团之一1)氢、C1-7烷基、C3-7环烷基、C1-4烷基Y8C1-4烷基，其中Y8定义如下，或苯基，(所述烷基、环烷基、烷基Y8烷基或苯基可以带有一个或多个选自下列的取代基卤素、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、羟基、羧基、氨基甲酰基、C1-4烷氧基、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷氧基羰基氨基、C1-4烷酰基、苯基、硝基、硫酸根、磷酸根，Z1(其中1表示具有1-2个杂原子的5-6元饱和杂环基(通过碳或氮相连)，所述杂原子独立地选自O、S和N，该杂环基可以带有1或2个选自下列的取代基氧代、羟基、卤素、C1-4烷基、C1-4羟烷基、C1-4烷氧基、C1-4氨基烷基、C1-7烷酰基、氰基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基C1-4烷基和Z2(其中Z2是具有1-2个杂原子的5-6元饱和杂环基(经碳或氮相连)，该杂原子选自O、S和N，该杂环基带有1或2个选自下列的取代基
氧代、羟基、卤素、C1-4烷基、C1-4羟烷基、C1-4烷氧基、C1-4氨基烷基、C1-7烷酰基、氰基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基和C1-4烷基磺酰基C1-4烷基))，C1-4烷基Z1(其中Z1定义如上)，和基团-Y2R13(其中Y2是-NR14C(O)-或-O-C(O)-(其中R14表示氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)和R13是C1-7烷基、C3-7环烷基或基团R15，其中R16是苯基或具有1-4个杂原子的5-10元芳族杂环基(通过碳或氮相连)，杂原子独立地选自O、N和S，所述苯基或芳族杂环基可以带有一个或多个取代基，该取代基选自羟基、硝基、卤素、氨基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4羟烷基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、C1-4羟基烷氧基、羧基、氰基、-CONR16R17和-NR18COR19(其中R16、R17、R18和R19相同或不同，分别表示氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)))；2)R15，其中R15定义如上；3)C2-7链烯基R15(其中R15定义如上)；4)C3-7炔基R15(其中R15定义如上))；5)Z1(其中Z1定义如上)；6)C1-7烷基Z1(其中Z1定义如上)；7)C1-7烷基Y8Z1(其中Z1定义如上和Y8是-C(O)-、-NR59C(O)-、-NR59C(O)C1-4烷基-、-C(O)NR60-或-C(O)NR60C1-4烷基-，(其中R59和R60可以相同或不同，分别表示氢、C1-3烷基、C1-3羟烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基))；8)(C1-7烷基)cY9Z3(其中c是0或1，Z3是氨基酸基和Y9是直接键，-C(O)-或-NR61-(其中R61是氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基))；和9)C1-7烷基R15(其中R15定义如上)；和R9是氢、C1-7烷基或C3-7环烷基，所述烷基或环烷基可以带有一个或多个选自C1-4烷氧基和苯基的取代基)；R1、R2和R3分别独立地是氢、PO3H2、硫酸根、C3-7环烷基、C2-7链烯基、C2-7炔基、C1-7烷酰基、基团R20C1-7烷基(其中R20是带有一个或多个选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4氨基烷基和C1-4羟基烷氧基的取代基的苯基)、C1-7烷基或C1-7烷基磺酰基
(所述烷基或烷基磺酰基可以带有一个或多个选自下列的取代基卤素、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、羟基、C1-4烷氧基、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷氧基羰基氨基、C1-4烷酰基、羧基、苯基、硝基、硫酸根、磷酸根和基团-Y2R21(其中Y2是-NR22C(O)-或-O-C(O)-(其中R22表示氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)和R21是C1-7烷基、C3-7环烷基或基团R23，其中R23是苯基或具有1-4个杂原子的5-10元芳族杂环基(经碳或氮相连)，所述杂原子独立地选自O、N和S，所述苯基或芳族杂环基可以带有一个或多个选自下列的取代基羟基、硝基、卤素、氨基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4羟烷基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、C1-4羟基烷氧基、羧基、氰基、-CONR24R25和-NR26COR27(其中R24、R25、R26和R27可以相同或不同，分别表示氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)))；条件是R1、R2和R3的至少两个是C1-7烷基；R4、R5和R6各自独立地选自氢、-OPO3H2、磷酸根、氰基、卤素、硝基、氨基、羧基、氨基甲酰基、羟基、C1-7烷氧基、C1-7烷酰基、C1-7硫代烷氧基、C1-7烷基，(所述烷基可以带有一个或多个选自下列的取代基卤素、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、羟基、C1-4烷氧基、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷氧基羰基氨基、C1-4烷酰基、羧基、苯基、硫酸根、磷酸根、和基团-Y3R28(其中Y3是-NR29C(O)-或-O-C(O)(其中R29表示氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)和R28是C1-7烷基、C3-7环烷基或基团R30，其中R30是苯基或具有1-4个杂原子的5-10元芳族杂环基(经碳或氮相连)，该杂原子独立地选自O、N和S，所述苯基或芳族杂环基可以带有一个或多个选自下列的取代基羟基、硝基、卤素、氨基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4羟烷基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、C1-4羟基烷氧基、羧基、氰基、-CONR31R32和-NR31COR32(其中R31、R32、R33和R34可以相同或不同，分别表示氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)))，和基团-Y4R35(其中Y4是-C(O)-、-OC(O)-、-O-、-SO-、-SO2-、-OSO2-、-NR36-、-C1-4烷基NR36-、-C1-4烷基C(O)-、-NR37C(O)-、-OC(O)O-、-C(O)NR38-或-NR39C(O)O-(其中R36、R37、R37和R39可以相同或不同，分别表示氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)和R35是糖部分、一肽、二肽、三肽、四肽、硫酸根、羟基、氨基、C1-7烷基、C1-7烷氧基、C1-7烷酰基、C1-7烷基氨基、二(C1-7烷基)氨基、氨基C1-7烷基氨基、C1-7烷基氨基C1-7烷基氨基、C1-7烷酰基氨基C1-7烷基、二(C1-7烷基)氨基C1-7烷基氨基、C1-7烷基磷酸根、C1-7烷基膦酸根、C1-7烷基氨基甲酰基C1-7烷基，(所述烷基、烷氧基、烷酰基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基氨基、烷基氨基烷基氨基、烷酰基氨基烷基、二烷基氨基烷基氨基、烷基磷酸根、烷基膦酸根或烷基氨基甲酰基烷基可以带有一个或多个选自下列的取代基卤素、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、羟基、C1-4羟烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷氧基羰基氨基、C1-4烷酰基、羧基、苯基、硝基、硫酸根、磷酸根和基团-Y5R40(其中Y5是-NR41C(O)-、-C(O)NR42-、-C(O)-O-或-O-C(O)-(其中R41和R42可以相同或不同，分别表示氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)和R40是C1-7烷基、C3-7环烷基、羧基C1-7烷基或基团R43，其中R43是苯基、苄基或具有1-4个杂原子的5-10元芳族杂环基(经碳或氮相连)，所述杂原子独立地选自O、N和S，所述苯基、苄基或芳族杂环基可以带有一个或多个选自下列的取代基羟基、硝基、卤素、氨基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4羟烷基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、C1-4羟基烷氧基、羧基、氰基、-CONR44R45和-NR46COR47(其中R44、R45、R46和R47相同或不同，分别表示氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)))，R48(其中R48是苯基、苄基或具有1-4个杂原子的5-10元芳族杂环基(经碳或氮相连)，所述杂原子独立地选自O、N和S，所述苯基、苄基或芳族杂环基可以带有一个或多个选自下列的取代基羟基、硝基、卤素、氨基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4羟烷基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、二(C1-4羟烷基)氨基C1-4烷基、二(C1-4氨基烷基)氨基C1-4烷基、C1-4羟基烷氧基、羧基、C1-4羧基烷基、苯基、氰基、-CONR49R50、-NR51OR52(其中R49、R50、R51和R52可以相同或不同，分别表示氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)和C1-4烷基R53(其中R53如下文定义)，C1-7烷基R48(其中R43定义如上)，R53(其中R53是具有1-2个杂原子的5-6元饱和杂环基(经碳或氮相连)，所述杂原子独立地选自O、S和N，所述杂环基可以带有一个或两个选自下列的取代基氧代、羟基、卤素、C1-4烷基、C1-4羟烷基、C1-4烷氧基、C1-4羧基烷基、C1-4氨基烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基C1-4烷基和R54(其中R54是具有1-2个杂原子的5-6元饱和杂环基(经碳或氮相连)，所述杂原子独立地选自O、S和N，该杂环基可以带有1或2选自下列的取代基氧代、羟基、卤素、C1-4烷基、C1-4羟烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基和C1-4烷基磺酰基C1-4烷基))，或(CH2)aY6(CH2)bR53(其中R53定义如上，a是0或整数1-4，b是0或整数1-4且Y6表示直接价键、-O-、-C(O)-、-NR55、-NR56C(O)-或-C(O)NR57-(其中R55、R56、和R57可以相同或不同，分别表示氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，和其中一个或多个(CH2)a或(CH2)b可以带有一个或多个选自下列的取代基羟基、氨基和卤素))；条件是R5不是羟基、烷氧基、取代烷氧基(其中R5是Y4R35和Y4是-O-和R35是带有一个或多个选自上述所列取代基的C1-7烷基)、-OPO3H2、-O-C1-7烷酰基或苄氧基。
根据本发明的另一个方面，本发明提供定义如上的式I化合物及其盐、可药用盐、溶剂化物、水合物及其前药在制备用于在温血动物如人体中在低于最大耐受剂量下产生血管破坏作用的药物中的应用。
通常，X是-C(O)-、-C(S)-或-CH(R7)-，其中R7是氢、羟基、-OR8或-NR8R9(其中R8是-Y1R10(其中Y1是直接价键、-C(O)-、-C(S)-、-S-、-C(O)O-、-C(O)N11-、-SO2-或-SO2NR12(其中R11和R12可以相同或不同，各自独立地表示氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)和R10选自下列7组基团之一1)氢，C1-7烷基，C3-7环烷基，C1-4烷基Y8C1-4烷基，其中Y8如下文定义；或苯基
(所述烷基、环烷基、烷基Y8烷基或苯基可以带有一个或多个选自下列的取代基卤素、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、羟基、羧基、氨基甲酰基、C1-4烷氧基、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷氧基羰基氨基、C1-4烷酰基、苯基、硝基、硫酸根、磷酸根，Z1(其中Z1表示具有1-2个杂原子的5-6元饱和杂环基(经碳或氮相连)，所述杂原子独立地选自O、S和N，该杂环基可以带有1或2个选自下列的取代基氧代、羟基、卤素、C1-4烷基、C1-4羟烷基、C1-4烷氧基、C1-4氨基烷基、C1-7烷酰基、氰基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基C1-4烷基和Z2(其中Z2是具有1-2个杂原子的5-6元饱和杂环基(经碳或氮相连)，杂原子独立地选自O、S和N，该杂环基可以带有1或2个选自下列的取代基氧代、羟基、卤素、C1-4烷基、C1-4羟烷基、C1-4烷氧基、C1-4氨基烷基、C1-7烷酰基、氰基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基和C1-4烷基磺酰基C1-4烷基))，C1-4烷基Z1(其中Z1如上文定义)，和基团-Y2R13(其中Y2是-NR14(O)-或-O-C(O)-(其中R14表示氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)和R13是C1-7烷基、C3-7环烷基或基团R15，其中R15是具有1-4个杂原子的5-10元芳族杂环基(经碳或氮相连)，所述杂原子独立地选自O、N和S，芳族杂环基可以带有一个或多个选自下列的取代基羟基、硝基、卤素、氨基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4羟烷基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、C1-4羟基烷氧基、羧基、氰基、-CONR16R17和-NR18COR19(其中R16、R17、R18和R19可以相同或不同，分别表示氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)))；2)R15其中R15如上定义；3)Z1(其中Z1如上定义)；4)C1-7烷基Z1(其中Z1定义如上)；5)C1-7烷基Y8Z1(其中Z1定义如上和Y8是-C(O)-、-NR59C(O)-、-NR59C(O)C1-4烷基-、-C(O)NR60-或-C(O)NR60C1-4烷基-，(其中R59和R60可以相同或不同，分别表示氢、C1-3烷基、C1-3羟烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基))；
6)(C1-7烷基)cY9Z3(其中c是0或1，Z3是氨基酸基和Y9是直接价键、-C(O)-或-NR61-(其中R61是氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基))；7)C1-7烷基R15(其中R15定义如上))；和R9是氢、C1-7烷基或C3-7环烷基，所述烷基或环烷基可以带有一个或多个C1-4烷氧基和苯基的取代基)。
X适宜为-CH(R7)-，其中R7是-OR8或-NR8R9(其中R8是基团-Y1R10(其中Y1为-C(O)-、-C(O)O-或-C(O)NR11-(其中R11表示氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)和R10定义如上)和R9定义如上)。
优选X为-CH(R7)-，其中R7是-OR8或-NR8R9(其中R8是基团-Y1R10(其中Y1是-C(O)-或-C(O)O-和R10定义如上)和R9定义如上)。
在本发明的一个实施方式中，优选X为-C(O)-、-CH2-、-CH(OH)-或-CH(NHC(O)CH3)-。
在本发明的一个实施方式中，更优选X是-CH(NHC(O)CH3)-。
通常，R1，R2和R3分别独立地是氢、PO3H2、硫酸根、C1-7烷基、C2-7环烷基、C2-7链烯基、C2-7炔基、C1-7烷酰基、C1-7烷基磺酰基或R20C1-7烷基(其中R20是苯基，可以带有一个或多个选自下列的取代基C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4氨基烷基和C1-4羟基烷氧基)；条件是R1，R2和R3的至少两个为C1-7烷基。
优选R1，R2和R3分别独立地为C1-4烷基。
更优选R1，R2和R3分别为甲基。
通常，R4是氢、氰基、卤素、硝基、氨基、羟基、C1-4烷氧基、C1-7硫代烷氧基、C1-7烷酰基或C1-7烷基，(所述烷基可以带有一个或多个选自卤素、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、羟基、C1-4烷氧基、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷氧基羰基氨基、C1-4烷酰基、羧基、苯基、硝基、硫酸根、磷酸根和基团-Y3R28(其中Y3是-NR29C(O)-或-O-C(O)-(其中R29表示氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)和R28是C1-4烷基、C3-7环烷基或基团R30其中R30是苯基或具有1-4个杂原子的5-10元芳族杂环基(经碳或氮相连)，该杂原子独立地选自O、N和S，该苯基或芳族杂环基可以带有一个或多个选自下列的取代基羟基、硝基、卤素、氨基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4羟烷基、C1-4氨基烷、C1-4烷基氨基、C1-4羟基烷氧基、羧基、氰基、-CONR31R32和-NR31COR32(其中R31，R32，R33和R34可以相同或不同，分别表示氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)))。
优选R4是氢、羟基、卤素、氰基、氨基或C1-7烷酰基。
更优选R4是氢。
通常R5和R6分别独立地选自氢、-OPO3H2、膦酸根、氰基、卤素、硝基、氨基、羧基、氨基甲酰基、羟基、C1-7烷氧基、C1-7烷酰基、C1-7硫代烷氧基、C1-7烷基，(所述烷基可以带有一个或多个选自下列的取代基卤素、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、羟基、C1-4烷氧基、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷氧基羰基氨基、C1-4烷酰基、羧基、苯基、硫酸根、磷酸根、和基团-Y3R28(其中Y3是-NR29C(O)-或-O-C(O)-(其中R29表示氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)和R28是C1-7烷基、C3-7环烷基或基团R30，其中R30是苯基或具有1-4个碳原子的5-10元芳族杂环基(经碳或氮相连)，所述杂原子独立地选自O、N和S，该苯基或芳族杂环基可以带有一个或多个取代基选自羟基、硝基、卤素、氨基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4羟烷基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、C1-4羟基烷氧基、羧基、氰基、-CONR31R32和-NR31COR32(其中R31，R32R33和R34可以相同或不同，分别表示氢、C1-3烷基或C1-4烷氧基C2-3烷基)))，和基团-Y4R35(其中Y4是-C(O)-、-OC(O)-、-O-、-SO-、-SO2-、-OSO2-、-NR36-、-C1-4烷基NR36-、-C1-4烷基C(O)-、-NR37C(O)-、-OC(O)O-、-C(O)NR38-或-NR39C(O)O-(其中R36，37，R38和R39可以相同或不同，分别表示氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)和R35是糖部分、一肽、二肽、三肽、四肽、硫酸根、羟基、氨基、C1-7烷基、C1-7烷氧基、C1-7烷酰基、C1-7烷基氨基、二(C1-7烷基)氨基、氨基C1-7烷基氨基、C1-7烷基氨基C1-7烷基氨基、C1-7烷酰基氨基C1-7烷基、二(C1-7烷基)氨基C1-7烷基氨基、C1-7烷基磷酸根、C1-7烷基膦酸根、C1-7烷基氨基甲酰基C1-7烷基，(所述烷基、烷氧基、烷酰基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基氨基、烷基氨基烷基氨基、烷酰基氨基烷基、二烷基氨基烷基氨基、烷基磷酸根、烷基膦酸根或烷基氨基甲酰基烷基可以带有一个或多个选自下列的取代基卤素、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、羟基、C1-4羟烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷氧基羰基氨基、C1-4烷酰基、羧基、苯基、硝基、硫酸根、磷酸根和基团-Y5R40(其中Y5是-NR41C(O)-、-C(O)NR42-、-C(O)-O-或-O-C(O)-(其中R41和R42可以相同或不同，分别表示氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)和R40是C1-7烷基、C3-7环烷基、羧基C1-7烷基或基团R43，其中R43是苯基、苄基或具有1-4个杂原子的5-10元芳族杂环基(经碳或氮相连)，所述杂原子独立地选自O、N和S，所述苯基、苄基或芳族杂环基可以带有一个或多个选自下列的取代基羟基、硝基、卤素、氨基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4羟烷基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、C1-4羟基烷氧基、羧基、氰基、-CONR44R45和-NR46COR47(其中R44、R45、R46和R47相同或不同，分别表示氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)))，R48(其中R48是苯基、苄基或具有1-4个杂原子的5-10元芳族杂环基(经碳或氮相连)，所述杂原子独立地选自O、N和S，所述苯基、苄基或芳族杂环基可以带有一个或多个选自下列的取代基羟基、硝基、卤素、氨基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4羟烷基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、二(C1-4羟烷基)氨基C1-4烷基、二(C1-4氨基烷基)氨基C1-4烷基、C1-4羟基烷氧基、羧基、C1-4羧基烷基、苯基、氰基、-CONR49R50、-NR51OR52(其中R49、R50、R51和R52可以相同或不同，分别表示氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)和C1-4烷基R53(其中R53如下文定义)，C1-7烷基R48(其中R43定义如上)，R53(其中R53是具有1-2个杂原子的5-6元饱和杂环基(经碳或氮相连)，所述杂原子独立地选自O、S和N，所述杂环基可以带有一个或两个选自下列的取代基氧代、羟基、卤素、C1-4烷基、C1-4羟烷基、C1-4烷氧基、C1-4羧基烷基、C1-4氨基烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基C1-4烷基和R54(其中R54是具有1-2个杂原子的5-6元饱和杂环基(经碳或氮相连)，所述杂原子独立地选自O、S和N，该杂环基可以带有1或2选自下列的取代基氧代、羟基、卤素、C1-4烷基、C1-4羟烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基和C1-4烷基磺酰基C1-4烷基))，或(CH2)aY6(CH2)bR53(其中R53定义如上，a是0或整数1-4，b是0或整数1-4和Y6表示直接价键、-O-、-C(O)-、-NR55-、-NR56C(O)-或-C(O)NR57-(其中R55，R56，和R57可以相同或不同，分别表示氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，和其中一个或多个(CH2)a或(CH2)b基团可以带有一个或多个选自选自羟基、氨基和卤素的取代基))；条件是R5不是羟基、烷氧基、取代烷氧基(其中R5是Y4R35而Y4是-O-和R35是带有一个或多个如上所列取代基的C1-7烷基)、-OPO3H2、-O-C1-7烷酰基或苄氧基。
在本发明的另一实施方式中，通常R5和R6分别独立地选自氢、-OPO3H2、氰基、卤素、硝基、氨基、羧基、羟基、C1-7烷氧基、C1-7烷酰基、C1-7硫代烷氧基、C1-7烷基，(所述烷基可以带有一个或多个取代基选自卤素、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、羟基、C1-4烷氧基、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷氧基羰基氨基、C1-4烷酰基、羧基、苯基、硫酸根、磷酸根、和基团-Y3R28(其中Y3是-NR29C(O)-或-O-C(O)-(其中R29表示氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)和R28是C1-7烷基、C3-7环烷基或基团R30，其中R30是苯基或具有1-4个碳原子的5-10元芳族杂环基(经碳或氮相连)，所述杂原子独立地选自O、N和S，该苯基或芳族杂环基可以带有一个或多个取代基选自羟基、硝基、卤素、氨基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4羟烷基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、C1-4羟基烷氧基、羧基、氰基、-CONR31R32和-NR31COR32(其中R31，R32R33和R34可以相同或不同，分别表示氢、C1-3烷基或C1-4烷氧基C2-3烷基)))，和基团-Y4R35(其中Y4是-C(O)-、-OC(O)-、-O-、-SO-、-SO2-、-OSO2-、-NR36-、-NR37C(O)-、-OC(O)O-、-C(O)NR38-或-NR39C(O)O-(其中R36，R37，R38和R39可以相同或不同，分别表示氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)和R35是糖部分、一肽、二肽、三肽、四肽、硫酸根、C1-7烷基、C1-7烷氧基、C1-7烷酰基、氨基C1-7烷基氨基、C1-7烷基氨基C1-7烷基氨基、二(C1-7烷基)氨基C1-7烷基氨基、C1-7烷基磷酸根，(所述烷基、烷氧基、烷酰基、氨基烷基氨基、烷基氨基烷基氨基、二烷基氨基烷基氨基或烷基磷酸根可以带有一个或多个选自下列的取代基卤素、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、羟基、C1-4烷氧基、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷氧基羰基氨基、C1-4烷酰基、羧基、苯基、硝基、硫酸根、磷酸根和基团-Y5R40(其中Y5是-NR41C(O)-、-C(O)NR42-、-C(O)-O-或-O-C(O)-(其中R41和R42可以相同或不同，分别表示氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)和R40是C1-7烷基、C3-7环烷基、羧基C1-7烷基或基团R43，其中R43是苯基、苄基或具有1-4个杂原子的5-10元芳族杂环基(经碳或氮相连)，所述杂原子独立地选自O、N和S，所述苯基、苄基或芳族杂环基可以带有一个或多个选自下列的取代基羟基、硝基、卤素、氨基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4羟烷基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、C1-4羟基烷氧基、羧基、氰基、-CONR44R45和-NR46COR47(其中R44、R45、R46和R47相同或不同，分别表示氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)))，R48(其中R48是苯基、苄基或具有1-4个杂原子的5-10元芳族杂环基(经碳或氮相连)，所述杂原子独立地选自O、N和S，所述苯基、苄基或芳族杂环基可以带有一个或多个选自下列的取代基羟基、硝基、卤素、氨基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4羟烷基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、C1-4羟基烷氧基、羧基、C1-4羧基烷基、苯基、氰基、-CONR49R50、-NR51OR52(其中R49、R50、R51和R52可以相同或不同，分别表示氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)或R53(其中R53是具有1-2个杂原子的5-6元饱和杂环基(经碳或氮相连)，所述杂原子独立地选自O、S和N，所述杂环基可以带有一个或两个选自下列的取代基氧代、羟基、卤素、C1-4烷基、C1-4羟烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基C1-4烷基和R54(其中R54是具有1-2个杂原子的5-6元饱和杂环基(经碳或氮相连)，所述杂原子独立地选自O、S和N，该杂环基可以带有1或2选自下列的取代基氧代、羟基、卤素、C1-4烷基、C1-4羟烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基和C1-4烷基磺酰基C1-4烷基))；
条件是R5不是羟基、烷氧基、取代烷氧基、-OPO3H2、-O-C1-7烷酰基或苄氧基。
优选R6是氢、卤素、氨基、羧基、羟基、C1-7烷氧基或基团Y4R35(其中Y4是-C(O)-、-O-或-OSO2-和R35是C1-7烷基、C1-7烷氧基(所述烷基或烷氧基可以带有一个或多个选自卤素的取代基)，R48(其中R48是苄基)或R53(其中R53是具有1-2个杂原子的5-6元饱和杂环基(经碳或氮相连)，所述杂原子独立地选自O、S和N))。
特别是R6是氢、C(O)OCH3或甲氧基，尤其是C(O)OCH3或甲氧基。
更优选R6是氢。
优选R5是氢、卤素、氨基、羧基、氨基甲酰基、C1-7烷酰基、C1-7硫代烷氧基，或基团-Y4R35(其中Y4是-C(O)-、-OC(O)-、-O-、-SO-、-OSO2-、-NR36-、-NR37C(O)-或-C(O)NR38，(其中R36，R37和R38可以相同或不同，分别表示氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)和R35是糖部分、一肽、二肽、三肽、四肽、C1-7烷基、C1-7烷氧基、C1-7烷酰基、C1-7烷酰基氨基C1-7氨基，(所述烷基、烷氧基、烷酰基、烷酰基氨基烷基可以带有一个或多个选自下列的取代基卤素、氨基、羟基、羧基和基团-Y5R40(其中Y5是-C(O)-O-或-O-C(O)-和R40是C1-7烷基或基团R43，其中R43是苄基)，R48(其中R48是苯基、苄基或具有1-4个杂原子的5-10元芳族杂环基(经碳或氮相连)，所述杂原子独立地选自O、N和S，所述苯基、苄基或芳族杂环基可以带有一个或多个选自下列的取代基羟基、氟、氨基、C1-4烷氧基、C1-4羟烷基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、二(C1-4羟烷基)氨基C1-4烷基、二(C1-4氨基烷基)氨基C1-4烷基、C1-4羟基烷氧基、羧基、C1-4羧基烷基、氰基、-CONR49R50、-NR51OR52(其中R49、R50、R51和R52可以相同或不同，分别表示氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)和C1-4烷基R53(其中R53定义如上)，C1-7烷基R48(其中R48定义如上)，
R53(其中R53是具有1-2个杂原子的5-6元饱和杂环基(经碳或氮相连)，所述杂原子独立地选自O、S和N，所述杂环基可以带有一个或两个选自下列的取代基氧代、羟基、氟、氯、C1-4烷基、C1-4羟烷基、C1-4烷氧基、C1-4羧基烷基、C1-4氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基C1-4烷基和R54(其中R54是具有1-2个杂原子的5-6元饱和杂环基(经碳或氮相连)，所述杂原子独立地选自O、S和N，该杂环基可以带有1或2选自下列的取代基氧代、羟基、卤素、C1-4烷基、C1-4羟烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基和C1-4烷基磺酰基C1-4烷基))；或(CH2)aY6(CH2)bR53(其中R53定义如上，a是0或整数1-4，b是0或整数1-4和Y6表示直接价键、-O-、-C(O)-、-NR55、-NR56C(O)-或-C(O)NR57-(其中R55，R56，和R57可以相同或不同，分别表示氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，和其中一个或多个(CH2)a或(CH2)b基团可以带有一个或多个选自选自羟基、氨基和卤素的取代基))；条件是R5不是烷氧基、取代烷氧基(其中R5是Y4R35和Y4是-O-和R35是带有一个或多个如上所列取代基的C1-7烷基)、-O-C1-7烷酰基或苄氧基。
优选R53是选自吗啉代、哌啶基和哌嗪基的基团，该基团可以被如上所述的取代基取代。
适宜R5包括3-{[(2R)-2，6-二氨基己酰基]氨基}丙酰氧基(如实施例4)，3-[(2-氨基乙酰基)氨基]丙酰氧基(如实施例5)，2-吗啉代乙酰基氨基甲氧基(如实施例38)，2-羧基-3，4，5-三羟基四氢-2H-吡喃-6-基氧基(如实施例44)，4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯基羰氧基(如实施例16)，4-(吗啉代甲基)苯基羰氧基(如实施例17)，3-(4-甲基哌嗪-1-基羰基)丙酰氧基(如实施例40)，5-羧基戊酰氧基(如实施例41)，3-(4-羧基苯基)丙酰氧基(如实施例18)和(3R)-2-氨基-3-羟基丙酰氧基氨基(如实施例28)。
对于R5另一适宜值为(2S)-2-氨基-5-[(2-硝基乙亚胺基)氨基]戊酰基氨基(如实施例52)。
优选的R5包括3-{[(2R)-2，6-二氨基己酰基]氨基}丙酰氧基(如实施例4)，3-[(2-氨基乙酰基)氨基]丙酰氧基(如实施例5)，4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯基羰氧基(如实施例16)，4-(吗啉代甲基)苯基羰氧基(如实施例17)，3-(4-甲基哌嗪-1-基羰基)丙酰氧基(如实施例40)，5-羧基戊酰氧基(如实施例41)，3-(4-羧基苯基)戊酰氧基(如实施例18)和(3R)-2-氨基-3-羟基丙酰基氨基(如实施例28)。
更优选的R5包括4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯基羰氧基(如实施例16)和(3R)-2-氨基-3-羟基丙酰基氨基(如实施例28)。
本发明的另一实施方式中，优选的R5包括丙氨酰氨基、N-(苄氧基羰基丙氨酰基)氨基，和4-(哌啶子基)哌啶-1-基羰氧基。
更优选R5是丙氨酰基氨基。
在本发明的另一实施方式中，R5特别包括氨基、C1-7烷基氨基和二C1-7烷基氨基，尤其是氨基。
当R35是糖部分时，它可以是例如单糖如葡糖醛酸基、葡糖基或半乳糖基或二-或三糖。
当R35是糖部分时，优选葡糖醛酸基或其衍生物。
当R35是一-、二-、三-或四-肽时，优选其衍生自天然α-氨基酸，如甘氨酸、缬氨酸、赖氨酸、丙氨酸或丝氨酸。
本发明的另一实施方式中，R35是衍生自丝氨酸、苏氨酸、精氨酸、甘氨酸、丙氨酸、β-丙氨酸或赖氨酸的氨基酸基。
根据本发明的另一方面，提供式I化合物及其盐、可药用盐、溶剂化物和水合物以及前药如酯、酰胺和硫化物在制备于温血动物如人体中产生血管破坏作用的药物中的应用 其中X是-C(O)-、-C(S)-、-C＝NOH，或-CH(R7)-，其中R7是氢、羟基、C1-7烷氧基或-NR8R9(其中R8是-Y1R10(其中Y1是直接价键、-C(O)-、-C(S)-、-S-、-C(O)O-、-C(O)NR11-、-SO2-或-SO2NR12-(其中11和R12可以相同或不同，分别独立地表示氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)和R10选自以下四组基团之一1)氢、C1-7烷基或C3-7环烷基(所述烷基或环烷基可以带有一个或多个取代基选自卤素、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、羟基、C1-4烷氧基、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷氧基羰基氨基、C1-4烷酰基、苯基、硝基、硫酸根、磷酸根和-Y2R13(其中Y2是-NR14C(O)-或-O-C(O)-(其中R14表示氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)和R13是C1-7烷基、C3-7环烷基或R16其中R15是具有1-4个杂原子的苯基或5-10元芳族杂环基(经碳或氮相连)，该杂原子独立地选自O、N和S，该苯基或芳族杂环基可以带有一个或多个取代基选自羟基、硝基、卤素、氨基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4羟烷基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、C1-4羟基烷氧基、羧基、氰基、-CONR16R17和-NR18BCOR19(其中R16，R17，R18和R19可以相同或不同，分别表示氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)))；2)R15其中R15定义如上；3)C2-7链烯基R15(其中R15定义如上)；和4)C3-7炔基R15(其中R15定义如上))；
和R9是氢、C1-7烷基或C3-7环烷基，所述烷基或环烷基可以带有一个或多个选自C1-4烷氧基和苯基的取代基)；R1，R2和R3分别独立地为氢、PO3H2，、硫酸根、C3-7环烷基，C2-7链烯基、C2-7炔基、C1-7烷酰基、基团R20C1-7烷基(其中R20是苯基，该基团可以带有一个或多个选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4氨基烷基和C1-4羟基烷氧基的取代基)、C1-7烷基或C1-7烷基磺酰基(所述烷基或烷基磺酰基可以带有一个或多个取代基选自卤素、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、羟基、C1-4烷氧基、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷氧基羰基氨基、C1-4烷酰基、羧基、苯基、硝基、硫酸根、磷酸根、和基团-Y2R21(其中Y2是-NR22C(O)-或-OC(O)-(其中R22表示氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)和R21是C1-7烷基、C3-7环烷基或基团R23，其中R23是苯基或具有1-4个杂原子的5-10元杂环基(经碳或氮相连)，该杂原子独立地选自O、N和S，该苯基或芳族杂环基可以带有一个或多个取代基选自羟基、硝基、卤素、氨基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4羟烷基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、C1-4羟基烷氧基、羧基、氰基、-CONR24R25和-NR26COR27(其中R24、R25、R26和R27可以相同或不同，分别表示氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)))；条件是R1，R2和R3的至少两个为C1-7烷基；R4，R5和R6分别独立地选自氢、-OPO3H2、氰基、卤素、硝基、氨基、羧基、羟基、C1-4烷氧基、C1-7烷酰基、C1-7硫代烷氧基、C1-7烷基，(所述烷基可以带有一个或多个取代基选自卤素、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、羟基、C1-4烷氧基、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷氧基羰基氨基、C1-4烷酰基、羧基、苯基、硫酸根、磷酸根、和基团-Y3R28(其中Y3是-NR29C(O)-或-O-C(O)-(其中R29表示氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)和R28是C1-7烷基、C3-7环烷基或基团R30，其中R30是苯基或具有1-4个碳原子的5-10元芳族杂环基(经碳或氮相连)，所述杂原子独立地选自O、N和S，该苯基或芳族杂环基可以带有一个或多个取代基选自羟基、硝基、卤素、氨基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4羟烷基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、C1-4羟基烷氧基、羧基、氰基、-CONR31R32和-NR31COR32(其中R31，R32R33和R34可以相同或不同，分别表示氢、C1-3烷基或C1-4烷氧基C2-3烷基)))，基团-Y4R35(其中Y4是-C(O)-、-OC(O)-、-O-、-SO-、-SO2-、-OSO2-、-NR36-、-NR37C(O)-、-OC(O)O-、-C(O)NR38-或-NR39C(O)O-(其中R36，37，R38和R39可以相同或不同，分别表示氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)和R35是糖部分、一肽、二肽、三肽、四肽、硫酸根、C1-7烷基、C1-7烷氧基、C1-7烷酰基、氨基C1-7烷基氨基、C1-7烷基氨基C1-7烷基氨基、二(C1-7烷基)氨基C1-7烷基氨基、C1-7烷基磷酸根，(所述烷基、烷氧基、烷酰基、氨基烷基氨基、烷基氨基烷基氨基、二烷基氨基烷基氨基或烷基磷酸根可以带有一个或多个选自下列的取代基卤素、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、羟基、C1-4烷氧基、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷氧基羰基氨基、C1-4烷酰基、羧基、苯基、硝基、硫酸根、磷酸根和基团-Y5R40(其中Y5是-NR41C(O)-、-C(O)NR42-、-C(O)-O-或-O-C(O)-(其中R41和R42可以相同或不同，分别表示氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)和R40是C1-7烷基、C3-7环烷基、羧基C1-7烷基或基团R43，其中R43是苯基、苄基或具有1-4个杂原子的5-10元芳族杂环基(经碳或氮相连)，所述杂原子独立地选自O、N和S，所述苯基、苄基或芳族杂环基可以带有一个或多个选自下列的取代基羟基、硝基、卤素、氨基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4羟烷基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、C1-4羟基烷氧基、羧基、氰基、-CONR44R45和-NR46COR47(其中R44、R45、R46和R47相同或不同，分别表示氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)))，R48(其中R48是苯基、苄基或具有1-4个杂原子的5-10元芳族杂环基(经碳或氮相连)，所述杂原子独立地选自O、N和S，所述苯基、苄基或芳族杂环基可以带有一个或多个选自下列的取代基羟基、硝基、卤素、氨基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4羟烷基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、C1-4羟基烷氧基、羧基、苯基、氰基、-CONR49R50、-NR51OR52(其中R49、R50、R51和R52可以相同或不同，分别表示氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)或R53(其中R53是具有1-2个杂原子的5-6元饱和杂环基(经碳或氮相连)，所述杂原子独立地选自O、S和N，所述杂环基可以带有一个或两个选自下列的取代基氧代、羟基、卤素、C1-4烷基、C1-4羟烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基C1-4烷基和R54(其中R54是具有1-2个杂原子的5-6元饱和杂环基(经碳或氮相连)，所述杂原子独立地选自O、S和N，该杂环基可以带有1或2选自下列的取代基氧代、羟基、卤素、C1-4烷基、C1-4羟烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基和C1-4烷基磺酰基C1-4烷基)))；条件是R5不是羟基、烷氧基、取代烷氧基、-OPO3H2、-O-C1-7烷酰基或苄氧基。
本发明的另一方面提供式IIa的化合物及其盐、可药用盐、溶剂化物和水合物和其前药 其中X是-C(O)-、-C(S)-、-C＝NOH，或-CH(R7)-其中R7是氢、羟基、C1-7烷氧基、-OR8或-NR8R9(其中R8是基团-Y1R10(其中Y1是直接价键、-C(O)-、-C(S)-、-S-、C(O)O-、-C(O)NR11、-SO2-或-SO2NR12-(其中R11和R12可以相同或不同，分别独立地表示氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)和R10是选自下列9组基团之一1)氢、C1-7烷基、C3-7环烷基、C1-4烷基Y8C1-4烷基，其中Y8定义如下，或苯基，(所述烷基、环烷基、烷基Y8烷基或苯基可以带有一个或多个选自下列的取代基
卤素、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、羟基、羧基、氨基甲酰基、C1-4烷氧基、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷氧基羰基氨基、C1-4烷酰基、苯基、硝基、硫酸根、磷酸根，Z1(其中1表示具有1-2个杂原子的5-6元饱和杂环基(通过碳或氮相连)，所述杂原子独立地选自O、S和N，该杂环基可以带有1或2个选自下列的取代基氧代、羟基、卤素、C1-4烷基、C1-4羟烷基、C1-4烷氧基、C1-4氨基烷基、C1-7烷酰基、氰基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基C1-4烷基和Z2(其中Z2是具有1-2个杂原子的5-6元饱和杂环基(经碳或氮相连)，杂原子选自O、S和N，该杂环基带有1或2个选自下列的取代基氧代、羟基、卤素、C1-4烷基、C1-4羟烷基、C1-4烷氧基、C1-4氨基烷基、C1-7烷酰基、氰基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基和C1-4烷基磺酰基C1-4烷基))，C1-4烷基Z1(其中Z1定义如上)，和-Y2R13(其中Y2是-NR14C(O)-或-O-C(O)-(其中R14表示氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)和R13是C1-7烷基、C3-7环烷基或基团R15，其中R15是苯基或具有1-4个杂原子的5-10元芳族杂环基(通过碳或氮相连)，杂原子独立地选自O、N和S，所述苯基或芳族杂环基可以带有一个或多个取代基，该取代基选自羟基、硝基、卤素、氨基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4羟烷基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、C1-4羟基烷氧基、羧基、氰基、-CONR16R17和-NR18COR19(其中R16、R17、R18和R19相同或不同，分别表示氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)))；2)R15，其中R15定义如上；3)C2-7链烯基R15(其中R15定义如上)；4)C3-7炔基R15(其中R15定义如上))；5)Z1(其中Z1定义如上)；6)C1-7烷基Z1(其中Z1定义如上)；7)C1-7烷基Y8Z1(其中Z1定义如上和Y8是-C(O)-、-NR59C(O)-、-NR59C(O)C1-4烷基-、-C(O)NR60-或-C(O)NR60C1-4烷基-，(其中R59和R60可以相同或不同，分别表示氢、C1-3烷基、C1-3羟烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基))；8)(C1-7烷基)cY9Z3(其中c是0或1，Z3是氨基酸基和Y9是直接键，-C(O)-或-NR61-(其中R61是氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基))；和9)C1-7烷基R15(其中R15定义如上)；和R9是氢、C1-7烷基或C3-7环烷基，所述烷基或环烷基可以带有一个或多个选自C1-4烷氧基和苯基的取代基)；R1、R2和R3分别独立地是氢、PO3H2、硫酸根、C3-7环烷基、C2-7链烯基、C2-7炔基、C1-7烷酰基、基团R20C1-7烷基(其中R20是带有一个或多个选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4氨基烷基和C1-4羟基烷氧基的取代基的苯基)、C1-7烷基或C1-7烷基磺酰基(所述烷基或烷基磺酰基可以带有一个或多个选自下列的取代基卤素、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、羟基、C1-4烷氧基、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷氧基羰基氨基、C1-4烷酰基、羧基、苯基、硝基、硫酸根、磷酸根和基团-Y2R21(其中Y2是-NR22C(O)-或-O-C(O)-(其中R22表示氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)和R21是C1-7烷基、C3-7环烷基或基团R23，其中R23是苯基或具有1-4个杂原子的5-10元芳族杂环基(经碳或氮相连)，所述杂原子独立地选自O、N和S，所述苯基或芳族杂环基可以带有一个或多个选自下列的取代基羟基、硝基、卤素、氨基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4羟烷基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、C1-4羟基烷氧基、羧基、氰基、-CONR24R25和-NR26COR27(其中R24、R25、R26和R27可以相同或不同，分别表示氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)))；条件是R1、R2和R3的至少两个是C1-7烷基；R4是氢、氰基、卤素、硝基、氨基、羟基、C1-7烷氧基、C1-7硫代烷氧基、C1-7烷酰基或C1-7烷基，(所述烷基可以带有一个或多个取代基选自卤素、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、羟基、C1-4烷氧基、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷氧基羰基氨基、C1-4烷酰基、羧基、苯基、硫酸根、磷酸根、和基团-Y3R28(其中Y3是-NR29C(O)-或-O-C(O)-(其中R29表示氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)和R28是C1-7烷基、C3-7环烷基或基团R30，其中R30是苯基或具有1-4个碳原子的5-10元芳族杂环基(经碳或氮相连)，所述杂原子独立地选自O、N和S，该苯基或芳族杂环基可以带有一个或多个取代基选自羟基、硝基、卤素、氨基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4羟烷基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、C1-4羟基烷氧基、羧基、氰基、-CONR31R32和-NR31COR32(其中R31，R32R33和R34可以相同或不同，分别表示氢、C1-3烷基或C1-4烷氧基C2-3烷基)))，R5和R6各自独立地选自氢、-OPO3H2、磷酸根、氰基、卤素、硝基、氨基、羧基、氨基甲酰基、羟基、C1-7烷氧基、C1-7烷酰基、C1-7硫代烷氧基、C1-7烷基，(所述烷基可以带有一个或多个选自下列的取代基卤素、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、羟基、C1-4烷氧基、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷氧基羰基氨基、C1-4烷酰基、羧基、苯基、硫酸根、磷酸根、和基团-Y3R28(其中Y3是-NR29C(O)-或-O-C(O)(其中R29表示氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)和R28是C1-7烷基、C3-7环烷基或基团R30，其中R30是苯基或具有1-4个杂原子的5-10元芳族杂环基(经碳或氮相连)，该杂原子独立地选自O、N和S，所述苯基或芳族杂环基可以带有一个或多个选自下列的取代基羟基、硝基、卤素、氨基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4羟烷基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、C1-4羟基烷氧基、羧基、氰基、-CONR31R32和-NR31COR32(其中R31、R32、R33和R34可以相同或不同，分别表示氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)))，和基团-Y4R35(其中Y4是-C(O)-、-OC(O)-、-O-、-SO-、-SO2-、-OSO2-、-NR36-、-C1-4烷基NR36-、-C1-4烷基C(O)-、-NR37C(O)-、-OC(O)O-、-C(O)NR38-或-NR39C(O)O-(其中R36、R37、R37和R39可以相同或不同，分别表示氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)和R35是糖部分、一肽、二肽、三肽、四肽、硫酸根、羟基、氨基、C1-7烷基、C1-7烷氧基、C1-7烷酰基、C1-7烷基氨基、二(C1-7烷基)氨基、氨基C1-7烷基氨基、C1-7烷基氨基C1-7烷基氨基、C1-7烷酰基氨基C1-7烷基、二(C1-7烷基)氨基C1-7烷基氨基、C1-7烷基磷酸根、C1-7烷基膦酸根、C1-7烷基氨基甲酰基C1-7烷基，(所述烷基、烷氧基、烷酰基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基氨基、烷基氨基烷基氨基、烷酰基氨基烷基、二烷基氨基烷基氨基、烷基磷酸根、烷基膦酸根或烷基氨基甲酰基烷基可以带有一个或多个选自下列的取代基卤素、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、羟基、C1-4羟烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷氧基羰基氨基、C1-4烷酰基、羧基、苯基、硝基、硫酸根、磷酸根和基团-Y5R40(其中Y5是-NR41C(O)-、-C(O)NR42-、-C(O)-O-或-O-C(O)-(其中R41和R42可以相同或不同，分别表示氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)和R40是C1-7烷基、C3-7环烷基、羧基C1-7烷基或基团R43，其中R43是苯基、苄基或具有1-4个杂原子的5-10元芳族杂环基(经碳或氮相连)，所述杂原子独立地选自O、N和S，所述苯基、苄基或芳族杂环基可以带有一个或多个选自下列的取代基羟基、硝基、卤素、氨基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4羟烷基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、C1-4羟基烷氧基、羧基、氰基、-CONR44R45和-NR46COR47(其中R44、R45、R46和R47相同或不同，分别表示氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)))，R48(其中R48是苯基、苄基或具有1-4个杂原子的5-10元芳族杂环基(经碳或氮相连)，所述杂原子独立地选自O、N和S，所述苯基、苄基或芳族杂环基可以带有一个或多个选自下列的取代基羟基、硝基、卤素、氨基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4羟烷基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、二(C1-4羟烷基)氨基C1-4烷基、二(C1-4氨基烷基)氨基C1-4烷基、C1-4羟基烷氧基、羧基、C1-4羧基烷基、苯基、氰基、-CONR49R50、-NR51OR52(其中R49、R50、R51和R52可以相同或不同，分别表示氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)和C1-4烷基R53(其中R53如下文定义)，C1-7烷基R48(其中R43定义如上)，R53(其中R53是具有1-2个杂原子的5-6元饱和杂环基(经碳或氮相连)，所述杂原子独立地选自O、S和N，所述杂环基可以带有一个或两个选自下列的取代基
氧代、羟基、卤素、C1-4烷基、C1-4羟烷基、C1-4烷氧基、C1-4羧基烷基、C1-4氨基烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基C1-4烷基和R54(其中R54是具有1-2个杂原子的5-6元饱和杂环基(经碳或氮相连)，所述杂原子独立地选自O、S和N，该杂环基可以带有1或2选自下列的取代基氧代、羟基、卤素、C1-4烷基、C1-4羟烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基和C1-4烷基磺酰基C1-4烷基))，或(CH2)aY6(CH2)bR53(其中R53定义如上，a是0或整数1-4，b是0或整数1-4且Y6表示直接价键、-O-、-C(O)-、-NR55-、-NR56C(O)-或-C(O)NR57-(其中R55、R56、和R57可以相同或不同，分别表示氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，和其中一个或多个(CH2)a或(CH2)b可以带有一个或多个选自下列的取代基羟基、氨基和卤素))；条件是R5不是羟基、烷氧基、取代烷氧基(其中R5是Y4R35和Y4是-O-和R35是带有一个或多个选自上述所列取代基的C1-7烷基)、-OPO3H2、-O-C1-7烷酰基或苄氧基。
进一步的条件是R5或R6的至少一个为-Y4R35(其中Y4和R35定义如上)但另外的条件是R5为-Y4R35和R6是氢、羟基、甲氧基或甲氧基羰基，则-Y4R35不能选自下列情况其中Y4为-C(O)-、-OC(O)-、-O-、-SO-、-OSO2-、-NR36、-N37C(O)-或-C(O)NR38(其中R36、R37和R38可以相同或不同，分别表示氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)和R35是甘氨酸、缬氨酸或赖氨酸基，甘氨酸和缬氨酸基的二肽、C1-7烷基、C1-7烷氧基、C1-7烷酰基，(所述烷基、烷氧基或烷酰基可以带有一个或多个取代基选自卤素、羟基、基团-Y5R40(其中Y5为-O-C(O)-和R40是C1-7烷基))，或R48(其中R48是四唑基(其可以未取代或可以被如上定义的取代基取代)，苯基或苄基，所述苯基或苄基可以带有一个或多个选自C1-4烷基的取代基)；和当R6是-Y4R35和R5为氢、羟基、甲氧基或甲氧基羰基时，-Y4R35不能选自下列情况其中
Y4为-C(O)-、-O-或-OSO2-和R35是C1-7烷基、C1-7烷氧基(所述烷基、烷氧基或烷酰基可以带有一个或多个选自卤素的的取代基)，R48(其中R48是苄基，该苄基可以带有一个或多个选自C1-4烷基的取代基)，或R53(其中R53是哌啶基)。
按照本发明的另一方面，提供式IIa的化合物及其盐、可药用盐、溶剂化物和水合物和前药 其中X是-C(O)-、-C(S)-、-C＝NOH，或-CH(R7)-其中R7是氢、羟基、C1-7烷氧基、-OR8或-NR8R9(其中R8是基团-Y1R10(其中Y1是直接价键、-C(O)-、-C(S)-、-S-、C(O)O-、-C(O)NR11、-SO2-或-SO2NR12-(其中R11和R12可以相同或不同，分别独立地表示氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)和R10是选自下列9组基团之一1)氢、C1-7烷基、C3-7环烷基、C1-4烷基Y8C1-4烷基，其中Y8定义如下，或苯基，(所述烷基、环烷基、烷基Y8烷基或苯基可以带有一个或多个选自下列的取代基卤素、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、羟基、羧基、氨基甲酰基、C1-4烷氧基、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷氧基羰基氨基、C1-4烷酰基、苯基、硝基、硫酸根、磷酸根，
Z1(其中1表示具有1-2个杂原子的5-6元饱和杂环基(通过碳或氮相连)，所述杂原子独立地选自O、S和N，该杂环基可以带有1或2个选自下列的取代基氧代、羟基、卤素、C1-4烷基、C1-4羟烷基、C1-4烷氧基、C1-4氨基烷基、C1-7烷酰基、氰基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基C1-4烷基和Z2(其中Z2是具有1-2个杂原子的5-6元饱和杂环基(经碳或氮相连)，杂原子选自O、S和N，该杂环基带有1或2个选自下列的取代基氧代、羟基、卤素、C1-4烷基、C1-4羟烷基、C1-4烷氧基、C1-4氨基烷基、C1-7烷酰基、氰基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基和C1-4烷基磺酰基C1-4烷基))，C1-4烷基Z1(其中Z1定义如上)，和-Y2R13(其中Y2是-NR14C(O)-或-O-C(O)-(其中R14表示氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)和R13是C1-7烷基、C3-7环烷基或基团R15，其中R15是苯基或具有1-4个杂原子的5-10元芳族杂环基(通过碳或氮相连)，该杂原子独立地选自O、N和S，所述苯基或芳族杂环基可以带有一个或多个取代基，该取代基选自羟基、硝基、卤素、氨基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4羟烷基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、C1-4羟基烷氧基、羧基、氰基、-CONR16R17和-NR18COR19(其中R16、R17、R18和R19相同或不同，分别表示氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)))；2)R15，其中R15定义如上；3)C2-7链烯基R15(其中R15定义如上)；4)C3-7炔基R15(其中R15定义如上))；5)Z1(其中Z1定义如上)；6)C1-7烷基Z1(其中Z1定义如上)；7)C1-7烷基Y8Z1(其中Z1定义如上和Y8是-C(O)-、-NR59C(O)-、-NR59C(O)C1-4烷基-、-C(O)NR60-或-C(O)NR60C1-4烷基-，(其中R59和R60可以相同或不同，分别表示氢、C1-3烷基、C1-3羟烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基))；8)(C1-7烷基)cY9Z3(其中c是0或1，Z3是氨基酸基和Y9是直接键，-C(O)-或-NR61-(其中R61是氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基))；和
9)C1-7烷基R15(其中R15定义如上)；和R9是氢、C1-7烷基或C3-7环烷基，所述烷基或环烷基可以带有一个或多个选自C1-4烷氧基和苯基的取代基)；R1、R2和R3分别独立地是氢、PO3H2、硫酸根、C3-7环烷基、C2-7链烯基、C2-7炔基、C1-7烷酰基、基团R20C1-7烷基(其中R20是带有一个或多个选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4氨基烷基和C1-4羟基烷氧基的取代基的苯基)、C1-7烷基或C1-7烷基磺酰基(所述烷基或烷基磺酰基可以带有一个或多个选自下列的取代基卤素、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、羟基、C1-4烷氧基、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷氧基羰基氨基、C1-4烷酰基、羧基、苯基、硝基、硫酸根、磷酸根和基团-Y2R21(其中Y2是-NR22C(O)-或-O-C(O)-(其中R22表示氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)和R21是C1-7烷基、C3-7环烷基或基团R23，其中R23是苯基或具有1-4个杂原子的5-10元芳族杂环基(经碳或氮相连)，所述杂原子独立地选自O、N和S，所述苯基或芳族杂环基可以带有一个或多个选自下列的取代基羟基、硝基、卤素、氨基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4羟烷基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、C1-4羟基烷氧基、羧基、氰基、-CONR24R25和-NR26COR27(其中R24、R25、R26和R27可以相同或不同，分别表示氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)))；条件是R1、R2和R3的至少两个为C1-7烷基；R4是氢、氰基、卤素、硝基、氨基、羟基、C1-7烷氧基、C1-7硫代烷氧基、C1-7烷酰基或C1-7烷基，(所述烷基可以带有一个或多个取代基选自卤素、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、羟基、C1-4烷氧基、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷氧基羰基氨基、C1-4烷酰基、羧基、苯基、硫酸根、磷酸根、和基团-Y3R28(其中Y3是-NR29C(O)-或-O-C(O)-(其中R29表示氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)和R28是C1-7烷基、C3-7环烷基或基团R30，其中R30是苯基或具有1-4个碳原子的5-10元芳族杂环基(经碳或氮相连)，所述杂原子独立地选自O、N和S，该苯基或芳族杂环基可以带有一个或多个取代基选自羟基、硝基、卤素、氨基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4羟烷基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、C1-4羟基烷氧基、羧基、氰基、-CONR31R32和-NR31COR32(其中R31，R32R33和R34可以相同或不同，分别表示氢、C1-3烷基或C1-4烷氧基C2-3烷基)))，R5和R6各自独立地选自氢、-OPO3H2、磷酸根、氰基、卤素、硝基、氨基、羧基、氨基甲酰基、羟基、C1-7烷氧基、C1-7烷酰基、C1-7硫代烷氧基、C1-7烷基，(所述烷基可以带有一个或多个选自下列的取代基卤素、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、羟基、C1-4烷氧基、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷氧基羰基氨基、C1-4烷酰基、羧基、苯基、硫酸根、磷酸根、和基团-Y3R28(其中Y3是-NR29C(O)-或-O-C(O)(其中R29表示氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)和R28是C1-7烷基、C3-7环烷基或基团R30，其中R30是苯基或具有1-4个杂原子的5-10元芳族杂环基(经碳或氮相连)，该杂原子独立地选自O、N和S，所述苯基或芳族杂环基可以带有一个或多个选自下列的取代基羟基、硝基、卤素、氨基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4羟烷基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、C1-4羟基烷氧基、羧基、氰基、-CONR31R32和-NR31COR32(其中R31、R32、R33和R34可以相同或不同，分别表示氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)))，和基团-Y4R35(其中Y4是-C(O)-、-OC(O)-、-O-、-SO-、-SO2-、-OSO2-、-NR36-、-C1-4烷基NR36-、-C1-4烷基C(O)-、-NR37C(O)-、-OC(O)O-、-C(O)NR38-或-NR39C(O)O-(其中R36、R37、R37和R39可以相同或不同，分别表示氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)和R35是糖部分、一肽、二肽、三肽、四肽、硫酸根、羟基、氨基、C1-7烷基、C1-7烷氧基、C1-7烷酰基、C1-7烷基氨基、二(C1-7烷基)氨基、氨基C1-7烷基氨基、C1-7烷基氨基C1-7烷基氨基、C1-7烷酰基氨基C1-7烷基、二(C1-7烷基)氨基C1-7烷基氨基、C1-7烷基磷酸根、C1-7烷基膦酸根、C1-7烷基氢基甲酰基C1-7烷基，(所述烷基、烷氧基、烷酰基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基氨基、烷基氨基烷基氨基、烷酰基氨基烷基、二烷基氨基烷基氨基、烷基磷酸根、烷基膦酸根或烷基氨基甲酰基烷基可以带有一个或多个选自下列的取代基卤素、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、羟基、C1-4羟烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷氧基羰基氨基、C1-4烷酰基、羧基、苯基、硝基、硫酸根、磷酸根和基团-Y5R40(其中Y5是-NR41C(O)-、-C(O)NR42-、-C(O)-O-或-O-C(O)-(其中R41和R42可以相同或不同，分别表示氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)和R40是C1-7烷基、C3-7环烷基、羧基C1-7烷基或基团R43，其中R43是苯基、苄基或具有1-4个杂原子的5-10元芳族杂环基(经碳或氮相连)，所述杂原子独立地选自O、N和S，所述苯基、苄基或芳族杂环基可以带有一个或多个选自下列的取代基羟基、硝基、卤素、氨基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4羟烷基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、C1-4羟基烷氧基、羧基、氰基、-CONR44R45和-NR46COR47(其中R44、R45、R46和R47相同或不同，分别表示氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)))，R48(其中R48是苯基、苄基或具有1-4个杂原子的5-10元芳族杂环基(经碳或氮相连)，所述杂原子独立地选自O、N和S，所述苯基、苄基或芳族杂环基可以带有一个或多个选自下列的取代基羟基、硝基、卤素、氨基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4羟烷基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、二(C1-4羟烷基)氨基C1-4烷基、二(C1-4氨基烷基)氨基C1-4烷基、C1-4羟基烷氧基、羧基、C1-4羧基烷基、苯基、氰基、-CONR49R50、-NR51OR52(其中R49、R50、R51和R52可以相同或不同，分别表示氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)和C1-4烷基R53(其中R53如下文定义)，C1-7烷基R48(其中R43定义如上)，R53(其中R53是具有1-2个杂原子的5-6元饱和杂环基(经碳或氮相连)，所述杂原子独立地选自O、S和N，所述杂环基可以带有一个或两个选自下列的取代基氧代、羟基、卤素、C1-4烷基、C1-4羟烷基、C1-4烷氧基、C1-4羧基烷基、C1-4氨基烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基C1-4烷基和R54(其中R54是具有1-2个杂原子的5-6元饱和杂环基(经碳或氮相连)，所述杂原子独立地选自O、S和N，该杂环基可以带有1或2选自下列的取代基氧代、羟基、卤素、C1-4烷基、C1-4羟烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基和C1-4烷基磺酰基C1-4烷基))，或(CH2)aY6(CH2)bR53(其中R53定义如上，a是0或整数1-4，b是0或整数1-4且Y6表示直接价键、-O-、-C(O)-、-NR55-、-NR56C(O)-或-C(O)NR57-(其中R55、R56、和R57可以相同或不同，分别表示氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，和其中一个或多个(CH2)a或(CH2)b可以带有一个或多个选自下列的取代基羟基、氨基和卤素))；条件是R5不是羟基、烷氧基、取代烷氧基(其中R5是Y4R35和Y4是-O-和R35是带有一个或多个选自上述所列取代基的C1-7烷基)、-OPO3H2、-O-C1-7烷酰基或苄氧基。
进一步的条件是R5或R6的至少一个为-Y4R35(其中Y4和R35定义如上)但另外的条件是R5为-Y4R35和R6是氢、羟基、甲氧基或甲氧基羰基，则-Y4R35不能选自下列情况其中Y4为-C(O)-、-OC(O)-、-O-、-SO-、-OSO2-、-NR36-、-N37C(O)-或-C(O)NR38(其中R36、R37和R38可以相同或不同，分别表示氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)和R35一肽、二肽、三肽、四肽、C1-7烷基、C1-7烷氧基、C1-7烷酰基，(所述烷基、烷氧基或烷酰基可以带有一个或多个取代基选自卤素、羟基、基团-Y5R40(其中Y5为-O-C(O)-和R40是C1-7烷基))，或R48(其中R48是四唑基(其可以未取代或可以被如上定义的取代基取代)，苯基或苄基，所述苯基或苄基可以带有一个或多个选自C1-4烷基的取代基)；和当R6是-Y4R35和R5为氢、羟基、甲氧基或甲氧基羰基时，-Y4R35不能选自下列情况其中Y4为-C(O)-、-O-或-OSO2-和R35是C1-7烷基、C1-7烷氧基(所述烷基、烷氧基或烷酰基可以带有一个或多个选自卤素的的取代基)，
R48(其中R48是苄基，该苄基可以带有一个或多个选自C1-4烷基的取代基)，或R53(其中R53是哌啶基)。
按照本发明的另一方面，提供式IIa的化合物及其盐、可药用盐、溶剂化物和水合物和其前药在制备用来在温血动物如人体中产生血管破坏作用的药物中的应用。
按照本发明的另一方面，提供式IIb的化合物及其盐、可药用盐、溶剂化物和水合物和其前药如酯、酰胺和硫化物在制备用来在温血动物如人体中产生血管破坏作用的药物中的应用 其中X是-C(O)-、-C(S)-、或-CH(R7)-其中R7是氢、羟基或-NR8R9(其中R8是基团-Y1R10(其中Y1是直接价键、-C(O)-、-C(S)-、-C(O)O-、-C(O)NR11、-SO2-或-SO2NR12-(其中R11和R12可以相同或不同，分别独立地表示氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)和R10是选自下列2组基团之一1)氢、C1-7烷基或C3-7环烷基(所述烷基或环烷基可以带有一个或多个取代基选自卤素、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、羟基、C1-4烷氧基、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷氧基羰基氨基、C1-4烷酰基、苯基、硝基、硫酸根、磷酸根和-Y2R13(其中Y2是-NR14C(O)-或-O-C(O)-(其中R14表示氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)和R13是C1-7烷基、C3-7环烷基或基团R15其中R15是苯基或具有1-4个杂原子的5-10元芳族杂环基(经碳或氮相连)，所述杂原子独立地选自O、N和S，所述苯基或芳族杂环基可以带有一个或多个取代基选自羟基、硝基、卤素、氨基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4羟烷基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、C1-4羟基烷氧基、羧基、氰基、-CONR16R17和-NR18COR19(其中R16，R17，R18和R19可以相同或不同，分别表示氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)))；和2)R15其中R15定义如上；和R9是氢、C1-7烷基或C3-7环烷基，所述烷基或环烷基可以带有一个或多个选自C1-4烷氧基和苯基的取代基)；R1、R2和R3分别独立地是氢、PO3H2、硫酸根、C3-7环烷基、C2-7链烯基、C2-7炔基、C1-7烷酰基、基团R20C1-7烷基(其中R20是带有一个或多个选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4氨基烷基和C1-4羟基烷氧基的取代基的苯基)、C1-7烷基或C1-7烷基磺酰基(所述烷基或烷基磺酰基可以带有一个或多个选自下列的取代基卤素、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、羟基、C1-4烷氧基、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷氧基羰基氨基、C1-4烷酰基、羧基、苯基、硝基、硫酸根、磷酸根和基团-Y2R21(其中Y2是-NR22C(O)-或-O-C(O)-(其中R22表示氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)和R21是C1-7烷基、C3-7环烷基或基团R23，其中R23是苯基或具有1-4个杂原子的5-10元芳族杂环基(经碳或氮相连)，所述杂原子独立地选自O、N和S，所述苯基或芳族杂环基可以带有一个或多个选自下列的取代基羟基、硝基、卤素、氨基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4羟烷基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、C1-4羟基烷氧基、羧基、氰基、-CONR24R25和-NR26COR27(其中R24、R25、R26和R27可以相同或不同，分别表示氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)))；条件是R1、R2和R3的至少两个为C1-7烷基；R4是氢、氰基、卤素、硝基、氨基、羟基、C1-7烷氧基、C1-7硫代烷氧基、C1-7烷酰基或C1-7烷基，(所述烷基可以带有一个或多个取代基选自
卤素、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、羟基、C1-4烷氧基、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷氧基羰基氨基、C1-4烷酰基、羧基、苯基、硫酸根、磷酸根、和基团-Y3R28(其中Y3是-NR29C(O)-或-O-C(O)-(其中R29表示氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)和R28是C1-7烷基、C3-7环烷基或基团R30，其中R30是苯基或具有1-4个碳原子的5-10元芳族杂环基(经碳或氮相连)，所述杂原子独立地选自O、N和S，该苯基或芳族杂环基可以带有一个或多个取代基选自羟基、硝基、卤素、氨基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4羟烷基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、C1-4羟基烷氧基、羧基、氰基、-CONR31R32和-NR31COR32(其中R31，R32R33和R34可以相同或不同，分别表示氢、C1-3烷基或C1-4烷氧基C2-3烷基)))，R5和R6各自独立地选自氢、-OPO3H2、磷酸根、氰基、卤素、硝基、氨基、羧基、氨基甲酰基、羟基、C1-7烷氧基、C1-7烷酰基、C1-7硫代烷氧基、C1-7烷基，(所述烷基可以带有一个或多个选自下列的取代基卤素、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、羟基、C1-4烷氧基、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷氧基羰基氨基、C1-4烷酰基、羧基、苯基、硫酸根、磷酸根、和基团-Y3R28(其中Y3是-NR29C(O)-或-O-C(O)(其中R29表示氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)和R28是C1-7烷基、C3-7环烷基或基团R30，其中R30是苯基或具有1-4个杂原子的5-10元芳族杂环基(经碳或氮相连)，该杂原子独立地选自O、N和S，所述苯基或芳族杂环基可以带有一个或多个选自下列的取代基羟基、硝基、卤素、氨基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4羟烷基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、C1-4羟基烷氧基、羧基、氰基、-CONR31R32和-NR31COR32(其中R31、R32、R33和R34可以相同或不同，分别表示氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)))，和基团-Y4R35(其中Y4是-C(O)-、-OC(O)-、-O-、-SO-、-SO2-、-OSO2-、-NR36-、-C1-4烷基NR36-、-C1-4烷基C(O)-、-NR37C(O)-、-OC(O)O-、-C(O)NR38-或-NR39C(O)O-(其中R36、R37、R37和R39可以相同或不同，分别表示氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)和R35是糖部分、一肽、二肽、三肽、四肽、硫酸根、羟基、氨基、C1-7烷基、C1-7烷氧基、C1-7烷酰基、氨基C1-7烷基氨基、C1-7烷基氨基C1-7烷基氨基、二(C1-7烷基)氨基C1-7烷基氨基、C1-7烷基磷酸根(所述烷基、烷氧基、烷酰基、氨基烷基氨基、烷基氨基烷基氨基、二烷基氨基烷基氨基或烷基磷酸根可以带有一个或多个选自下列的取代基卤素、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、羟基、C1-4烷氧基、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷氧基羰基氨基、C1-4烷酰基、羧基、苯基、硝基、硫酸根、磷酸根和基团-Y5R40(其中Y5是-NR41C(O)-、-C(O)NR42、-C(O)-O-或-O-C(O)-(其中R41和R42可以相同或不同，分别表示氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)和R40是C1-7烷基、C3-7环烷基、羧基C1-7烷基或基团R43，其中R43是苯基、苄基或具有1-4个杂原子的5-10元芳族杂环基(经碳或氮相连)，所述杂原子独立地选自O、N和S，所述苯基、苄基或芳族杂环基可以带有一个或多个选自下列的取代基羟基、硝基、卤素、氨基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4羟烷基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、C1-4羟基烷氧基、羧基、氰基、-CONR44R45和-NR46COR47(其中R44、R45、R46和R47相同或不同，分别表示氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)))，R48(其中R48是苯基、苄基或具有1-4个杂原子的5-10元芳族杂环基(经碳或氮相连)，所述杂原子独立地选自O、N和S，所述苯基、苄基或芳族杂环基可以带有一个或多个选自下列的取代基羟基、硝基、卤素、氨基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4羟烷基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、C1-4羟基烷氧基、羧基、苯基、氰基、-CONR49R50和-NR51OR52(其中R49、R50、R51和R52可以相同或不同，分别表示氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)和C1-7烷基R48(其中R43定义如上)，R53(其中R53是具有1-2个杂原子的5-6元饱和杂环基(经碳或氮相连)，所述杂原子独立地选自O、S和N，所述杂环基可以带有一个或两个选自下列的取代基氧代、羟基、卤素、C1-4烷基、C1-4羟烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基C1-4烷基和R54(其中R54是具有1-2个杂原子的5-6元饱和杂环基(经碳或氮相连)，所述杂原子独立地选自O、S和N，该杂环基可以带有1或2选自下列的取代基氧代、羟基、卤素、C1-4烷基、C1-4羟烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基和C1-4烷基磺酰基C1-4烷基))，或条件是R5不是羟基、烷氧基、取代烷氧基、-OPO3H2、-O-C1-7烷酰基或苄氧基；进一步的条件是R5或R6的至少一个为-Y4R35(其中Y4和R35定义如上)但另外的条件是R5为-Y4R35和R6是氢、羟基、甲氧基或甲氧基羰基，则-Y4R35不能选自下列情况其中Y4为-C(O)-、-OC(O)-、-O-、-SO-、-OSO2-、-NR36-、-N37C(O)-或-C(O)NR38(其中R36、R37和R38可以相同或不同，分别表示氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)和R35一肽、二肽、三肽、四肽、C1-7烷基、C1-7烷氧基、C1-7烷酰基，(所述烷基、烷氧基或烷酰基可以带有一个或多个取代基选自卤素、羟基和基团-Y5R40(其中Y5为-O-C(O)-或-O-C(O)-和R40是C1-7烷基))，或R48(其中R48是苯基或苄基，所述苯基或苄基可以带有一个或多个选自C1-4烷基的取代基)；和当R6是-Y4R35和R5为氢、羟基、甲氧基或甲氧基羰基时，-Y4R35不能选自下列情况其中Y4为-C(O)-、-O-或-OSO2-和R35是C1-7烷基、C1-7烷氧基(所述烷基、烷氧基或烷酰基可以带有一个或多个选自卤素的的取代基)，R48(其中R48是苄基，该苄基可以带有一个或多个选自C1-4烷基的取代基)，或R53(其中R53是哌啶基)。
按照本发明的另一方面，提供如上定义的式IIb的化合物及其盐、可药用盐、溶剂化物和水合物和其前药如酯、酰胺和硫化物。
优选的本发明化合物包括(5S)-5-(乙酰基氨基)-9，10，11-三甲氧基-6，7-二氢-5H-二苯并[a，c]环庚烯-3-基3{[(2R)-2，6-二氨基己酰基]氨基}丙酸酯，(5S)-5-(乙酰基氨基)-9，10，11-三甲氧基-6，7-二氢-5H-二苯并[a，c]环庚烯-3-基3-[(2-氨基乙酰基)氨基]丙酸酯，N-([(5S)-5-(乙酰基氨基)-9，10，11-三甲氧基-6，7-二氢-5H-二苯并[a，c]环庚烯-3-基]氧基甲基)-2-吗啉代乙酰胺，(2S，3S，4S，5R，6R)-6-{[(5S)-5-(乙酰基氨基)-9，10，11-三甲氧基-6，7-二氢-5H-二苯并[a，c]环庚烯-3-基]氧基}-3，4，5-三羟基四氢-2H-吡喃-2-甲酸，N-[(5S)-3-(4-{4-甲基哌嗪-1-基甲基}苯基羰氧基)-9，10，11-三甲氧基-6，7-二氢-5H-二苯并[a，c]环庚烯-5-基]乙酰胺，N-[(5S)-3-(4-{吗啉代甲基}苯基羰氧基)-9，10，11-三甲氧基-6，7-二氢-5H-二苯并[a，c]环庚烯-5-基]乙酰胺，(5S)-5-(乙酰基氨基)-9，10，11-三甲氧基-6，7-二氢-5H-二苯并[a，c]环庚烯-3-基3-[4甲基哌嗪-1-基羰基]丙酸酯，5-[{(5S)-5-(乙酰基氨基)-9，10，11-三甲氧基-6，7-二氢-5H-二苯并[a，c]环庚烯-3-基}氧基羰基]戊酸，4-(3-[(5S)-5-(乙酰基氨基)-9，10，11-三甲氧基-6，7-二氢-5H-二苯并[a，c]环庚烯-3-基]氧基-3-氧丙基)苯甲酸和(2S)-N-[(5S)-5-(乙酰基氨基)-9，10，11-三甲氧基-6，7-二氢-5H-二苯并[a，c]环庚烯-3-基]-2-氨基-3-羟基丙酰胺，及其盐、可药用盐、溶剂化物和水合物，和其前药。
更优选的本发明化合物包括(5S)-5-(乙酰基氨基)-9，10，11-三甲氧基-6，7-二氢-5H-二苯并[a，c]环庚烯-3-基3-{[(2R)-2，6-二氨基己酰基]氨基}丙酸酯，(5S)-5-(乙酰基氨基)-9，10，11-三甲氧基-6，7-二氢-5H-二苯并[a，c]环庚烯-3-基3-[(2-氨基乙酰基)氨基]丙酸酯，N-[(5S)-3-(4-{4-甲基哌嗪-1-基甲基}苯基羰氧基)-9，10，11-三甲氧基-6，7-二氢-5H-二苯并[a，c]环庚烯-5-基]乙酰胺，N-[(5S)-3-(4-{吗啉代甲基}苯基羰氧基)-9，10，11-三甲氧基-6，7-二氢-5H-二苯并[a，c]环庚烯-5-基]乙酰胺，(5S)-5-(乙酰基氨基)-9，10，11-三甲氧基-6，7-二氢-5H-二苯并[a，c]环庚烯-3-基3-[4-甲基哌嗪-1-基羰基]丙酸酯，5-[{(5S)-5-(乙酰基氨基)-9，10，11-三甲氧基-6，7-二氢-5H-二苯并[a，c]环庚烯-3-基}氧基羰基]戊酸，4-(3-[(5S)-5-(乙酰基氨基)-9，10，11-三甲氧基-6，7-二氢-5H-二苯并[a，c]环庚烯-3-基]氧基-3-氧基丙基)苯甲酸和(2S)-N-[(5S)-5-(乙酰基氨基)-9，10，11-三甲氧基-6，7-二氢-5H-二苯并[a，c]环庚烯-3-基]-2-氨基-3-羟基丙酰胺，及其盐、可药用盐、溶剂化物和水合物，和其前药。
尤其优选的本发明化合物包括N-[(5S)-3-(4-{4-甲基哌嗪-1-基甲基}苯基羰基氧基)-9，10，11-三甲氧基-6，7-二氢-5H-二苯并[a，c]环庚烯-5-基]乙酰胺和(2S)-N-[(5S)-5-(乙酰基氨基)-9，10，11-三甲氧基-6，7-二氢-5H-二苯并[a，c]环庚烯-3-基]-2-氨基-3-羟基丙酰胺，及其盐、可药用盐、溶剂化物和水合物，和其前药。
在本发明的另一实施方式中，本发明优选的化合物包括(2S)-N-[(5S)-5-(乙酰基氨基)-9，10，11-三甲氧基-6，7-二氢-5H-二苯并[a，c]环庚烯-3-基]-2-氨基-5-[(2-硝基乙烷亚胺酰基)氨基]戊酰胺，和其盐、可药用盐、溶剂化物和水合物，和前药。
在本发明的一个实施方式中优选的化合物包括其中R1，R2和R3分别为烷基，Y4是NH和R35是衍生自天然α-氨基酸如甘氨酸、L-丙氨酸或L-丝氨酸的酰基的那些化合物。
在本发明的一个实施方案中，更优选的化合物包括其中R1，R2和R3分别为甲基，R4是氢和X35是-CH(NHC(O)CH3)-的化合物。
在本发明的另一实施方式中，特定化合物包括其中R1，R2和R3分别为烷基和R35是氨基C1-7烷基氨基、C1-7烷基氨基C1-7烷基基、二(C1-7烷基)氨基C1-7烷基氨基、1-哌嗪基或4-(哌啶子基)哌啶-1-基的化合物。
本发明另一实施方式中，进一步特定的化合物包括其中R1，R2和R3分别是烷基，R4是氢和X是-CH(NHC(O)CH3)-的化合物。
在本发明的另一实施方式中，更加特别的化合物包括其中R1，R2和R3分别为烷基且R4和R6分别为氢的化合物。
在本发明的另一实施方式中，尤其优选的化合物包括其中R1，R2和R3分别为甲基和R35是取代酰基的化合物。
本发明优选的化合物包括N-[3-(丙氨酰基氨基)-9，10，11-三甲氧基-6，7-二氢-5H-二苯并[a，c]环庚烯-5-基)乙酰胺及其盐、可药用盐、溶剂化物和水合物和其前药如酯、酰胺和硫化物。
一种适于制备在温血动物如人体中产生血管破坏作用的药物的优选化合物是N-[3-氨基-9，10，11-三甲氧基-6，7-二氢-5H-二苯并[a，c]环庚烯-5-基]乙酰胺。
为了避免歧义，应理解在本说明书中当一个基团被限定为“如上定义”或“定义如上”，或“定义如下”或“如下定义”时，该基团包括首次出现的和最广义的定义以及对该基团的各别和所有的优选定义。
在本说明书中，除非另外说明，术语“烷基”包括直链或支链烷基，但当涉及各别烷基如“丙基”时仅仅具体指直链。类似惯例适用于其他一般性术语。除非另外说明，术语″烷基″适宜是指具有1-7个碳原子，优选1-4个碳原子的链。除非另外说明，在此所用的术语″烷氧基″包括″烷基″-O-基团，其中″烷基″定义如上。除非另外说明，在此所用的术语″芳基″包括C6-10芳基，如果希望，其可以带有一个或多个选自取代基选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、羟基、氨基、硝基和氰基(其中烷基、卤代烷基和烷氧基如上定义和如下定义)。除非另外说明，术语″芳氧基″包括″芳基″-O-基团，其中″芳基″定义如上。在此所用的术语″磺酰氧基″是指烷基磺酰氧基和芳基磺酰氧基，其中″烷基″和″芳基″定义如上。术语″杂芳基″包括是指含有一个或多个选自O、N和S的杂原子的C6-10芳基，如果希望该杂芳基带有一个或多个选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、羟基、氨基、硝基和氰基的取代基(其中烷基、卤代烷基和烷氧基如上文和下文定义)。除非另外说明，在此所用的术语″烷酰基″包括甲酰基和烷基C＝O，其中″烷基″定义如上，例如C2烷酰基是乙酰基且是指CH3C＝O，C1烷酰基是甲酰基且是指CHO。除非另外说明，在本说明书中术语″链烯基″包括直链或支链链烯基，但当涉及各别链烯基如2-丁烯基时仅仅是指直链型。除非另外说明，术语″链烯基″适宜是指含有2-7个碳原子、优选2-4个碳原子的链。在本说明书中，除非另外说明，术语″炔基″包括直链或支链炔基，但当涉及各别炔基如2-丁炔基时仅仅是指直链型。
除非另外说明，术语”炔基″适宜是指具有2-7个碳原子、优选2-4个碳原子的链。除非另外说明，术语″卤素″是指氟、氯、溴或碘。卤代烷基是带有一个或多个卤素基团的如上定义的烷基，例如三氟甲基和二氯甲基。羟烷基是带有一个或多个羟基的定义如上的烷基。
在本说明书中，除非另外说明，术语”酰基″是指经羰基连接的基团。″酰基″包括-C(O)-R58其中R58是如上定义的烷基、芳基或杂芳基，或-C(O)-R58是衍生自氨基酸。
在本说明书中，一肽是指氨基酸，包括α-氨基酸、β-氨基酸和γ-氨基酸。氨基酸可以是L-异构体或D-异构体，优选L-异构体。优选的氨基酸包括甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、甲硫氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、酪氨酸、天门冬酰胺、谷酰胺、天门冬氨酸、谷氨酸、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、β-丙氨酸和鸟氨酸。更优选的氨基酸包括丝氨酸、苏氨酸、精氨酸、甘氨酸、丙氨酸、β-丙氨酸和赖氨酸。尤其优选的氨基酸包括丝氨酸、苏氨酸、精氨酸、丙氨酸和β-丙氨酸。
芳族杂环基包括那些选自吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、三唑基、喹啉基和异喹啉基。
为了避免任何歧义，应理解当Y1是例如式-C(O)NR11-的基团时，氮原子带有与R10相连的R11并且羰基(C(O))与该氮原子相连，该羰基与庚烯环相连。类似的规则适用于其他两个原子Y1连接基，例如-SO2NR12-。类似的规则适用于其他基团。另外应理解当Y1表示-C(O)NR11和R11是C1-3烷氧基C2-3烷基时，与Y1的氮原子相连的是C2-3烷基部分，并且类似的规则适用于其他基团。
为了避免任何歧义，应理解当Y2例如是式-OC(O)-的基团时，氧原子与取代基团键合且羰基(C(O))与R13键合，而且类似规则适用于其他基团。
为了避免任何歧义，应理解当Y4例如是式-NR39C(O)O-的基团时，氮原子与苯环键合且氧原子键合于R35，而且类似的规则适用于其他基团。
为了避免任何岐义，应理解当R35是基团C1-7烷基R48时，该烷基链连结于Y4上，类似地，当R35是基团(CH2)aY6(CH2)bR35时，(CH2)a基团连结于Y4，而且类似的规则适用于其他基团。
为了避免任何歧义，应理解当基团带有C1-4烷基氨基取代基时，该氨基部分与所述基团相连，而当基团带有C1-4氨基烷基取代基时，C1-4烷基部分与所述基团相连，类似的规则适用于其他取代基。
在本发明中，应理解式I的化合物及其盐可以表现出互变异构的现象，而本说明书附图
中只可能表示出可能互变异构形式中的一种。应理解本发明包括具有血管破坏活性的任一互变异构形式并且不仅仅局限于通式图示中所利用的任一互变异构形式。本说明书中的通式图示仅仅可以表示出一种可能的互变异构形式，并且应理解本说明书包括所述化合物的所用可能互变异构形式，它们在图中可能没有被表示出来。
在本发明中，应理解式I的化合物及其盐可以具有不对称碳原子。这样的不对称碳原子也包含上述互变异构，应理解本发明包括具有血管破坏活性的任何手性形式(包括纯的对映异构体和外消旋混合物)以及任何互变异构形式，而且不仅局限于通式图示中所示的任一互变异构形式。应理解本发明包括所有具有血管破坏活性的旋光和非对映异构体。
还应理解，式I的某些化合物及其盐可以以溶剂化和未溶剂化形式存在，如水合物形式。应理解本发明包括所有具有血管破坏活性的溶剂化形式。
本发明涉及定义如上的式I的化合物及其盐。适用于药物组合物中的盐应是可药用盐，但是其他盐也可以用来制备式I的化合物及其可药用盐。本发明的可药用盐可以包括譬如，定义如上的碱性足够形成此类盐的式I化合物的酸加成盐。所述酸加成盐包括，譬如与无机或有机酸形成的盐，无机酸或有机酸例如是卤化氢类化合物(尤其是盐酸或氢溴酸，特别优选氢溴酸)或硫酸或磷酸，或三氟乙酸、柠檬酸或马来酸。适合的盐包括盐酸盐、氢溴酸盐类化合物、磷酸盐，硫酸盐、硫酸氢盐、烷基磺酸盐、芳基磺酸盐、乙酸盐、苯甲酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、乳酸盐和酒石酸盐。此外，当式I的化合物具有足够的酸性时，可药用盐可以与无机或有机碱形成，该无机或有机碱提供可药用阳离子。此类和无机或有机碱形成的盐包括譬如碱金属盐，如钠盐或钾盐；碱土金属盐，如钙或镁盐；铵盐或诸如与甲胺、二甲胺、三甲胺、哌啶、吗啉或或三-(2-羟乙基)胺生成的盐。
通过所属领域技术人员已知的任何方法可以制备式I的化合物。譬如，这些方法包括固相合成。式I的化合物可以利用多种如下所述的一般性方法和此后实施例中更加具体的方法来制备。在如下所述的一般性制备中，可能需要利用保护基，这样的保护基在合成的最终阶段被脱除掉。适当的应用保护基及其脱除方法对于所属领域技术人员而言是显而易见的。新的式I化合物的制备方法提供了本发明的另一特征并且在下文中描述。必要的起始原料可以通过有机化学的标准方法来获得。在所附的非限定实施例中描述了所述起始原料的制备方法。另外，必要的起始原料也可以通过那些有机化学的普通技术人员所例举说明的类似方法获得。
因此，下列(a)至(i)和(i)至(iii)的方法构成本发明的其他特征。式I的化合物的合成(a)按照本发明的另一方面，其中R5或R6是基团Y4R35(其中R35定义如上和Y4是基团-OC(O)-或-NHC(O)-)的式I化合物可以由适当的式III或IV的化合物 (其中X，R’，R2，R3，R4，R5，R6定义如上和Y7is-O-或-NH-)、利用标准酰化或偶联条件来制备；例如，用取代羧酸处理式III或IV的化合物，该处理是在偶联剂如二环己基碳二亚胺或1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺和随意选择的碱如有机碱(例如三乙胺)的存在下、于溶剂如非质子溶剂(例如二甲基甲酰胺)或氯化溶剂(例如三氯甲烷或二氯甲烷)中进行，处理温度是约-30℃至约60℃，通常是在室温或在接近室温下进行。
(b)在另一个一般性实施例中，R5或R6是基团Y4R35(其中R35是C1-7烷氧基和Y4是基团-OC(O)-或-NHC(O)-)的式I化合物可以由适当的式III和IV的化合物、通过标准酰化反应来制备，包括例如，用取代氯甲酸烷基酯处理式III或IV的化合物，这种处理是在碱如有机碱(例如三乙胺或N-甲基吗啉)的存在下、于溶剂如醚溶剂(例如四氢呋喃)或氯化试剂(如二氯甲烷)中进行，处理温度是约-20℃至溶剂的回流温度。
(c)在另一个一般性实施例中，其中R5或R6是基团Y4R35(其中R35是氨基C1-7烷基氨基、C1-7烷基氨基C1-7烷基氨基、二(C1-7烷基)氨基C1-7烷基氨基并且可以如上文所述取代，或R53(其中R53定义如上)和Y4是基团-OC(O)-或-NHC(O)-)的式I化合物可以由适当的式III或IV化合物、通过标准酰化反应制备，包括例如用取代烷基异氰酸酯或氨基甲酰氯处理式III或IV的化合物，处理是在碱如有机碱(例如三乙胺、吡啶或N-甲基吗啉)存在下、于溶剂如醚溶剂(例如四氢呋喃)或氯化溶剂(例如二氯甲烷)中进行，处理温度介于约-20℃至溶剂回流温度之间。
(d)在另一实施例中，其中R5或R6是基团Y4R35(其中R35是糖部分且Y4是基团-O-或-NH-)的式I化合物可以由适当的式III和IV的化合物、通过标准糖基化反应来制备，包括例如用适当保护的1-溴糖在溶剂如氯化溶剂(例如三氯甲烷)或芳族溶剂(例如甲苯)中、于约0℃至溶剂回流温度的温度下处理式III或IV的化合物，随后脱保护。适合的保护基包括适于糖羟基的乙酰基和适于糖羧酸的酯。
(e)在另一实施例中，其中R5或R6是基团Y4R35(其中R35是硫酸根和Y4是基团-O-或-NH-)的式I化合物可以由适当的式III或IV的化合物、通过标准磺酰化反应来制备，包括例如，用氯代磺酸在碱如二甲基苯胺的存在下、于氯化溶剂如三氯甲烷中处理式III或IV的化合物，处理温度为约-20℃至约60℃，或更优选用氯代磺酸在吡啶中、于约-20℃至约60℃的温度下处理。
(f)在另一实施例中，其中R5或R6是基团Y4R35(其中R35是C1-7烷基磷酸根且可以如上文所述取代和Y4是基团-O-或-NH-)的式I化合物可以由适当的式III或IV化合物、通过标准磷酸化反应来制备，包括例如用三氯氧化磷在碱如三乙胺的存在下、于氯化溶剂如三氯甲烷中处理式III或IV的化合物，处理温度为约-20℃至约60℃，随后用醇处理；或者更优选用二氯磷酸烷基酯、在碱如六甲基乙硅烷锂(锂HMDS)的存在下、于THF中处理，处理温度为约-20℃至约60℃，随后用水处理。
(g)其中R5是氨基的式I化合物可以由式V的羧酸类化合物 (其中X，R’，R’，R3，R4和R6定义如上)、经过库尔修斯重排和水解来制备(V.Fernholz Justus李必希纪事(Liebigs Ann.)，1950，568，63-72).
(h)式I的化合物也可以由其它的式I化合物通过化学修饰制得。这些适用的化学修饰的实例是标准烷基化、芳基化、杂芳基化、酰化、硫代酰化、磺酰化、硫酸化、磷酸化、芳族卤化和偶联反应。这些反应可以用来添加新的取代基或修饰现存的取代基。另外，式I化合物中的现存取代基可以通过譬如氧化、还原、消除、水解或其它裂解反应修饰得到其它的式I的化合物。
(i)其中R5或R6是氯的式I化合物可以由式III或IV的化合物通过标准方法如山德酶耶反应(Sandmeyer reaction)制备。
因此譬如，通过在碱如叔胺(例如三乙胺)的存在下、于溶剂如烃类溶剂(例如二氯甲烷)中、在例如-30℃至120℃、通常在室温或接近室温的温度下用酰卤化物或酸酐处理可以使含有氨基的式I化合物在氨基位上酰化。
在互变法的另一一般性实例中，譬如，通过在碱如叔胺(例如三乙胺)的存在下、于溶剂如烃类溶剂(例如二氯甲烷)中、在如-30℃至120℃、通常在室温或接近室温的温度下用烷基或芳基磺酰氯或烷基或芳基磺酸酐处理可以使式I化合物中的氨基磺酰化。
在另一一般性实施例中，通过用例如二叔丁基二异丙基氨基磷酸根或二叔丁基二乙基氨基磷酸根处理可以使含有羟基的式I化合物酯化为相应的二氢磷酸根，处理是在适当催化剂如四唑的存在下、于溶剂如醚溶剂(例如四氢呋喃)中、在-40℃至40℃、通常在室温或接近室温的温度下进行；随后用氧化剂如3-氯过苯甲酸、在-78℃至40℃、优选-40℃至10℃的温度下处理。所得中间体磷酸三酯用酸如三氟乙酸在溶剂如氯化溶剂(例如二氯甲烷)中、于-30℃至40℃通常在0℃或接近0℃的温度下处理，得到含有二氢磷酸根的式I化合物。
在另一个一般性实施例中，通过用例如酸(如盐酸)在溶剂如醇(例如甲醇)中、于高温下、通常在回流温度下处理可以使含有酰胺的式I化合物水解。
在另一个一般性实施例中，通过在氯化溶剂如二氯甲烷中、于低温(如约-78℃)下和三溴化硼反应可以将O-烷基裂解为相应的醇(OH)。
在另一一般性实施例中，通过于适合的烷基化试剂如烷基卤化物、甲苯磺酸烷基酯、甲磺酸烷基酯或三氟甲基磺酸烷基酯反应可以烷基化式I的化合物。这种烷基化反应可以在碱如无机碱(例如碳酸盐，如碳酸铯或钾)、氢化物(例如氢化钠)或醇化物(如叔丁醇钾)的存在下、于适当溶剂如非质子溶剂(如二甲基甲酰胺)或醚溶剂(例如四氢呋喃)中、在约-10℃至80℃的温度下进行。中间体的合成(i)用作制备本发明化合物的中间体的式III或IV化合物或是已知，或可以由已知化合物、通过所属领域已知的有机合成的标准方法来制得。譬如，式VI的化合物 (其中X，R1，R2，R3，R4和R5定义如上)，通过顺序应用标准硝化条件、随后通过在标准还原条件下还原所含的硝基可以转化为其中Y7是NH的式IV化合物。适宜的硝化条件包括，例如在溶剂如冰醋酸中、于约-40℃至约40℃的温度下用浓硝酸处理。适宜的还原条件包括，例如在室温至约100℃的温度下、于可有可无的醇助溶剂下用存在于溶剂(如盐酸)中的氯化锡(II)处理。
(ii)式III或IV的化合物可以由其它式III或IV的化合物通过化学修饰制得。譬如，通过用存在于硫酸中的硝酸钠在约0℃下处理、随后在约100℃下加热可以将其中Y7是NH的式IV化合物可以转化为其中Y7为O的相应化合物。
通过由对映体纯的起始原料或中间体开始合成或通过常规方式拆分终产物可以影响式I化合物单一对映体或适宜非对映体的制备。
以常规方式通过用约一当量的可药用酸处理游离碱I的溶液或混悬液制备得到式I化合物的酸加成盐。从无机或有机碱衍生的式I化合物的盐可以常规方式通过用约一当量的可药用无机或有机碱处理游离酸I的溶液或混悬液来制得。另外，以标准方式利用适当的离子交换树脂处理母体化合物可以制备酸加成盐和碱衍生的盐。惯用的浓缩和重结晶技术也可用来分离盐。
(iii)式V的化合物可以由秋水仙碱类衍生物、通过存在于甲醇中的甲醇钠的处理、随后用含水酸或含水碱进行酯水解来制得(V.Fernholz Justus李必希纪事，1950，568，63-72)。利用式I化合物所述的任一方法可以制备式VI的化合物。
许多在本发明中定义的中间体，例如式III、IV、V和VI的那些化合物是新的化合物并且这些提供为本发明的另一特征。这些化合物的制备如本发明所述和/或利用有机化学领域中普通技术人员熟知的方法。
本发明的化合物能够破坏新生成的血管如肿瘤血管，同时不影响正常、成熟的血管。选择性和更加有效地破坏新形成血管的化合物的鉴别是人们所希望的，并且是本发明的主题。利用一种或数种下文给出的方法可以评估所述化合物以此方式起作用的能力(a)利用放射性示踪物测定的抗肿瘤血管的活性本试验验证所述化合物选择性地破坏肿瘤血管的能力。
向12-16周龄小鼠的后背皮肤覆盖层下注射0.05ml天然肿瘤细胞混悬液约106个细胞，从而诱发皮下CaNT肿瘤。在约3-4周后当其肿瘤达到几何学平均直径为5.5-6.5mm时选择处理用动物。将化合物溶解在灭菌盐水中并且以0.1ml/10g体重的体积进行腹膜内注射。利用86RbCl提取技术(Sapirstein，美国生理学杂志(Amer.Jnl.Physiol.)，1958，193，161-168)在腹膜内给予肿瘤、肾脏、肝脏、皮肤、肌肉、肠和脑后6小时测定肿瘤灌注。静脉内注射86RbCl后1分钟测出的组织放射性可用来计算相对血流量，是心输出量的一部分(Hill&Denekamp，英国放射学杂志(Brit.Jnl.Radio.)，1982，55，905-913)。对照和处理组中采用5只动物。结果表示为赋形剂处理动物中相应组织内血流量的百分比。(b)利用荧光染料测定的抗肿瘤血管活性本试验证实了化合物破坏肿瘤血管的能力。
利用荧光染料Hoechst 33342、按照Smith等(英国癌症学杂志(Brit.Jnl.Cancer)1988，57，247-253)所述方法测定CaNT肿瘤携带小鼠中肿瘤功能的血管体积。对照和处理组中采用5只动物。将荧光染料溶解在盐水中达到6.25mg/ml并且在腹膜内药物处理后24小时以10mg/kg静脉内注射。1分钟后，处死动物并且切取肿瘤和冷冻；在3个不同水平下切下10um切片，利用带有落射荧光的Olympus显微镜、在UV光照下观察。通过荧光轮廓识别出血管，并且用点评分体系(point scoring system)、以Chalkley，(Jnl.Natl.CancerInst.，1943，4，47-53)所述方法为基础测量血管体积。全部评估是基于在3个不同水平切下的切片最少100个区的计数。
通过多种文献中公开的方法可以评价所述化合物结合哺乳动物微管蛋白的标本的能力；例如，在所述化合物不存在和存在下通过浊度测试温度引发的微管蛋白聚合(譬如0.Boye等，医学化学研究(Med.Chem.Res.)，1991，1，142-150)。
通过上述荧光染料法测定N-[3-氨基-9，10，11-三甲氧基-6，7-二氢-5H-二苯并[a，c]环庚烯-5-基]乙酰胺，(V.Fernholz Justus李必希纪事，1950，568，6372)抗肿瘤血管的活性。当以50mg/kg腹膜内给药时，该化合物令灌注血管体积比对照减少88％。这种化合物在微管蛋白聚合试验中的IC50为58微摩尔(O.Boye等人医学化学研究(Med.Chem.Res.)，1991，1，142-150)。
利用上述荧光染料法测量实施例2和3的化合物(如下所述)的抗肿瘤血管活性。
实施例的化合物 血管体积减少的百分比295345(c)HUVEC脱离试验本试验检测化合物对于HUVEC对组织培养塑料品的粘着的作用。
将HUVEC铺板在0.2％明胶涂层的12孔组织培养铺板中，浓度为在1ml TCS培养基中3×104个细胞/孔。24小时后，当细胞达到约30％融合时，37℃和5％CO2下给细胞施用40分钟所述化合物。这样培养后，吸出含有药物的培养基，随后在2ml的HBSS中(Hanks氏平衡盐溶液，购自Life Technologies Ltd，Paisley UK；Catalogue#24020-083)轻轻清洗细胞除去所有脱离细胞。随后除去洗涤溶液，室温下，利用300μl的1x胰蛋白酶-EDTA溶液(Life Technologies Ltd，Paisley，UK；Catalogue#43500019)使附着细胞接受胰蛋白酶消化2分钟。随后，向胰蛋白酶消化细胞中加入TCS生物培养基达到1ml，此后在2000rpm下离心2分钟。将细胞沉积物重新悬浮在体积为50μl的TCS生物培养基中。通过在血细胞计数器上计算细胞获得细胞总数。通过比较处理后和未给药对照孔的残留附着细胞的数目可以计算出细胞脱离的量。(d)Hras5坏死模型37℃下，在含有7.5％二氧化碳和92.5％氧的加湿保温箱中，被Harvey ras，克隆5，(Hras5 cells)转染的NIH 3T3成纤维细胞在Dulbecco改进的Eagle培养基(DMEM)中保持连续传代，该培养基中含有10％胎牛血清(FBS)和1％谷酰胺。将细胞皮下植入雄性裸鼠(8-10周龄)左胁腹中，接种浓度为2×105个细胞/小鼠。利用卡钳测量肿瘤，并且在植入后9-14天内随机化为2-4只的组。经静脉内或腹膜内给小鼠施用化合物，在随机化当天给药一次并且在给药后24小时挑选。将化合物溶解在存在于pH7生理盐水中的20％羟丙基β环糊精中，以0.1ml/10g体重的体积给药。切取肿瘤，称重并且置于缓冲的福尔马林中。由病理学家对苏木精/曙红染色载玻片评定个体肿瘤中坏死的区域，并且由0(是指没有显著变化)至10(是指91-100％坏死)评分。
按照本发明的另一个方面，提供一种药物组合物，其中含有与可药用赋形剂或载体联合的定义如上的式I化合物及其可药用盐。
该组合物可以是适合口服给药的形式，例如片剂或胶囊；适合经鼻给药或吸入给药的形式，如粉末或溶液；适合肠胃外给药(包括静脉内、皮下、肌肉内、血管内或输注)的形式，如灭菌溶液、混悬液或乳液；适合局部给药的形式，如软膏或霜剂；或直肠给药的形式，如栓剂。通常，上述组合物可以以常规方式利用普通赋形剂制备。
本发明的组合物适宜以单位剂型提供。所述组合物一般以5-5000mg/平方米动物体表面积的单位剂量给予温血动物，即约0.1-100mg/kg。值得考虑的单位剂量譬如是1-100mg/kg，优选1-50mg/kg，这种单位剂量通常产生治疗有效剂量。单位剂型如片剂或胶囊常常含有如1-250mg的活性成分。
如上所述，治疗或预防特定病症所必需的剂量的大小必须根据被治疗宿主、给药途径和待医治疾病的严重性而变化。优选的日剂量为1-50mg/kg。然而，日剂量必须根据被治疗宿主、特定的给药途径和待治疾病的严重性而改变。因此，治疗任何特殊患者的医师可以决定最佳剂量。
按照本发明的另一个方面，提供用于人体或动物体的治疗方法中的定义如上的式I的化合物及其可药用盐。
按照本发明的另一个方面，式I的化合物或其可药用盐用作药物，通常式I的化合物或其可药用盐在温血动物如人体中用作产生血管破坏作用的药物。
因此，按照本发明的一个方面，提供式I的化合物或其可药用盐在制备用来在温血动物如人体中产生血管破坏作用的药物中的应用。
按照本发明的另一个特征，提供一种在需此治疗的温血动物如人体中产生血管破坏作用的方法，其中包括给该动物施用有效量的定义如上的式I化合物或其可药用盐。
定义如上的抗血管形成治疗可以是单一疗法，或者是除了本发明的化合物以外可以包括一种或多种其它物质和/或治疗。这种联合治疗可以提供同时、顺序或单独给予各个治疗组成来完成。在临床肿瘤学的领域中，普通实践是应用不同形式的治疗的联合来治疗各个癌症患者。在临床肿瘤学中，除了定义如上的抗血管形成治疗以外这种联合治疗中的其它组成可以是手术，放疗和化疗。这样的化疗可以包括下列种类的治疗剂(i)其它通过不同于定义如上的机制的抗血管形成剂(例如linomide、整联蛋白avβ3功能的抑制剂、制管张素、内皮张素(endostatin)、丙亚胺、沙利度胺)比包括血管内皮生长因子(VEGF)受体酪氨酸激酶抑制剂(RTKI)(例如国际申请公开号WO 97/22596、WO 97/30035、WO 97/32856和WO 98/13354公开的那些，这些文献的全文在此引入作为参考)；(ii)细胞抑制剂，例如抗雌激素(例如他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬、碘沙芬(iodoxyfene))、孕激素(例如醋酸甲地孕酮)、芳化酶抑制剂(例如阿那唑(anastrozole)、来曲唑、伏拉唑(vorazole)、依西美坦)、抗孕激素、抗雄激素(例如氟他胺、尼鲁米特、比卡鲁胺、环丙孕酮醋酸酯)、LHRH激动剂和拮抗剂(例如醋酸戈舍瑞林、鲁普利德(luprolide))、睾酮5α-二氢还原酶的抑制剂(如非那司提)、抗侵入剂(例如金属蛋白酶抑制剂如马里斯特(marimastat)和尿激酶纤溶酶原激活物受体功能的抑制剂)和生长因子功能的抑制剂，(所述生长因子例如表皮生长因子(EGF)，血小板衍生生长因子和肝细胞生长因子，所述抑制剂包括生长因子抗体、生长因子受体抗体、酪氨酸激酶抑制剂和丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂)；(iii)生物反应调节剂(例如干扰素)；和
(iv)抗体(如依地马波(edrecolomab))；和(v)抗增殖/抗增生药物及其联合形式，用于临床肿瘤学中，例如抗代谢药(例如抗叶酸剂如甲氨蝶呤，氟代密度类化合物如5-氟尿嘧啶、嘌呤和腺苷类似物，阿糖胞苷)；抗肿瘤抗生素(例如蒽环类化合物如阿霉素、柔红霉素、表柔比星和伊达比星，丝裂霉素C、放线菌素D、光辉霉素)；铂衍生物(例如顺铂、卡铂)；烷基化试剂(例如氮芥美法仑、苯丁酸氮芥、白消安、环磷酰胺、异环磷酰胺、硝索脲(nitrosoureas)、噻替派)；抗有丝分裂药(例如长春化属生物碱类如长春新碱和紫杉碱(taxoid)类如紫杉醇，他索利(taxotere))；酶(例如天冬酰胺酶)；胸苷酸合成酶抑制剂(例如拉替西得(raltitrexed))；拓扑异构酶抑制剂(例如表鬼臼酯素如表臼乙叉甙和表鬼臼毒噻吩吡糖甙，安吖啶，托泊替堪，伊拉替康)。
如上所述，本发明定义的化合物令人感兴趣的是其血管破坏作用。期待将本发明的化合物用来预防和治疗广泛的、其中出现不适当血管形成的病症，包括癌症、糖尿病、牛皮癣、类风湿性关节炎、卡波济氏肉瘤、血管瘤、急性和慢性肾病、动脉粥样化、动脉再狭窄、自身免疫性疾病、急性炎症、子宫内膜异位、功能障碍性子宫出血和具有视网膜血管增生的眼病。特别是本发明的化合物被认为适宜减慢原发性和复发性实体瘤的生长，例如结肠、乳腺、前列腺、肺和皮肤的实体瘤。
除了其在治疗医学中的应用以外，式I的化合物及其可药用盐也适合作为药理学工具用于开发和标准化的体外和体内试验体系中来评估血管破坏药在实验室动物如猫、狗、兔、猴子、大鼠和小鼠中的作用，成为新治疗药物的研究部分。
应理解，术语“醚”在本发明任何地方均是指乙醚。
本发明现将以下列非限定实施例作出说明，除非另外说明(i)蒸发是在真空中利用旋转蒸发器进行，并且处理操作是在除去参与固体如通过过滤干燥剂后进行；(ii)操作是在室温下，也就是在18-25℃下进行，并且在惰性气体如氩气或氮气的气氛中进行；(iii)给出收率的目的仅是举例说明，不一定是可达到的最大值；
(iv)式I的终产物的结构是通过核(一般为质子)磁共振(NMR)和质谱技术来证实；核磁共振化学位移是在δ刻度上测定，并且峰的多重态如下所述s，单重峰；d，双重峰；t，三重峰；m，多重峰；br，宽峰；q，四重峰；quin，五重峰；(v)中间体一般没有全面定性，并且纯度是通过薄层层析(TLC)、高效液相色谱(HPLC)、红外(IR)或NMR分析；缩写1，3-二环己基碳二亚胺 DCCI4-二甲基氨基吡啶DMAP四氢呋喃THF偶氮二甲酸二乙酯DEADN，N-二甲基甲酰胺 DMF1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐 EDCI二甲基亚砜 DMSO三氟乙酸TFA1，1，1，3，3，3-六甲基二硅氮烷 HMDS
0℃下，化合物(6)(3.43g；0.012mmol)在甲醇(40ml)中的溶液用2N氢氧化钠(6.9ml；0.013mmol)处理。室温下将该混合物搅拌90分钟。蒸发甲醇和过滤除去不溶物之后，用6N盐酸将该溶液调至pH5。该混合物用二氯甲烷提取且有机层蒸发至干蒸发至干，得到3-[(2-叔丁氧基羰基氨基乙酰基)氨基]丙酸(7).收率16％1H NMR光谱(CDCl3+CD3CO2D)1.44(s，9H)；2.61(t，2H)；3.5(m，2H)；3.80(m，2H).
将N-乙酰基-秋水仙醇(0.357g；1mmol)、DCCI(0.248g；1.2mmol)、DMAP(0.025g；0.2mmol)和(7)(0.246g；1mmol)在二氯甲烷(7ml)中的混合物在氩气氛下搅拌5小时。过滤除去不溶物以后，残余物通过用二氯甲烷/乙醇(92/8)洗脱的闪式色谱纯化，得到泡沫状的(4)。收率61％1H NMR光谱(DMSOd6)1.4(s，9H)；1.89(s，3H)；1.89(m，1H)；2.07(m，1H)；2.18(m，1H)；2.5(m，1H，信号部分被DMSO峰遮蔽)；2.77(t，2H)；3.45(m，2H)；3.52(s，3H)；3.5(m，2H)；3.8(s，3H)；3.85(s，3H)；4.55(m，1H)；6.81(s，1H)；6.97(t，1H)；7.11(m，2H)；7.35(dd，1H)；8.01(t，1H)；8.38(d，1H).实施例6 将三乙胺(70μl；0.5mmol)和氯甲酸甲酯(39μl；0.5mmol)加入N-乙酰基-秋水仙醇(0.178g；0.5mmol)在THF(3ml)中的溶液内。室温下将该混合物搅拌90分钟。过滤除去不溶物之后，残余物通过闪式色谱纯化、用二氯甲烷/乙醇(98/2)洗脱得到(5S)-5-(乙酰氨基)-9，10，11-三甲氧基-6，7-二氢-5H-二苯并[a，c]环庚烯-3-基甲基碳酸酯。收率75％1H NMR光谱(DMSOd6)1.87(s，3H)；1.87(m，1H)；2.05(m，1H)；2.17(m，1H)；2.5(m，1H，信号部分被DMSO峰遮蔽)；3.52(s，3H)；3.78(s，3H)；3.84(s，3H)；3.85(s，3H)；4.52(m，1H)；6.8(s，1H)；7.16-7.18(m，2H)；7.36(dd，1H)；8.38(d，1H).MS-ESI438[MH]+元素分析 实测值C 61.7 H 6.2 N 3.3C22H25NO7；0.7H2O理论值C 61.6 H 6.2 N 3.4％实施例7
氩气氛下，DEAD(0.118g；0.75mmol)、三苯基膦(0.196g；0.75mmol)和4-(2-羟基乙基)吗啉(61μl；0.5mmol)加入N-乙酰基-秋水仙醇(0.178g；0.5mmol)在二氯甲烷(5ml)中的溶液内。室温下将该混合物搅拌6小时。蒸发之后，残余物通过闪式色谱纯化，用2-10％梯度的乙醇/二氯甲烷洗脱，得到N-[(5S)-3-(2-吗啉代乙氧基)-9，10，11-三甲氧基-6，7-二氢-5H-二苯并[a，c]环庚烯-5基]乙酰胺。收率37％1H NMR光谱(DMSOd6)1.85(m，1H)；1.87(s，3H)；2.05(m，1H)；2.15(m，1H)；2.39(m，2H)；2.5(m，3H，信号部分被DMSO峰遮蔽)；2.72(t，2H)；3.46(s，3H)；3.54-3.6(s，4H)；3.77(s，3H)；3.82(s，3H)；4.09-4.12(m，2H)；4.55(m，1H)；6.76(s，1H)；6.86-6.90(m，2H)；7.23(dd，2H)；8.35(d，1H).MS-ESI471[MH]+元素分析 实测值C 66.4 H 7.3 N 6.0C26H34N2O6理论值C 66.6 H 7.3 N 6.3％实施例8 采用类似于实施例7所述方法，令N-乙酰基-秋水仙醇和4-(2-羟乙基)哌啶反应得到N-[(5S)-3-(2-哌啶子基乙氧基)-9，10，11-三甲氧基-6，7-二氢-5H-二苯并[a，c]环庚烯-5-基]乙酰胺。收率20％1H NMR光谱(DMSOd6)1.39(m，2H)；1.49(m，4H)；1.80(m，1H)；1.88(s，3H)；2.05(m，1H)；2.15(m，1H)；2.45(m，4H)；2.5(m，1H，信号部分被DMSO峰遮蔽)；2.67(m，2H)；3.46(s，3H)；3.77(s，3H)；3.82(s，3H)；4.08(t，2H)；4.55(m，1H)；6.76(s，1H)；6.86-6.9(m，2H)；7.22(dd，1H)；8.35(d，1H).MS-ESI469[MH]+元素分析 实测值C 68.7 H 7.8 N 5.9C27H36N2O5；0.2H2O 理论值C 68.5 H 8.0 N 6.1％实施例9 利用类似于实施例7所述方法，令N-乙酰基-秋水仙醇和4-(3-羟丙基)-1-甲基哌嗪反应得到N-[(5S)-3-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)-9，10，11-三甲氧基-6，7-二氢-5H二苯并[a，c]环庚烯-5-基]乙酰胺。收率22％1H NMR光谱(DMSO d6)1.88(s，3H)；1.85-1.9(m，3H)；2.04-2.16(m，5H)；2.32-2.53(m，11H，信号部分被DMSO峰遮蔽)；3.47(s，3H)；3.78(s，3H)；3.83(s，3H)；4.03(t，2H)；4.55(m，1H)；6.72(s，1H)；6.85(dd，1H)；6.9(m，1H)；7.23(d，1H)；8.23(d，1H).MS-ESI498[MH]+元素分析 实测值C 64.8 H 8.0 N 8.1C28H39N3O5；0.8H2O， 理论值C 64.7 H 7.7 N 8.2％0.1二氯甲烷实施例10 N-[(5S)-3-羧基-9，10，11-三甲氧基-6，7-二氢-5H-二苯并[a，c]环庚烯-5-基]乙酰胺(0.3g；0.779mmol)(医学化学研究1991，142)、DCCI(0.322g；1.55mmol)、DMAP(0.069g；0.389mmol)和4-(3-氨基丙基)吗啉(170μl；1.17mmol)在二氯甲烷(6ml)中的溶液在氩气氛下搅拌过夜。过滤除去不溶物之后，残余物在反相硅胶上纯化，用40-50％梯度的甲醇/碳酸铵缓冲液(2g/l，pH7)洗脱。将适当的馏分蒸发至干且在乙醚中研制，得到白色固体的(5S)-5-(乙酰基氨基)-9，10，11-三甲氧基-N-(3-吗啉代丙基)-6，7-二氢-5H-二苯并[a，c]环庚烯-3-甲酰胺。收率30％1H NMR光谱(DMSOd6)1.7(m，2H)；1.91(s，3H)；1.91(m，1H)；2.05(m，1H)；2.2(m，1H)；2.37(m，6H)；2.5(m，3H，信号部分被DMSO峰遮蔽)；3.51(s，3H)；3.58(m，4H)；3.8(s，3H)；3.86(s，3H)；6.83(s，1H)；7.39(dd，1H)；7.74(m，1H)；7.84(s，1H)；8.51(m，2H).MS-ESI512[MH]+元素分析 实测值C 64.8 H 7.3 N 8.1C28H37N3O6；0.4H2O 理论值C 64.5 H 7.3 N 8.0％实施例11 利用类似于实施例10所述方法，令N-[(5S)-3-羧基-9，10，11-三甲氧基-6，7-二氢-5H-二苯并[a，c]环庚烯-5-基]乙酰胺和1-(2-氨基乙基)哌啶反应得到(5S)-5-(乙酰基氨基)-9，10，11-三甲氧基-N-(2-哌啶子基乙基)-6，7-二氢-5H-二苯并[a，c]环庚烯-3-甲酰胺。收率43％1H NMR光谱(DMSOd6)1.38(m，(m，4H)；1.89(s，3H)；1.89(m，1H)；2.05(m，1H)；2.18(m，1H)；2.4-2.5(m，(m，1H，信号部分被DMSO峰遮蔽)；3.38(m，(s，3H)；3.79(s，3H)；3.84(s，3H)；4.58(m，1H)；6.81(s，1H)；7.37(d，1H)；7.71(m，1H)；7.81(s，1H)；8.35(t，1H)；8.49(d，1H).MS-ESI496[MH]+元素分析 实测值C 66.4 H 7.6 N 8.3C28H37N3O5；0.6H2O 理论值C 66.1 H 7.7 N 8.3％实施例12 氩气下，N-乙酰基-秋水仙醇(0.357g；1mmol)、氯代甲酸4-硝基苯基酯(0.262g；1.3mmol)和三乙胺(182μl；1.3mmol)在二氯甲烷(10ml)中的溶液，在室温下搅拌90分钟。随后加入4-(4-氨基丁基)吗啉(0.237g；1.5mmol)并且将该混合物进一步搅拌4小时。蒸发至干后，残余物通过闪式色谱纯化，用0-12％梯度的乙醇/二氯甲烷洗脱，得到(5S)-5-(乙酰基氨基)-9，10，11-三甲氧基-6，7-二氢-5H-二苯并[a，c]环庚烯-3-基N-(4吗啉代丁基)氨基甲酸酯，其为白色泡沫。收率24％1H NMR光谱(DMSOd6)1.49(m，4H)；1.86(s，3H)；1.86(m，1H)；2.05(m，1H)；2.18(m，1H)；2.26-2.34(m，(m，1H，信号部分被DMSO峰遮蔽)；3.08(m，2H)；3.51(s，3H)；3.57(m，4H)；3.78(s，3H)；3.84(s，3H)；4.55(m，1H)；6.79(s，1H)；7.02(m，2H)；7.29(d，1H)；7.78(t，1H)；8.39(d，1H).MS-ESI542[MH]+元素分析实测值C 63.5 H 7.3 N 7.7C29H39N3O7；0.4H2O理论值C 63.4 H 7.3 N 7.7％实施例13 N-[(5S)-3-(2，3-环氧丙氧基)-9，10，11-三甲氧基-6，7-二氢-5H-二苯并[a，c]环庚烯-5-基]乙酰胺(1)(0.092g；0.22mmol)和吗啉(40μl；0.44mmol)在甲醇中的溶液加热回流4小时。蒸发至干后，残余物通过闪式色谱纯化，用二氯甲烷/乙醇(90/10)洗脱得到N-[(5S)-3-(2-羟基-3-吗啉代丙氧基)-9，10，11-三甲氧基-6，7-二氢-5H-二苯并[a，c]环庚烯-5-基]乙酰胺，其为黄色泡沫。收率55％1H NMR光谱(DMSOd6)1.88(s，3H)；1.88(m，1H)；2.05(m，1H)；2.15(m，1H)；2.42-2.5(m，4H)；2.5(m，1H，信号部分被DMSO峰遮蔽)；(m，4H)；3.46(s，3H)；3.57(m，2H)；3.77(s，3H)；3.82(s，3H)；3.90(m，1H)；3.99(m，2H)；4.52(m，1H)；4.9(t，1H)；6.76(s，1H)；6.86-6.9(m，2H)；7.23(d，1H)；8.37(d，1H).MS-ESI501[MH]+元素分析 实测值C 64.8 H 7.3 N 5.6C27H36N2O7理论值C 64.5 H 7.5 N 5.5％起始原料制备如下 N-乙酰基-秋水仙醇(0.179g；0.5mmol)、碳酸钾(0.083g；0.6mmol)和表氯醇(0.059g；0.75mmol)在DMF(2ml)中的溶液在80℃下加热5小时。将该混合物倾入饱和碳酸氢钠中并且用乙酸乙酯提取。有机相用衍生洗涤，干燥(MgSO4)和蒸发，得到油，将其通过闪式色谱纯化，用2-4％梯度的乙醇/二氯甲烷洗脱，得到(1)。收率46％1H NMR光谱(DMSOd6)1.88(s，3H)；2.05(m，1H)；2.15(m，1H)；2.5(m，1H部分被DMSO峰遮蔽)；2.75(m，1H)；2.88(m，1H)；3.42(m，1H)；3.46(s，3H)；3.77(s，3H)；3.82(s，3H)；3.87(m，1H)；4.35(m，1H)；4.52(m，1H)；6.76(s，1H)；6.88-6.94(m，2H)；7.24(d，1H)；8.35(d，1H).实施例14 (5S)-9，10，11-三甲氧基-5-氨基-3-羟基-6，7-二氢-5H-二苯并[a，c]环庚烯-2-甲酸甲酯(1)(0.373g；1mmol)、氯甲酸甲酯(0.17ml；2.2mmol)和三乙胺的溶液室温下搅拌过夜。蒸发至干后，残余物通过闪式色谱纯化，用乙醇/二氯甲烷(2/98)洗脱，并且进一步通过制备HPLC、在反相硅胶上纯化，用甲醇/碳酸铵缓冲液(2g/1 pH7)(50/50)洗脱得到(5S)-9，10，11-三甲氧基-5-1(甲氧基羰基)氨基]-3-[(甲氧基羰基)氧基]-6，7-二氢-5H-二苯并[a，c]环庚烯-2-甲酸甲酯。收率48％1HNMR光谱(DMSOd6)1.84-2.09(m，2H)；2.19-2.31(m，1H)；2.57(m，1H，部分被DMSO峰遮蔽)；3.50(s，3H)；3.55(s，3H)；3.81(s，3H)；3.82(s，3H)；3.86(s，3H)；3.87(s，3H)；4.28-4.389(m，1H)；6.85(s，1H)；7.24(s，1H)；7.88-7.97(m，1H)；7.91(s，1H).MS-ESI512[MNa]+元素分析 实测值C 58.7 H 5.7 N 3.0C24H27NO10理论值C 58.9 H 5.6 N 2.9％起始原料制备如下 将(5S)-9，10，11-三甲氧基-5-乙酰基氨基-3-羟基-6，7-二氢-5H-二苯并[a，c]环庚烯-2-甲酸甲酯(2)(Collect.Czech.Chem.Communi.64，217(1999))在6N盐酸和甲醇(30/70)的混合液中的溶液加热回流8小时。加热碳酸钠将该混合物调至pH 8。用二氯甲烷提取，通过闪式色谱纯化(用二氯甲烷/甲醇(94/6)洗脱)，得到泡沫状的化合物(1)。1H NMR光谱(DMSOd6)1.61(m，1H)；2.04(m，1H)；2.28(m，1H)；2.45(m，1H)；3.50(s，3H)；3.54(m，1H)；3.77(s，3H)；3.83(s，3H)；3.90(s，3H)；6.77(s，1H)；7.30(s，1H)；7.73(s，1H)；1.57实施例15 氩气氛下，将(5S)-5-{[(二甲基氨基)磺酰基]氨基]-9，10，11-三甲氧基-6，7-二氢-5H-二苯并[a，c]环庚烯-3-醇(1)(0.9；0.71mmol)、氯代甲酸甲酯(0.061ml；0.782mmol)和三乙胺(0.109ml；0.782mmol)在乙腈(8ml)中的溶液在40℃下搅拌4小时。蒸发至干后，残余物通过闪式色谱纯化，用乙醇/二氯甲烷(2/98)洗脱，得到(5S)-5-{[(二甲基氨基)磺酰基]氨基}-9，10，11-三甲氧基-6，7-二氢-5H-二苯并[a，c]环庚烯-3-基甲基碳酸酯。收率32％1HNMR光谱(DMSOd6)1.93-2.03(m，2H)；2.12-2.17(m，1H)；2.46(s，6H)；3.46(s，3H)；3.79(s，3H)；3.85(s，3H)；3.87(s，3H)；3.94-4.10(m，1H)；6.82(s，1H)；7.21(d，1H)；7.37(d，1H)；7.43(s，1H)；7.91(br s，1H)。MS-ESI503[MNa]+元素分析 实测值C 55.2 H 6.1 N 5.8 S 6.3C22H28N2O8S理论值C 55.0 H 5.9 N 5.8 S 6.7％实施例16 氩气氛下，N-[(5S)-3-(4-氯代甲基苯基羰氧基)-9，10，11-三甲氧基-6，7-二氢-5H-二苯并[a，c]环庚烯-5-基]乙酰胺(1)(0.308g；0.604mmol)、1-甲基哌嗪(0.088ml；0.785mmol)和碘化钠(0.02g；0.121mmol)在乙腈(10ml)中的溶液搅拌过夜。蒸发至干后，残余物通过闪式色谱纯化，用5-12％梯度的甲醇/二氨甲烷洗脱。蒸发适当六之后，固体在乙醚/戊烷中研制，得到N-[(5S)-3-(4-{4-甲基哌嗪-1-基甲基}苯基羰基氧基)-9，10，11-三甲氧基-6，7-二氢-5H-二苯并[a，c]环庚烯-5-基]乙酰胺的固体。收率75％1H NMR光谱(DMSOd6)1.86(s，3H)；1.83-1.98(m，1H)；2.00-2.26(m，2H)；2.31(br s，3H)；2.4-2.6(m，8H)；2.53-2.59(m，1H)；3.54(s，3H)；3.62(s，2H)；3.80(s，3H)；3.85(s，3H)；4.53-4.64(m，1H)；6.82(s，1H)；7.20-7.25(m，2H)；7.41(d，1H)；7.56(d，2H)；8.13(d，2H)；8.39(d，1H).MS-ESI；574[MH]+起始原料制备如下； 氩气氛下，N-乙酰基-秋水仙醇(0.357g；1mmol)、EDCI(0.23g；1.2mmol)、DMAP(0.025g；0.2mmol)和4-氯代甲基苯甲酸(0.205g；1.2mmol)在二氯甲烷(8ml)中的溶液搅拌过夜。蒸发至干后，残余物通过用二氯甲烷/乙醇(98/2)洗脱的闪式色谱纯化得到(1).收率72％1H NMR光谱(DMSOd6)1.86(s，3H)；1.91(m，1H)；1.04-2.14(m，1H)；2.14-2.67(m，1H)；2.57(m，1H；，部分被DMSO峰遮蔽)；3.54(s，3H)；3.80(s，3H)；3.86(s，3H)；4.54-4.64(m，1H)；4.91(s，2H)；6.83(s，1H)；7.21-7.28(m，2H)；7.42(d，1H)；7.70(d，2H)；8.14(d，2H)；8.40(d，1H).实施例17 采用类似于实施例16所述方法，N-[(5S)-3-(4-氯代甲基苯基羰氧基)-9，10，11-三甲氧基-6，7-二氢-5H-二苯并[a，c]环庚烯-5-基]乙酰胺和吗啉反应，得到N-[(5S)-3-(4-{吗啉代甲基}苯基羰氧基)-9，10，11-三甲氧基-6，7-二氢-5H-二苯并[a，c]-环庚烯-5-基]乙酰胺。收率86％1H NMR光谱(DMSOd6)1.90(s，3H)；1.88-2.01(m，1H)；2.06-2.30(m，2H)；2.43(br s，4H)；2.54-2.63(m，1H)；3.30(m，2H)；3.58(s，3H)；3.62-3.67(m，6H)；3.84(s，3H)；3.89(s，3H)；4.57-4.67(m，1H)；3.86(s，1H)；7.23-7.30(m，2H)；7.45(d，1H)；7.61(d，1H)；8.17(d，1H)；8.43(d，1H).MS-ESI561[MH]+元素分析实测值C 66.1 H 6.5 N 4.9C32H36N2O7；0.3二氯甲烷理论值C 66.2 H 6.3 N 4.8％实施例18 室温下，将N-乙酰基-秋水仙醇(0.357g；1mmol)、EDCI(0.23g；1.2mmol)、DMAP(0.025g；0.2mmol)和3-(4-羧基苯基)丙酸(0.233g；1.2mmol)的溶液搅拌过夜。蒸发除去溶剂后，残余物通过制备HPLC、在反相硅胶上、用甲醇/碳酸铵缓冲液(2g/l pH7)(50/50)洗脱纯化，得到4-(3-[(5)-5-(乙酰基氨基)-9，10，11-三甲氧基-6，7-二氢-5H-二苯并[a，c]环庚烯-3-基氧基-3-氧代丙基)苯甲酸。收率70％1H NMR光谱(DMSOd6)1.82-1.93(m，4H)；1.97-2.22(m，2H)；2.39-2.63(m，1H)；2.93-2.99(m，2H)；2.99-3.06(m，2H)；3.51(s，3H)；3.78(s，3H)；3.84(s，3H)；3.47-3.56(m，1H)；6.89(s，1H)；6.94(d，1H)；6.99(dd，1H)；7.30-7.37(m，3H)；7.85(d，2H)；8.46(d，1H).MS-ESI534[MH]+实施例19 室温下，N-[(5S)-3-苯氧基羰基氨基-9，10，11-三甲氧基-6，7-二氢-5H二苯并[a，c]环庚烯-5-基]乙酰胺(1)(0.1g；0.21mmol)和4-(3-氨基丙基)吗啉(0.095g；0.66mmol)在DMSO(1ml)中的溶液搅拌1小时。该混合物通过制备HPLC、在硅胶上、用甲醇/碳酸铵缓冲液(2g/l，pH7)(40/60)洗脱纯化，蒸发后，得到N-[(5S)-9，10，11-三甲氧基-3-(((3-吗啉代丙基)氨基]羰基氨基)-6，7-二氢-5H-二苯并[a，c]环庚烯-5-基]乙酰胺，其为泡沫。收率84％1H NMR光谱(DMSOd6)1.6(m，2H)；1.88(s，3H)；1.90(m，1H)；2.0-2.2(m，2H)；2.3-2.4(m，6H)；2.45(m，1H，信号被DMSO峰遮蔽)；3.15(m，2H)；3.47(s，3H)；3.6(m，4H)；3.78(s，3H)；3.83(d，3H)；4.47(m，1H)；6.13(t，1H)；6.76(s，1H)；7.16(d，1H)；7.29(d，1H)；7.37(dd，1H)；8.37(d，1H)；8.47(s，1H).MS-ESI527[MH]+元素分析 实测值C 63.4 H 7.4 N 10.6C28H38N4O6；0.1H2O 理论值C 63.6 H 7.3 N 10.6％起始原料制备如下 在氩气氛下，将吡啶(570μl；7mmol)和氯代甲酸苯基酯(720μl；10.3mmol)加入冷却至0℃的N-[(5S)-3-氨基-9，10，11-三甲氧基-6，7-二氢-5H-二苯并[a，c]环庚烯-5-基]乙酰胺(2)(2g；5.6mmol)在THF(40ml)中的溶液内。0℃下将该混合物搅拌5分钟且随后室温下1小时。用乙酸乙酯气体该混合物。有机相用1M盐酸、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤。蒸发至干后，固体用乙醚和己烷研制，得到固体化合物(1)。收率89％1H NMR光谱(DMSOd6)1.82(s，3H)；2.10(m，2H)；2.5(m，1H，信号被DMSO峰遮蔽)；3.47(s，3H)；3.77(s，3H)；3.82(s，3H)；4.48(m，1H)；6.77(s，1H)；7.20-7.50(m，7H)；7.55(s，1H)；8.38(d，1H)；9.31(s，1H).实施例20 利用类似于实施例19所述方法，令N-[(5S)-3-苯氧基羰基氨基-9，10，11-三甲氧基-6，7-二氢-5H-二苯并[a，c]环庚烯-5-基]乙酰胺(1)和4-(2-羟氧基1)吗啉反应并且将该混合物在60℃下加热2小时，得到N-[(5S)-3-(2-吗啉代乙氧基羰基氨基)-9，10，11-三甲氧基-6，7-二氢-5H-二苯并[a，c]环庚烯-5-基]乙酰胺。收率84％1H NMR光谱(DMSOd6)1.89(s，3H)；1.90(m，1H)；2.0-2.2(m，2H)；2.4-2.45(m，4H)；2.46(m，1H，信号被DMSO峰遮蔽)；2.6(t，2H)；3.42(s，3H)；3.59(m，4H)；3.78(s，3H)；3.84(s，3H)；4.22(m，2H)；4.44(m，1H)；6.78(s，1H)；7.22(d，1H)；7.39(dd，1H)；7.50(s，1H)；8.39(d，1H)；9.73(s，1H).MS-ESI514[MH]+元素分析 实测值C 60.4 H 6.6 N 8.0C27H35N3O7；1.1H2O 理论值C 60.8 H 7.0 N 7.9％实施例21 N-[(5S)-3-氨基-9，10，11-三甲氧基-6，7-二氢-5H-二苯并[a，c]环庚烯-5-基]乙酰胺(1)(0.2g；0.56mmol)、N，N-二甲基甘氨酸(0.058g；0.56mmol)、EDCI(0.14g；0.73mmol)和DMAP(0.014g；0.11mmol)在二氯甲烷(8ml)中的溶液于室温下搅拌过夜。用水洗涤该混合物，蒸发有机相，并且通过制备HPLC、在反相硅胶上、用甲醇/碳酸铵缓冲液(2g/l，pH7)(40/60)洗脱纯化，蒸发之后，得到N-[(5S)-3-(N，N-二甲基氨基乙酰基氨基)-9，10，11-三甲氧基-6，7-二氢-5H-二苯并[a，c]环庚烯-5-基]乙酰胺，其为白色泡沫。收率57％1H NMR光谱(DMSOd6)1.90(s，3H)；1.93(m，1H)；2.0-2.2(m，2H)；2.31(s，6H)；2.5(m，1H，信号部分被DMSO峰遮蔽)；3.09(d，1H)；3.10(d，1H)；3.48(s，3H)；3.79(s，3H)；3.84(s，3H)；4.5(m，1H)；6.78(s，1H)；7.25(d，1H)；7.6(m，2H)；8.4(d，1H)；9.73(s，1H).MS-ESI442[MH]+元素分析 实测值C 63.0 H 7.0 N 9.2C24H31N3O5；0.8H2O 理论值C 63.2 H 7.2 N 9.2％实施例22 利用类似于实施例21所述方法，令N-[(5S)-3-氨基-9，10，11-三甲氧基-6，7-二氢-5H-二苯并[a，c]环庚烯-5-基]乙酰胺和1-哌啶丙酸反应，得到N-[(5S)-3-(3-哌啶子基丙酰基氨基)-9，10，11-三甲氧基-6，7-二氢-5H-二苯并[a，c]环庚烯-5-基]乙酰胺。收率61％1H NMR光谱(DMSOd6)1.40(m，2H)；1.55(m，4H)；1.89(s，3H)；1.90(m，1H)；2.02.2(m，2H)；2.4(br s，4H)；2.45(m，2H)；2.5(m，1H，信号被DMSO峰遮蔽)；2.62(m，2H)；3.47(s，3H)；3.79(s，3H)；3.84(s，3H)；4.45(m，1H)；6.78(s，1H)；7.24(d，1H)；7.5(s，1H)；7.58(dd，1H)；8.40(d，1H).MS-ESI496[MH]+元素分析 实测值C 65.7 H 7.4 N 8.2C28H37N3O5理论值C 65.7 H 7.6 N 8.2％实施例23 N-[(5S)-3-羧基-9，10，11-三甲氧基-6，7-二氢-5H-二苯并[a，c]环庚烯-5-基]乙酰胺(1)(0.385g；1mmol)、EDCI(0.248g；1.3mmol)、DMAP(0.248g；0.2mmol)和4-(2-羟乙基)吗啉(127μl；1.05mmol)的溶液于室温下搅拌过夜。蒸发至干之后，残余物通过制备HPLC、在反相硅胶上、用40-60％梯度的甲醇/碳酸铵缓冲液(2g/l，pH7)洗脱纯化，蒸发后得到N-[(5S)-3-(2-吗啉代乙氧基羰基)-9，10，11-三甲氧基-6，7-二氢-5H二苯并[a，c]环庚烯-5-基]乙酰胺，其为固体。收率47％1H NMR光谱(DMSOd6)1.88(s，3H)；(m，2H)；2.2(m，1H)；2.5(m，5H，信号被DMSO峰遮蔽)；2.7(m，2H)；3.5(s，3H)；3.6(m，4H)；3.79(s，3H)；3.85(s，3H)；4.4(m，2H)；4.55(m，1H)；6.82(s，1H)；7.47(d，1H)；7.89(dd，1H)；7.95(d，1H)；8.58(d，1H).MS-ESI499[MH]+元素分析 实测值C 63.2 H 6.7 N 5.5C27H34N2O7；0.6H2O 理论值C 65.0 H 6.9 N 5.6％实施例24 -78℃和氩气氛下，将甲基锂在乙醚中的溶液(1.6M；2.14ml；3.4mmol)加入干燥THF(5ml)中。5分钟后，加入N-[(5S)-3-(甲氧基羰基)-9.10.11-三甲氧基-6，7-二氢-5H-二苯并[a，c]环庚烯-5-基]乙酰胺(1)(0.274g；0.68mmol)在THF(11ml)中的溶液。-78℃下将该混合物搅拌30分钟，令其升温并且在室温下进一步搅拌90分钟。蒸发除去溶剂之后，将残余物置于氯化铵水溶液/乙酸乙酯的混合液中并且提取。有机相蒸发并通过闪式色谱纯化，用乙酸乙酯洗脱，得到N-[(5S)-3-(1-羟基-1-甲基乙基)-9，10，11-三甲氧基-6，7-二氢-5H-二苯并[a，c]环庚烯-5-基]乙酰胺，其为白色泡沫。收率45％1H NMR光谱(DMSOd6)1.45(s，3H)；1.48(s，3H)；1.86(m，1H)；1.88(s，3H)；2.03(m，1H)；2.15(m，1H)；2.5(m，1H，信号被DMSO峰遮蔽)；3.5(s，3H)；3.77(s，3H)；3.83(s，3H)；6.77(s，1H)；7.23(d，1H)；7.35(dd，1H)；7.5(d，1H)；8.43(d，1H).MS-ESI422.1[MNa]+元素分析 实测值C 66.5 H 7.3 N 3.5C23H29NO5；0.8H2O理论值C 66.7 H 7.5 N 3.4％实施例25和26 氩气氛和回流下，将(5S)-5-(乙酰基氨基)-9，10，11-三甲氧基-6，7-二氢-5H-二苯并[a，c]环庚烯-3-甲酸酯(2.28ml；5.7mmol)和氢化锂铝(0.216g；22.8mmol)在THF(10ml)和乙醚(60ml)混合液中的混悬液搅拌过夜。加入水(60ml)之后，将该混合物搅拌2小时。过滤所得固体，蒸发滤液并且通过闪式色谱纯化，用5-10％梯度的甲醇/二氯甲烷洗脱，蒸发后得到N-[(5S)-3-羟基甲基-9，10，11-三甲氧基-6，7-二氢-5H-二苯并[a，c]环庚烯-5-基]乙酰胺(收率33％)和[(5S)-5-(乙基氨基)-9，10，11-三甲氧基-6，7-二氢-5H-二苯并[a，c]环庚烯-3-基]甲醇(收率47％)。实施例251H NMR光谱(DMSOd6)1.86(m，1H)；1.87(s，3H)；2.01(m，1H)；2.14(m，1H)；2.48(m，1H，信号被DMSO峰遮蔽)；3.46(s，3H)；3.77(s，3H)；3.83(s，3H)；4.54(m，3H)；5.21(t，1H)；6.78(s，1H)；7.27(m，2H)；7.32(s，1H)；8.42(d，1H).MS-ESI394.1[MH]+元素分析实测值C 66.0 H 6.8 N 3.7C21H25NO5；0.5H2O 理论值C 66.3 H6.9 N 3.7％实施例261H NMR光谱(DMSOd6)1.90(s，3H)；1.90(m，1H)；2.01(m，1H)；2.20(m，1H)；2.5(m，1H，信号被DMSO峰遮蔽)；3.53(s，3H)；3.78(s，3H)；3.85(s，3H)；4.53(m，1H)；6.84(s，1H)；7.50(d，1H)；7.72(d，1H)；7.77(dd，1H)；8.45(d，1H).MS-ESI389[MNa]+实施例27
室温下，将(5S)-5-(乙基氨基)-9，10，11-三甲氧基-6，7-二氢-5H-二苯并[a，c]环庚烯-3-基二叔丁基磷酸根(1)(0.215g；0.391mmol)在1M氯化氢的1，4-二噁烷(2ml)溶液中的溶液搅拌过夜。加入乙醚(20ml)之后，过滤所得沉淀，用乙醚洗涤且干燥，得到(5S)-5-(乙基氨基)-9，10，11-三甲氧基-6，7-二氢-5H-二苯并[a，c]环庚烯-3-基二氢磷酸根。收率88％1H NMR光谱(DMSOd6)1.04(t，3H)；1.78(m，1H)；2.0(m，1H)；2.32(m，1H)；2.5(m，3H，信号被DMSO峰遮蔽)；3.48(s，3H)；3.5(m，1H，)；3.78(s，3H)；3.84(s，3H)；4.79(m，3H)；6.78(s，1H)；7.27(s，2H)；7.66(s，1H).MS-ESI460[MH]+起始原料制备如下 氩气氛下，将1H-四唑(0.182g；2.6mmol)加入[(5S)-5-(乙基氨基)-9，10，11-三甲氧基-6，7-二氢-5H-二苯并[a，c]环庚烯-3-基]甲醇(按照实施例26所述制备)(0.3g；0.84mmol)和二叔丁基二乙基氨基磷酸根(0.33g；1.34mmol)在干燥THF(5.5ml)中的溶液内。5分钟之后，将该溶液冷却至-78℃，分次加入间氯过苯甲酸(0.375g；1.68mmol)在二氯甲烷(3ml)中的溶液。令该混合物升至室温并且进一步搅拌5分钟。加入碳酸氢钠水溶液和亚硫酸钠水溶液之后，蒸发除去有机溶剂，残余物置于二氯甲烷中。有机相用水洗涤，干燥和蒸发。残余物通过闪式色谱纯化，用乙酸乙酯/甲醇(95/5)洗脱，得到泡沫状的化合物(1)。收率54％。1H NMR光谱(DMSOd6)1.03(t，3H)；1.43(s，18H)；1.72(m，1H)；2.0(m，1H)；2.35(m，1H)；2.50(m，3H，信号被DMSO峰遮蔽)；3.2-3.6(m，1H信号被H2O峰遮蔽)；3.50(s，3H)；3.78(s，3H)；3.84(s，3H)；4.99(m，2H)；6.80(s，1H)；7.35(m，2H).实施例28 将12N盐酸(5ml)加入(2S)-N-[(5S)-5-(乙酰基氨基)-9，10，11-三甲氧基-6，7-二氢-5H-二苯并[a，c]环庚烯-3-基]-2-氨基-3-叔丁氧基丙酰胺(1)(0.35g；0.7mmol)在1，4-二噁烷(5ml)中的溶液内。氩气氛下，将该混合物在60℃下加热1小时。用乙醚稀释后，过滤所得沉淀，用乙醚洗涤和干燥，得到(2S)-N-[(5S)-5-(乙酰基氨基)-9，10，11-三甲氧基-6，7-二氢-5H-二苯并[a，c]环庚烯-3-基]-2-氨基-3羟基丙酰胺，其为白色固体。收率65％1H NMR光谱(DMSOd6)1.90(s，3H)；1.95(m，1H)；2.05(m，1H)；2.18(m，1H)；2.50(m，1H，信号被DMSO峰遮蔽)；3.48(s，3H)；3.79(s，3H)；3.84(s，3H)；3.88(m，2H)；4.05(m，1H)；4.45(m，1H)；6.8(s，1H)；7.29(d，1H)；7.58(d，1H)；7.65(dd，1H)；8.47(d，1H).MS-ESI444[MH]+起始原料制备如下 O-(7-(氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基铵(uronium)六氟磷酸盐(0.468g；1.28mmol)和N-[(5S)-3-氨基-9，10，11-三甲氧基-6，7-二氢-5H-二苯并[a，c]环庚烯-5-基]乙酰胺(2)(0.398g；1.12mmol)加入到N-fmoc-O-叔丁基-1-丝氨酸(0.428g；1.12mmol)在二氯甲烷(18ml)和N，N-二异丙基乙胺(0.222ml；1.28mmol)中的溶液内。氩气氛和室温下，将该混合物搅拌过夜。加入水之后，有机相用MgSO4干燥且蒸发，得到(2S)-N-[(5S)-5-(乙酰基氨基)-9，10，11-三甲氧基-6，7-二氢-5H-二苯并[a，c]环庚烯-3-基]-2-(fmoc-氨基)-3-(叔丁氧基)丙酰胺(3)。收率95％1H NMR光谱(DMSOd6)1.14(s，9H)；1.87(s，3H)；1.80(m，1H)；2.0-2.2(m，2H)；2.5(m，1H，信号被DMSO峰遮蔽)；3.46(s，3H)；3.50-3.60(m，2H)；3.77(s，3H)；3.82(s，3H)；4.20-4.35(m，4H)；4.45(m，1H)；6.77(s，1H)；7.25(d，1H)；7.32(m，2H)；7.42(m，2H)；7.54(m，2H)；7.61(s，1H)；7.76(m，2H)；7.89(m，2H)；8.40(d，1H).MS-ESI744[MNa]+室温下，将(3)(0.75g；1.04mmol)和哌啶(1ml)在二氯甲烷(1.5ml)中的溶液搅拌45分钟。蒸发至干后，残余物通过闪式色谱纯化，用乙酸乙酯/甲醇(95/5)洗脱，得到泡沫状的化合物(1)。收率70％1H NMR光谱(DMSOd6)1.14(s，9H)；1.87(s，3H)；1.89(m，1H)；1.90-2.15(m，2H)；2.5(m，1H，信号被DMSO峰遮蔽)；3.46(s，3H)；3.40-3.50(m，3H)；3.77(s，3H)；3.82(s，3H)；4.49(m，1H)；6.77(s，1H)；7.25(d，1H)；7.58(m，2H)；8.39(d，1H).MS-ESI500.2[MH]+实施例29 氩气氛下，将草酰氯(0.44g；3.4mmol)和DMF(50μl)加入N-[(5S)-3-羧基-9，10，11-三甲氧基-6，7-二氢-5H-二苯并[a，c]环庚烯-5-基]乙酰胺(1)(1.15g；3mmol)在二氯甲烷(10ml)中的溶液内。室温下将该混合物搅拌2小时，蒸发至干并重新溶解在二氯甲烷(20ml)中。冷却该溶液至-78℃，向该溶液中吹入5分钟氨气。令该混合物升温且在室温下进一步搅拌15分钟。蒸发至干后，残余物置于碳酸氢钠水溶液/乙酸乙酯中。分离有机相，蒸发并通过闪式色谱纯化，用乙酸乙酯/甲醇(95/5)洗脱，得到N-[(5S)-3-氨基甲酰基-9，10，11-三甲氧基-6，7-二氢-5H-二苯并[a，c]环庚烯-5-基]乙酰胺。收率20％1H NMR光谱(DMSOd6)1.89(s，3H)；1.89(m，1H)；1.96(m，1H)；2.5(m，1H，信号被DMSO峰遮蔽)；3.49(s，3H)；3.78(s，3H)；3.84(s，3H)；4.54(m，1H)；6.81(s，1H)；7.36(d，1H)；7.78(dd，1H)；7.87(d，1H)；7.96(s，1H)；8.47(d，1H).MS-ESI407[MNa]+实施例30 0℃下，将氯代甲酸三氯甲酯(0.094ml；0.77mmol)分次加入N-[(5S)-3-氨基甲酰基-9，10，11-三甲氧基-6，7-二氢-5H-二苯并[a，c]环庚烯-5-基]乙酰胺(0.2g；0.484mmol)(按照实施例29制备)和三甲基磷酸根(0.306ml；2.6mmol)的溶液内。令该混合物升温，随后在60℃下加热5分钟。将反应混合物倾入冰中并且搅拌。过滤所得的沉淀，干燥，通过闪式色谱纯化，用二氯甲烷/乙酸乙酯(1/1)洗脱，得到N-[(5S)-3-氰基-9，10，11-三甲氧基-6，7-二氢-5H-二苯并[a，c]环庚烯-5-基]乙酰胺。收率61％.1H NMR光谱(DMSOd6)0.97(t，3H)；1.60(m，1H)；1.95(m，2H)；2.30(m，2H)；2.45(m，1H，信号部分被DMSO峰遮蔽)；3.46(s，3H)；3.76(s，3H)；3.82(s，3H)；4.54(m，2H)；5.16(t，1H)；6.75(s，1H)；(m，2H)；7.53(s，1H).MS-ESI358[MH]+实施例31 室温下，将N-[(5S)-3-氨基-9，10，11-三甲氧基-6，7-二氢-5H-二苯并[a，c]环庚烯-5-基]乙酰胺(1)(0.3g；84mmol)和戊二酸酐(0.199g；84mmol)在二氯甲烷(20ml)中的溶液搅拌90分钟。
蒸发除去溶剂之后，残余物通过闪式色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇(80/20)洗脱，用乙醚研制后得到N-[(5S)-3-(4-羧基丁酰基氨基)-9，10，11-三甲氧基-6，7-二氢-5H-二苯并[a，c]环庚烯-5-基]乙酰胺，其为白色固体。收率63％1H NMR光谱(DMSOd6)1.8-2(m，3H)；1.88(s，3H)；2-2.25(m，2H)；2.26(t，2H)；2.36(t，2H)；2.5(s，1H，信号部分被DMSO峰遮蔽)；3.46(s，3H)；3.77(s，3H)；3.82(s，3H)；4.48(m，1H)；6.76(s，1H)；7.22(d，1H)；7.53(d，1H)；7.56(s，1H)；8.4(d，1H)；9.97(s，1H).MS-ESI/471[MH]+元素分析 实测值C 59.2 H 6.2 N 5.4C25H3ON2O7理论值C 63.8 H 6.4 N 6.0％实施例32 室温下，将4-氨基丁酸(0.111g；1.08mmol)和N，O-双(三甲硅烷基)乙酰胺(1.8ml；7.3mmol)在二氯甲烷(10ml)中的混悬液搅拌2小时，令该混合物蒸发至干，氩气氛下重新溶解在二氯甲烷(10ml)中。氩气氛下，将N-[(5S)-3-氨基-9，10，11-三甲氧基-6，7-二氢-5H-二苯并[a，c]环庚烯-5-基]乙酰胺(0.35g；0.98mmol)、氯代甲酸苯基酯(135μl；1.08mmol)和三乙胺(151μl；l.08mmol)在二氯甲烷(10ml)中的溶液搅拌1小时并且加入上述溶液中。该混合物搅拌过夜，蒸发和通过制备HPLC、在反相硅胶上、用0-30％梯度的甲醇/碳酸铵缓冲液pH7洗脱纯化，蒸发后得到4-[([(5S)-5-(乙酰基氨基)-9，10，11-三甲氧基-6，7-二氢-5H-二苯并[a，c]环庚烯-3-基]氨基羰基)氨基]丁酸，其为固体。收率50％1H NMR光谱(DMSOd6，CF3CO2D)1.68(m，2H)；1.88(s，3H)；1.85-2(m，1H)；2-2.2(m，2H)；2.27(m，2H)；2.5(m，1H，信号部分被DMSO峰遮蔽)；3.12(m，2H)；3.47(s，3H)；3.78(s，3H)；3.83(s，3H)；4.48(m，1H)；6.75(s，1H)；7.17(d，1H)；7.3(s，1H)；7.39(d，1H).MS-ESI486[MH]+元素分析 实测值C 58.3 H 6.5 N 8.7C25H31N3O7理论值C 61.8 H 6.4 N 8.7％实施例33 将N-[(5S)-3-苯氧基羰氧基-9，10，11-三甲氧基-6，7-二氢-5H-二苯并[a，c]环庚烯-5-基]乙酰胺(1)(0.35g；0.73mmol)、2-氨基甲磺酸(0.156g；1.25mmol)和三乙胺(174μl；1.25mmol)在DMSO(2.5ml)中的溶液在70℃下加热2天。该混合物置于水中，通过制备HPLC纯化，用0-30％梯度的甲醇/碳酸铵缓冲液(2g/1 pH7)洗脱。蒸发适当的馏分，所得固体在乙醚中研制，干燥，得到2-[([(5S)-5-(乙酰基氨基)-9，10，11-三甲氧基-6，7-二氢-5H-二苯并[a，c]环庚烯-3-基]氧基羰基)氨基]乙烷-1-磺酸。收率22％1H NMR光谱(DMSOd6；CF3CO2D)1.89(s，3H)；1.8-1.95(m，1H)；2-2.5(m，2H)；2.5(m，1H，信号部分被DMSO峰遮蔽)；2.71(t，2H)；3.4(m，2H)；3.54(s，3H)；3.8(s，3H)；3.85(s，3H)；4.58(m，1H)；6.8(s，1H)；7.08(d，1H)；7.1(s，1H)；7.32(d，1H).MS-ESI509[MH]+元素分析 实测值C 48.1 H 6.0 N 7.3 S 5.2C23H28N2O9S；1NH32.5H2O 理论值C 48.4 H 6.4 N 7.4 S 5.6％起始原料制备如下 室温下，将N-乙酰基秋水仙醇(0.35g；0.98mmol)、氯代甲酸苯酯(145μl；1.08mmol)和三乙胺(150μl；1.08mmol)在二氯甲烷(20ml)中的溶液搅拌1小时。该混合物用水洗涤，蒸发有机相。残余物通过闪式色谱纯化，用乙酸乙酯/石油醚(80/20)洗脱，得到N-[(5S)-3-苯氧基羰氧基-9，10，11-三甲氧基-6，7-二氢-5H-二苯并[a，c]环庚烯-5-基]乙酰胺，其为泡沫。收率79％1H NMR光谱(DMSOd6)1.89(s，3H)；1.8-1.95(m，1H)；2-2.3(m，2H)；2.5(m，1H，信号部分被DMSO峰遮蔽)；3.52(s，3H)；3.78(s，3H)；3.84(s，3H)；4.58(m，1H)；6.8(s，1H)；7.2-7.6(m，8H)；8.41(d，1H).实施例34 氩气氛下，将N-乙酰基-秋水仙醇(0.25g；0.7mmol)、氯代甲酸4-硝基苯酯(0.169g；0.84mmol)和三乙胺(117μl；0.84mmol)在二氯甲烷(10ml)中的溶液搅拌1小时。随后加入N-乙酰基乙二胺(0.086g；0.84mmol)，将该混合物继续搅拌3小时。蒸发至干后，残余物通过闪式色谱纯化，用甲醇/乙腈/二氯甲烷(4/48/48)洗脱，得到(5S)-5-(乙酰基氨基)-9，10，11-三甲氧基-6，7-二氢-5H-二苯并[a，c]环庚烯-3-基N-[2-(乙酰基氨基)乙基]氨基甲酸酯。收率49％1H NMR光谱(DMSOd6)1.84(s，3H)；1.88(s，3H)；1.85-1.95(m，1H)；2-2.25(m，2H)；2.5(m，1H，信号部分被H2O峰遮蔽)；3.53(s，3H)；3.79(s，3H)；3.85(s，3H)；4.55(m，1H)；6.81(s，1H)；7.06(dd，1H)；7.07(d，1H)；7.32(d，1H)；7.79(m，1H)；7.8(m，1H)；8.41(d，1H).MS-ESI486.1[MH]+元素分析 实测值C 60.3 H 6.6 N 8.3C25H31N3O70.6H2O理论值C 60.5 H 6.5 N 8.5％实施例35 氩气氛下，将4-氨基丁酸(0.087g；0.84mmol)和N，O-双(三甲硅烷基)乙酰胺(0.865ml；3.5mmol)在二氯甲烷(10ml)中的混悬液搅拌3小时且蒸发至干。随后，将残余物重新溶解在二氯甲烷(10ml)中。将氯代甲酸4-硝基苯酯(0.17g；0.84mmol)和三乙胺(0.117ml；0.84mmol)加入N-乙酰基-秋水仙醇(0.25g；0.7mmol)在二氯甲烷(10ml)种的溶液内。搅拌1小时该溶液并且加入上述溶液。所得混合物继续搅拌3小时。蒸发至干后，残余物通过制HPLC、在反相硅胶上、用甲醇/碳酸铵缓冲液(2g/l pH7)(30/70)洗脱纯化，蒸发适当馏分后得到4-[(1(5S)-5-(乙酰基氨基)-9，10，11-三甲氧基-6，7-二氢-5H-二苯并[a，c]环庚烯-3-基]氧基羰基)氨基]丁酸。收率44％1H NMR光谱(DMSOd6，CF，CO，D)1.73(m，2H)；1.88(s，3H)；1.8-1.95(m，1H)；22.25(m，2H)；2.3(m，2H)；2.5(m，1H，信号部分被DMSO峰遮蔽)；3.11(m，2H)；3.53(s，3H)；3.79(s，3H)；3.84(s，3H)；4.45(m，1H)；6.8(s，1H)；7.05(dd，1H)；7.07(d，1H)；7.31(d，1H)；7.87(m，1H)；8.42(d，1H).MS-ESI487.1[MH]+元素分析实测值C 60.2 H 6.3 N 6.0C25H30N2O30.5H2O理论值C 60.6 H 6.3 N 5.7％实施例36
室温下，将N-[(5S)-3-羧基-9，10，11-三甲氧基-6，7-二氢-5H-二苯并[a，c]环庚烯-5-基]乙酰胺(1)(0.3g；0.78mmol)、DCCI(0.193g；0.93mmol)、DMAP(0.019g；0.15mmol)和N-乙酰基乙二胺(0.096g；0.985mmol)在二氯甲烷中的混合物搅拌过夜。蒸发溶剂后，残余物通过闪式色谱纯化，用甲醇/二氯甲烷(10/90)洗脱，得到N-[(5S)-3-(2-乙酰基氨基乙基氨基甲酰基)-9，10，11-三甲氧基-6，7-二氢-5H-二苯并[a，c]环庚烯-5-基]乙酰胺。收率71％1H NMR光谱(DMSOd6)1.82(s，3H)；1.89(s，3H)；1.85-2.05(m，2H)；2.17(m，1H)；2.5(m，1H，信号部分被DMSO峰遮蔽)；3.22(m，2H)；3.32(m，2H，信号部分被H2O峰遮蔽)；3.49(s，3H)；3.79(s，3H)；3.84(s，3H)；4.55(m，1H)；6.81(s，1H)；7.38(d，1H)；7.75(dd，1H)；7.84(d，1H)；8(m，1H)；8.52(m，2H).MS-ESI470.2[MH]+元素分析实测值C 60.3 H 6.6 N 8.2C25H31N3O60.4二氯甲烷理论值C 60.6 H 6.4 N 8.4％实施例37 6-[({[(5S)-5-(乙酰基氨基)-9，10，11-三甲氧基-6，7-二氢-5H-二苯并[a，c]环庚烯-3-基]氧基}羰基)氨基]-2-(苄氧基羰基氨基)-己酸(1)(0.4g；0.6mmol)在乙醇(80ml)中的溶液在10％碳载钯(0.08g)的存在下氢化。滤除催化剂和蒸发至干后，残余物通过制备HPLC纯化，用0-40％梯度的甲醇/碳酸铵缓冲液(2g/l pH7)洗脱，蒸发和乙醚研制后得到6-[({[(5S)-5-(乙酰基氨基)-9，10，11-三甲氧基-6，7-二氢-5H-二苯并[a，c]环庚烯-3-基]氧基}羰基)氨基]-2-氨基己酸，其为固体。收率75％1H NMR光谱(DMSOd6)1.35-1.55-m，4H)；1.62(m，1H)；1.72(m，1H)；1.9(s，3H)；1.9(m，1H)；2.05(m，1H)；2.15(m，1H)；2.5(m，1H，信号部分被DMSO峰遮蔽)；3-3.2(m，3H)；3.51(s，3H)；3.78(s，3H)；3.83(s，3H)；4.55(m，1H)；6.79(s，1H)；7.02(dd，1H)；7.12(d，1H)；7.29(d，1H)；7.74(m，1H)；8.7(d，1H).MS-ESI530.1[MH]+元素分析实测值C 60.2 H 7.0 N 7.8C27H35N3O90.5H2O 理论值C 60.2 H 6.7 N 7.8％起始原料制备如下 室温下，氩气氛下，将N-(羧基苄氧基)-L-赖氨酸(0.141g；0.5mmol)和N，O-双(三甲硅烷基)乙酰胺(0.519ml；2mmol)在二氯甲烷(10ml)中的混悬液搅拌3小时。将该混合物蒸发至干并且重新溶解在二氯甲烷(10ml)中。N-乙酰基-秋水仙醇(0.15g；0.42mmol)和氯代己酸4-硝基苯酯(0.102g；0.5mmol)的溶液室温下搅拌1小时，随后加入上述溶液中。所得混合物搅拌过夜，蒸发至干和通过制备HPLC纯化，用0-55％梯度的甲醇/碳酸铵缓冲液(2g/l pH7)洗脱得到(1)。收率63％1H NMR光谱(DMSOd6)1.35(m，2H)；1.49(m，2H)；1.62(m，1H)；1.72(m，1H)；1.89(s，3H)；1.9(m，1H)；2.07(m，1H)；2.15(m，1H)；2.5(m，1H，信号部分被DMSO峰遮蔽)；3.07(m，2H)；3.52(s，3H)；3.8(s，3H)；3.85(s，3H)；4.57(m，1H)；5.05(m，2H)；6.81(s，1H)；7(m，1H)；7.05(dd，1H)；7.1(d，1H)；7.32(d，1H)；7.3-7.4(m，5H)；7.75(m，1H；8.58(d，1H).实施例38 室温下，将N-([(5S)-5-(乙酰基氨基)-9，10，11-三甲氧基-6，7-二氢-5H-二苯并[a，c]环庚烯-3-基]氧基甲基)-2-氯代乙酰胺(1)(0.25g；0.55mmol)在吗啉(2ml)中的溶液搅拌2小时。加入二氯甲烷和过滤除去不溶物之后，将滤液蒸发至干，残余物通过制备HPLC纯化，用0-45％梯度的乙醇/碳酸铵缓冲液(2g/l pH7)洗脱，蒸发且乙醚中研制后，得到N([(5S)-5-(乙酰基氨基)-9，10，11-三甲氧基-6，7-二氢-5H-二苯并[a，c]环庚烯-3-基]氧基甲基)-2-吗啉代乙酰胺。收率；60％1H NMR光谱(DMSOd6)1.85(m，1H)；1.88(s，3H)；1.95-2.2(m，2H)；2.4(m，4H)；2.5(m，1H，信号部分被DMSO峰遮蔽)；3(s，2H)；3.47(s，3H)；3.57(m，4H)；3.77(s，3H)；3.82(s，3H)；4.5(m，1H)；5.18(m，2H)；6.76(s，1H)；6.91(d，1H)；6.98(dd，1H)；7.22(d，1H)；8.32(m，1H)；8.85(m，1H).MS-ESI514.1[MH]+元素分析 实测值C 61.2 H 6.9 N 7.9C27H35N3O7理论值C 61.4 H 7.0 N 8.0％起始原料制备如下 氩气氛下，将2-氯-N-(羟基甲基)-乙酰胺(0.342g；2.7mmol)、三苯基膦(1.1g；4.19mmol)和DEAD(0.6ml；4.19mmol)加入到N-乙酰基-秋水仙醇(0.3g；0.84mmol)在二氯甲烷(20ml)中的溶液内。室温下搅拌2小时该混合物，蒸发和通过闪式色谱纯化，用乙酸乙酯/二氯甲烷(50/50)和二氯甲烷/甲醇(98/2)洗脱得到(1).收率76％MS-ESI485.1[MH]+实施例39 室温下，N-[(5S)-3-(2-叔丁氧基羰基乙基氨基甲酰基)-9，10，11-三甲氧基-6，7-二氢-5H-二苯并[a，c]环庚烯-5-基]乙酰胺(1)(0.26g；0.5mmol)在二氯甲烷(10ml)中的溶液用TFA(10ml)处理1小时。蒸发至干后，残余物通过制备HPLC纯化，用甲醇/碳酸铵缓冲液(2g/l pH7)(35/65)洗脱，蒸发和乙醚中研制后得到3-[(5S)-5-(乙酰基氨基)-9，10，11-三甲氧基-6，7-二氢-5H-二苯并[a，c]环庚烯-3-基羰基氨基]丙酸，其为白色固体。收率56％1H NMR光谱(DMSOd6)1.91(s，3H)；1.85-2.1(m，2H)；2.2(m，1H)；2.5(m，1H，信号部分被DMSO峰遮蔽)；3.2-3.6(m，4H，信号部分被H2O峰遮蔽)；3.5(s，3H)；3.8(s，3H)；3.86(s，3H)；4.6(m，1H)；6.82(s，1H)；7.39(d，1H)；7.74(dd，1H)；7.85(d，1H)；8.54(d，1H)；8.62(m，1H).MS-ESI457.1[MH]+元素分析 实测值C 60.9 H 6.7 N 6.7C24H28N2O7理论值C 63.2 H 6.2 N 6.1％起始原料制备如下 室温下，将N-[(5S)-3-羧基-9，10，11-三甲氧基-6，7-二氢-5H-二苯并[a，c]环庚烯-5-基]乙酰胺(1)(0.3g；0.78mmol)、EDCI(0.179g；0.93mmol)、DMAP(0.019g；0.15mmol)、三乙胺(0.13ml；0.985mmol)和3-甲基氨基丙酸叔丁酯(0.17g；0.985mmol)在二氯甲烷中的混合物搅拌过夜。蒸发除去溶剂后，残余物通过闪式色谱纯化且用乙酸乙酯洗脱得到(1)。收率84％1H NMR光谱(DMSOd6)1.4(s，9H)；1.89(s，3H)；1.9(m，1H)；2(m，1H)；2.17(m，1H)；2.5(m，1H，信号部分被DMSO峰遮蔽)；3.25-3.55(m，4H)；3.49(s，3H)；3.78(s，3H)；3.84(s，3H)；4.55(m，1H)；6.81(s，1H)；7.37(d，1H)；7.7(dd，1H)；7.81(d，1H)；8.5(m，2H).实施例40 氩气氛下，将3-(4-甲基哌嗪-1-基羰基)丙酸(2)(0.219g；1.1mmol)、DCCI(0.226ml；1.1mmol)和DMAP(0.052ml；0.42mmol)在二氯甲烷(20ml)中的混悬液搅拌1小时。随后加入N-乙酰基-秋水仙醇(0.3g；0.84mmol)，搅拌该混合物过夜。过滤除去不溶物后，蒸发滤液并通过HPLC纯化，用0-50％梯度的甲醇/碳酸铵缓冲液(2g/l pH7)洗脱，得到(5S)-5-(乙酰基氨基)-9，10，11-三甲氧基-6，7-二氢-5H-二苯并[a，c]环庚烯-3-基3-[4-甲基哌嗪-1-基羰基]丙酸酯。收率48％1H NMR光谱(DMSOd6)1.80-1.96(m，1H)；1.88(s，3H)；2.07(m，1H)；2.18(m，1H)；2.20(s，3H)；2.26(m，2H)；2.33(m，2H)；2.59(m，1H，信号部分被DMSO峰遮蔽)；2.73(m，2H)；2.79(m，2H)；3.48(m，4H)；3.53(s，3H)；3.80(s，3H)；3.86(s，3H)；4.55(m，1H)；6.82(s，1H)；7.03-7.12(m，2H)；7.36(d，1H)；8.43(d，1H).MS-ESI540[MH]+元素分析 实测值C 63.9 H 7.1 N 7.5C29H37N3O70.3H2O 理论值C 63.9 H 7.0 N 7.7％起始原料制备如下氩气氛下，N-甲基哌嗪(1.1ml；10mmol)和琥珀酸酐(1.2g；12mmol)在二氯甲烷(20ml)中的混悬液搅拌24小时。蒸发至干后，残余物在乙醚/戊烷中研制，得到(2)，其为固体。收率91％1H NMR光谱(DMSOd6)2.37(s，3H)；2.53(m，2H)；2.58(m，2H)；2.64(m，4H)；3.59(m，2H)；3.69(m，2H)；5.70(br s，1H).实施例41 氩气氛下，将N-乙酰基-秋水仙醇(0.3g；0.84mmol)加入己二酸(0.147g；1mmol)、0-(7-(氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基铵六氟磷酸根(0.383g；1mmol)和二异丙基乙胺(0.352ml；2mmol)在乙腈(20ml)中的溶液内。室温下将该反应混合物搅拌过夜和蒸发至干。残余物置于水(4ml)中，用0.1M盐酸调至pH为6.5。该溶液通过制备HPLC纯化，用0-40％梯度的甲醇/碳酸铵缓冲液(2g/l pH7)洗脱，得到5-[{(5S)-5-(乙酰基氨基)-9，10，11-三甲氧基-6，7-二氢-5H-二苯并[a，c]环庚烯-3-基}氧基羰基]戊酸。收率31％1H NMR光谱(DMSOd6)1.54-1.75(m，4H)；1.85-1.90(m，1H)；1.87(s，3H)；1.982.28(m，4H)；2.57(m，1H，信号部分被DMSO峰遮蔽)；2.61(t，2H)；3.51(s，3H)；3.78(s，3H)；3.84(s，3H)；4.55(m，1H)；6.80(s，1H)；7.04-7.11(m，2H)；7.34(d，1H)；8.43(d，1H).MS-ESI508[MNa]+实施例42 0℃下，将氯代磺酸(1ml)分次加入吡啶(10ml)的溶液中。0℃15分钟后，加入N-乙酰基-秋水仙醇(1g，2.8mmol)在吡啶(10ml)中的溶液。室温下将该溶液搅拌过夜。加入水，加入碳酸氢钠使混合物达到pH8。水层用乙醚(3×20ml)提取并且在HP20SS树脂上纯化，用0-40％梯度的甲醇/水洗脱。蒸发除去挥发物，得到(5S)-5-(乙酰基氨基)-9，10，11-三甲氧基-6，7-二氢-SH-二苯并[a，c]环庚烯-3-基硫酸氢酯，其为白色固体。收率71％1H NMR光谱(DMSOd6)1.9(s，3H)，2-2.2(m，2H)，2.5(m，1H，信号被DMSO峰遮蔽)，3.5(s，3H)，3.77(s，3H)，3.83(s，3H)，4.5(m，1H)，6.77(s，1H)，7.1(s，1H)，7.2(2s，2H)，8.4(d，1H).MS-ESI482[M Na]+元素分析 实测值C 48.1 H 4.9 N 2.8 S 6.2C20H22O8NSNa，2H2O 理论值C 48.5 H 5.3 N 2.8 S 6.5％实施例43 利用类似于实施例27所述的方法，令[(5S)-5-(乙酰基氨基)-9，10，11-三甲氧基-6，7-二氢-5H-二苯并[a，c]环庚烯-3-基]甲基二叔丁基磷酸根和1M氯化氢在1，4-二噁烷中反应，得到[(5S)-5-(乙酰基氨基)-9，10，11-三甲氧基-6，7-二氢-5H-二苯并[a，c]环庚烯-3-基]甲基二氢磷酸根。收率95％通过将2N氢氧化钠加入到[(5S)-5-(乙酰基氨基)-9，10，11-三甲氧基-6，7-二氢-5H-二苯并[a，c]环庚烯-3-基]甲基二氢磷酸根在水中的混悬液内直至该混合物达到pH7可制得钠盐。随后冷冻干燥，得到白色固体的钠盐。1H NMR光谱(D2O)1.94(m，1H)；1.98(s，3H)；2.15(m，1H)；2.25(m，1H)；2.50(m，1H)；3.50(s，3H)；3.80(s，3H)；3.84(s，3H)；4.48(m，1H)；4.80(m，2H)；6.80(s，1H)；7.40(m，3H).MS-ESI496[MH]+起始原料制备如下 利用类似于实施例27中起始原料的制备方法，令N-[(5S)-3-羟甲基-9，10，11-三甲氧基-6，7-二氢-5H-二苯并[a，c]环庚烯-5-基]乙酰胺(按照实施例25制得)和二叔丁基二乙基氨基磷酸根反应，得到[(5S)-5-(乙酰基氨基)-9，10，11-三甲氧基-6，7-二氢-5H-二苯并[a，c]环庚烯-3-基]甲基二叔丁基磷酸根。收率59％1H NMR光谱(DMSOd6)1.432(s，9H)；1.435(s，9H)；1.88(s，(m，1H)；2.02(m，1H)；2.18(m，1H)；2.5(m，1H，信号被DMSO峰遮蔽)；3.50(s，3H)；3.79(s，3H)；3.85(s，3H)；4.56(m，1H)；4.97(d，2H)；6.81(s，1H)；7.35(m，2H)；7.38(s，1H)；8.46(d，1H).实施例44 (2S，3R，4S，5R，6R)-6-[(5S)-5-(乙酰基氨基)-9，10，11-三甲氧基-6，7-二氢-5H-二苯并[a，c]环庚烯-3-基]氧基-3，4，5-三(异丁酰氧基)四氢-2H-吡喃-2-甲酸甲酯(1)(515mg；0.68mol)在甲醇(10ml)和水(1ml)中的溶液用氢氧化锂一水合物(214mg；5.1mmol)处理。室温下搅拌该反应混合物，12小时后加入氢氧化锂一水合物(86mg；2mmol)在H2O(1ml)中的溶液，进而在10小时后再次重复该操作使反应完全。室温下共30小时之后，除去甲醇，用2N盐酸将残余溶液调至pH6。令所得多相溶液沉积在HP20 SS树脂(35ml)上纯化，用0-75％的甲醇水溶液洗脱。蒸发除去溶剂后，固体进一步通过制备HPLC、在反相硅胶上、用0-50％梯度的甲醇/水洗脱纯化，蒸发除去甲醇和冷冻干燥之后得到(2S，3S，4S，5R，6R)-6-{1(5S)-5-(乙酰基氨基)-9，10，11-三甲氧基-6，7-二氢-5H-二苯并[a，c]环庚烯-3-基]氧基]}-3，4，5-三羟基四氢-2H-吡喃-2-甲酸，其为白色固体(260mg)。收率68％1H NMR光谱(DMSOd6，CF3CO2D)1.88(m，1H)；1.89(s，3H)；2.08(m，1H)；2.15(m，1H)；2.52(m，1H，信号部分被DMSO峰遮蔽)；3.25-3.36(m，(t，1H)；3.51(s，3H)；3.78(s，3H)；3.84(s，3H)；3.91(d，1H)；4.50(m，1H)；5.03(d，1H)；6.77(s，1H)；6.98(s，1H)；7.00(d，1H)；7.26(d，1H).MS-ESI534[MH]+元素分析 实测值C 55.7 H 6.1 N 2.5C26H30NO11；1.5H2O 理论值C 56.0 H 5.9 N 2.6％起始原料制备如下 0℃氩气氛下，将新蒸馏的三氟化硼-乙醚(0.22ml；1.7mmol)加入N-乙酰基-秋水仙醇(2)(303mg；0.85mmol)和(三氯亚氨代乙酰基2，3，4-三-O-异丁酰基-α-D-吡喃葡萄糖)糖醛酸甲酯(3)(955mg；1.7mmol)(THL 36，8601，1995)在二氯甲烷(8ml)中的搅拌溶液内。0℃下该混合物搅拌15分钟且随后在室温下2小时。反应混合物用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液、水洗涤，随后干燥(MgSO4)和蒸发。残余物通过闪式色谱纯化，用0-35％梯度的二氯甲烷/乙醚洗脱，蒸发后得到浅黄绿色泡沫。收率82％。1H NMR光谱(DMSOd6，CD3CO2D)1.01-1.06(m，1H)；1.87(m，1H)；1.89(s，3H)；2.13(m，1H)；2.26(m，1H)；2.50(m，4H，信号部分被DMSO峰遮蔽)；3.50(s，3H)；3.65(s，3H)；3.78(s，3H)；3.83(s，3H)；3.83(s，3H)；4.58(m，1H)；4.74(d，1H)；5.11(t，1H)；5.17(d，1H)；5.60(t，1H)；5.73(d，1H)；6.77(s，1H)；6.94(s，1H)；6.95(d，1H)；7.28(d，1H)；8.37(d，1H).MS-ESI758[MH]+实施例45 将(2R，3R，4S，5R，6R)-6-[(5S)-5-(乙酰基氨基)-9，10，11-三甲氧基-6，7-二氢-5H-二苯并[a，c]环庚烯-3-基]氧基-3，5-双(异丁酰氧基)甲基]四氢-2H-吡喃-4-基2-甲基丙酸酯(1)(304mg；0.38mol)和水(0.25ml)加入到0.48M氢氧化锂一水合物在甲醇(6ml)中的溶液内。室温下搅拌该反应混合物6小时。蒸发除去甲醇后，用2N盐酸将残余水溶液调至pH6。令所得多相溶液沉积在HP20 SS树脂(35ml)上纯化，用0-75％的甲醇/水洗脱。浓缩和冷冻干燥后，得到N-((5S)-9，10，11-三甲氧基-3-[(2R，3R，4S，5S，6R)-3，4，5-三羟基-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基]氧基-6，7-二氢-5H-二苯并[a，c]环庚烯-5-基]乙酰胺，其为白色固体(180mg)。收率84％1H NMR光谱(DMSOd6，CF3CO2D)1.90(s，3H)；2.10(m，1H)；2.18(m，1H)；2.52(m，1H，信号部分被DMSO峰遮蔽)；3.21-3.37(m，(s，3H)；3.48-3.58(m，1H)；3.74-3.81(m，1H)；3.80(s，3H)；3.84(s，3H)；4.50(m，1H)；4.92(d，1H)；6.78(s，1H)；6.98(d，1H)；7.00(dd，1H)；7.26(d，1H)；8.36(d，1H).MS-ESI542[MNa]+元素分析实测值C 55.3 H 6.6 N 2.6C26H33NO102.6H2O 理论值C 55.1 H 6.8 N 2.5％起始原料制备如下 0℃下，将存在于1.25N氢氧化钠水溶液中的N-苄基三丁基溴化铵(523mg；1mmol)和N-乙酰基-秋水仙醇(2)(357mg；1mmol)加入到(2R，3R，4S，5S，6R)-2-溴-3，5-双(异丁酰氧基)-6[(异丁酰氧基)甲基]四氢-2H-吡喃-4-基2-甲基丙酸酯(3)(523mg；1mmol)(J.Chem.Soc.Perkins Trans.1 1995 p 577)在三氯甲烷(2ml)中的溶液内。1小时后，室温下搅拌该反应混合物。室温下6小时后，向该反应混合物中加入附加的反应物(3)(250mg；0.48mmol和1.33mg；0.33mmol)和1.25N氢氧化钠(0.2ml和0.1ml)，进而在14小时后室温下重复该操作。经过共24小时后，反应混合物用二氯甲烷稀释，依次用水、盐水洗涤并且干燥(MgSO4)。除去溶剂后，残余物通过闪式色谱纯化，用二氯甲烷/乙醚(8/2至6/4)洗脱，得到泡沫状的(1)(320mg)。收率40％1H NMR光谱(DMSOd6)(m，24H)；1.88(m，1H)；1.89(s，3H)；2.08(m，1H)；2.21(m，1H)；2.46-2.66(m，5H，信号部分被DMSO峰遮蔽)；3.48(s，3H)；377(s，(s，3H)；4.16-4.24(m，2H)；4.32(m，1H)；4.47(m，1H)；5.08(m，2H)；5.54(t，1H)；5.67(d，1H)；6.77(s，1H)；6.92(d，1H)；6.95(dd，1H)；7.25(d，1H)；8.38(d，1H).MS-ESI800[MH]+实施例46 氩气氛下，将N-乙酰基-秋水仙醇(1)(0.45g；1.26mmol)在THF(40ml)中的溶液冷却至0℃，并且用1.0M锂HMDS在THF(1.39ml；1.39mmol)中的溶液处理。0℃下搅拌该混合物1小时，随后在15分钟内分次加入到甲基二氯磷酸根(625μl；4.16mmol)在THF(150ml)中的溶液内。室温下搅拌该混合物15分钟。加入水(200ml)后，蒸发除去THF。过滤除去不溶物，滤液在HP20 SS树脂上纯化，用0-60％梯度的甲醇/水洗脱。冷冻干燥适当的馏分得到(5S)-5-(乙酰基氨基)-9.10.11-三甲氧基-6，7-二氢-5H-二苯并[a，c]环庚烯-3-基甲基磷酸氢酯，其为白色固体(391mg)。收率69％1H NMR光谱(DMSOd6；CF3CO2D)1.89(s，3H)；1.9(m，1H)；2.05(m，1H)；2.18(m，1H)；2.5(m，1H，信号部分被DMSO峰遮蔽)；3.53(s，3H)；3.73(d，3H)；3.79(s，3H)；3.84(s，3H)；4.51(m，1H)；6.79(s，1H)；7.14(d，1H)；7.15(s，1H)；7.32(d，1H)；8.46(d，1H).MS-ESI451[MH]+元素分析 实测值C 54.1 H 5.9 N 3.1C21H26NO8P；0.7H2O 理论值C 54.2 H 6.0 N 3.0％实施例47
氩气氛下，将N-乙酰基-秋水仙醇(1)(0.36g；1.0mmol)在THF(40ml)中的溶液冷却至0℃并且用1.0M锂HMDS在THF(1.1ml；1.1mmol)中的溶液处理。0℃下搅拌该混合物1小时，随后在约2小时内分次加入乙基二氯磷酸根(400μl；3.3mmol)在THF(150ml)中的溶液内。室温下搅拌该混合物15分钟。加入水(200ml)后，蒸发除去THF。过滤除去不溶物后，滤液在HP20 SS树脂上纯化，用0-60％甲醇/水的梯度洗脱。冷冻干燥适当的馏分得到(5S)-5-(乙酰基氨基)-9，10，11-三甲氧基-6，7-二氢-5H-二苯并[a，c]环庚烯-3-基乙基磷酸氢酯，为白色固体(259mg)。收率56％1H NMR光谱(DMSOd6；CF3CO2D)1.25(dt，3H)；1.89(s，3H)；1.9(m，1H)；2.05(m，1H)；2.19(m，1H)；2.5(m，1H，信号部分被DMSO峰遮蔽)；3.53(s，3H)；3.79(s，3H)；3.85(s，3H)；4.09(m，2H)；4.52(m，1H)；6.80(s，1H)；7.13(d，1H)；7.15(s，1H)；7.32(d，1H)；8.45(d，1H).MS-ESI466[MH]+元素分析 实测值C 54.6 H 6.0 N 3.0C22H28NO8P；1.0H2O 理论值C 54.7 H 6.3 N 2.9％实施例48 将三乙胺(140μl；1.0mmol)和氯甲酸甲酯(80μl；1.0mmol)加入到5-羟基-2，9，10，11-四甲氧基-6，7-二氢-5H二苯并[a，c]环庚烯-3-醇(1)(0.18g；0.5mmol)在THF(10ml)中的溶液内。室温下搅拌该混合物过夜。过滤除去不溶物后，残余物通闪式色谱纯化，用逐渐增加极性的乙酸乙酯/己烷类混合物的混合物(5至60％乙酸乙酯)洗脱，得到5-羟基-2，9，10，11-四甲氧基-6，7-二氢-5H-二苯并[a，c]环庚烯-3-基甲基碳酸酯，其为硬的油/白色固体(163mg)。收率81％1HNMR光谱(CDCl3)1.89(m，1H)；2.39(m，2H)；2.54(m，1H)；3.61(s，3H)；3.87(s，3H)；3.91(s，3H)；3.92(s，3H)；3.93(s，3H)；4.56(m，1H)；6.59(s，1H)；7.15(s，1H)；7.45(s，1H).MS-ESI427[MNa]+实施例49 将三乙胺(35μl；0.225mmol)和氯甲酸甲酯(20μl；0.225mmol)加入到3-羟基-2，9，10，11-四甲氧基-6，7-二氢-5H-二苯并[a，c]环庚烯-5-酮(1)(0.052g；0.15mmol)在THF(5ml)中的溶液内。室温下搅拌该混合物5小时。过滤除去不溶物之后，残余物通过闪式色谱纯化，用递增极性的乙酸乙酯/己烷类化合物的混合物(0至100％乙酸乙酯)洗脱，得到2，9，10，11-四甲氧基-5-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[a，c]环庚烯-3-基碳酸甲酯，其为白色固体(57mg)。收率95％1H NMR光谱(CDCl3)2.69(m，1H)；2.85(m，1H)；2.97(m，1H)；3.16(m，1H)；3.53(s，3H)；3.93(s，3H)；3.94(s，3H)；3.94(s，3H)；3.95(s，3H)；6.64(s，1H)；7.24(s，1H)；7.47(s，1H).MS-ESI403[MH]+元素分析 实测值C 62.0 H 5.5C21H22O8；0.2H2O 理论值C 62.1 H 5.6％起始原料制备如下 室温下，将三乙胺(1.05ml；7.5mmol)和乙酰氯(540μl；7.5mmol)加入5-羟基-2，9，10，11-四甲氧基-6，7-二氢-5H-二苯并[a，c]环庚烯-3-醇(2)(1.05g；3.0mmol)在THF(50ml)中的溶液内。室温下搅拌该混合物过夜。过滤除去不溶物之后，残余物通过闪式色谱纯化，用递增极性的乙酸乙酯/己烷类化合物的混合物(0至100％乙酸乙酯)洗脱，得到5-羟基-2，9，10，11-四甲氧基-6，7-二氢-5H-二苯并[a，c]环庚烯-3-基甲酸甲酯(3)，其为白色固体(880mg)。收率76％1H NMR光谱(CDCl3)1.89(m，1H)；2.34(s，3H)；2.38(m，2H)；2.53(m，1H)；3.61(s，3H)；3.84(s，3H)；3.90(s，3H)；3.91(s，3H)；6.59(s，1H)；7.14(s，1H)；7.35(s，1H).MS-ESI411[MNa]+元素分析 实测值C 65.0 H 6.3C21H24O7理论值C 64.9 H 6.2％将(3)(0.776mmol)在二氯甲烷(30ml)中的溶液加入柯林斯试剂(Collins Reagent)(3.1mmol)在二氯甲烷(30ml)中的溶液内。室温下搅拌该混合物30分钟。过滤除去不溶物，滤液用2N盐酸洗涤，随后用盐水洗涤并且MgSO4干燥。残余物通过闪式色谱纯化，用递增极性的乙酸乙酯/己烷类化合物的混合物(0至60％乙酸乙酯)洗脱，得到5-氧代-2，9，10，11-四甲氧基-6，7-二氢-5H-二苯并[a，c]环庚烯-3-基甲酸甲酯(4)，其为白色固体(706mg)。收率91％1H NMR光谱(CDCl3)2.34(s，3H)；2.64(m，1H)；2.82(m，1H)；2.93(m，1H)；3.14(m，1H)；3.50(s，3H)；3.88(s，3H)；3.91(s，3H)；3.92(s，3H)；6.61(s，1H)；7.20(s，1H)；7.36(s，1H).MS-ESI387[MH]+元素分析实测值C 65.6 H 6.0C21H22O7理论值C 65.3 H 5.7％室温下，将水(10ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(10ml)加入(4)(0.58g；1.5mmol)在甲醇(50ml)中的溶液内。室温下搅拌该混合物过夜。用乙酸乙酯稀释后，有机相依次用2N盐酸、盐水洗涤，并且MgSO4干燥。残余物用乙醚和己烷类化合物研制，得到(1)，其为白色固体(441mg).收率85％1H NMR光谱(CDCl3)2.61(m，1H)；2.80(m，1H)；2.91(m，1H)；3.06(m，1H)；3.45(s，3H)；3.88(s，3H)；3.88(s，3H)；3.91(s，3H)；5.73(s br，1H)；6.58(s，1H)；7.09(s，1H)；7.17(s，1H).MS-ESI345[MH]+元素分析 实测值C 65.52 H 6.10C19H20O6；0.2H2O 理论值C 65.58 H 5.91实施例50 将三乙胺(18μl；0.12mmol)和氯甲酸甲酯(10μl；0.12mmol)加入到5-(羟基亚氨基)-2，9，10，11-四甲氧基-6，7-二氢-5H-二苯并[a，c]环庚烯-3-醇(1)(0.035g；0.1mmol)在THF(3ml)中的溶液内。室温下搅拌该混合物过夜。过滤除去不溶物之后，残余物通过闪式色谱纯化，用递增极性的乙酸乙酯/己烷类化合物的混合物(0至100％乙酸乙酯)洗脱，得到5-(羟基亚氨基)-2，9，10，11-四甲氧基-6，7-二氢-5H-二苯并[a，c]环庚烯-3-基甲基碳酸酯(E异构体)，其为白色固体(22mg)，随后是第二种异构体(Z)(7mg)。收率54％1H NMR光谱(CDCl3)2.59(m，1H)；2.82(m，2H)；3.20(m，1H)；3.51(s，3H)；3.88(s，3H)；3.90(s，3H)；3.91(s，3H)；3.93(s，3H)；6.59(s，1H)；7.21(s，1H)；7.26(s，1H)；8.61(br s，1H).MS-ESI418[MH]+元素分析实测值C 58.1 H 5.7 N 3.0C21H23NO8；0.8H2O 理论值C 58.4 H 5.7 N 3.2％起始原料制备如下 将盐酸羟胺(70mg；1.0mmol)加入到3-羟基-2，9，10，11-四甲氧基-6，7-二氢-二苯并[a，c]环庚烯-5-酮(2)(0.172g；0.5mmol)在吡啶(3.0ml)中的溶液内。室温下搅拌该混合物过夜。用2N盐酸稀释且用乙酸乙酯提取后，有机相用2N盐酸洗涤，随后用盐水洗涤并且用MgSO4干燥。残余物用乙醚和己烷类化合物研制，得到(1)(一种3∶1的E∶Z异构体混合物)，其为白色固体(170mg)。收率95％1H NMR光谱(CDCl3)，主要异构体2.66-2.9(m，2H)；3.18(m，1H)；3.45(s，3H)；3.86(s，3H)；3.88(s，3H)；3.89(s，3H)；6.55(s，1H)；7.08(s，1H)；7.24(s，1H).MS-ESI360[MH]+元素分析 实测值C 62.6 H 6.3 N 3.6C18H21NO6；0.3H2O 理论值C 62.6 H 6.0 N 3.8％实施例51
将N-[(5S)-3-氨基-9，10，11-三甲氧基-6，7-二氢-5H-二苯并[a，c]环庚烯-5-基]乙酰胺(0.712g；2mmol)在乙醇(3.75ml)和36％盐酸(1.57ml)中的溶液缓慢加入到冰(6ml)和36％盐酸(1.57ml)的混合物中。加入0℃的亚硝酸钠(0.14g；2mmol)在水(0.25ml)中的溶液。0℃下搅拌该混合物1小时，随后转移到分液漏斗中，该漏斗中含有氯化亚铜(I)(0.218g；2.2mmol)在水(0.35ml)和36％盐酸(0.4ml)中的溶液。30℃下将所得混合物搅拌30分钟，用甲苯/乙酸乙酯(50/50)提取。有机相用水、稀释氢氧化钠和饱和氯化钠溶液洗涤，干燥，蒸发除去挥发物。残余物通过闪式色谱纯化，用乙酸乙酯洗脱，得到N-[(5S)-3-氯-9，10，11-三甲氧基-6，7-二氢-5H-二苯并[a，c]环庚烯-5-基]乙酰胺。收率46％.1H NMR光谱(DMSOd6)1.89(s，3H)；1.90(m，1H)；2.02(m，1H)；2.15(m，1H)；2.5(m，1H)；3.50(s，3H)；3.78(s，3H)；3.84(s，3H)；4.52(m，1H)；6.80(s，1H)；7.35(m，3H)；8.43(d，1H).MS-ESI398[MNa]+实施例52 0℃下，(2S)-N-[(5S)-5-(乙酰基氨基)-9，10，11-三甲氧基-6，7-二氢-5H-二苯并[a，c]环庚烯-3-基]-2-(N-叔丁氧基羰基氨基)-5-[(2-硝基乙烷亚胺酰基)氨基]戊酰胺(1)(0.15g，0.28mmol)在二氯甲烷(2ml)中的溶液用TFA(2ml)处理。室温下搅拌该混合物2小时且蒸发。残余物置于甲醇/二氯甲烷中并且蒸发，得到油，该油在乙醚中研制，得到(2S)-N-[(5S)-5-(乙酰基氨基)-9，10，11-三甲氧基-6，7-二氢-5H-二苯并[a，c]环庚烯-3-基]-2-氨基-5-[(2-硝基乙烷胺酰基)氨基]戊酰胺，其为固体。收率95％1H NMR光谱(DMSOd6)1.60(m，2H)；l.83(m，2H)；1.90(s，3H)；1.92(m，1H)；2.06(m，1H)；2.20(m，1H)；2.5(m，1H；信号被DMSO峰遮蔽)；3.22(m，2H)；3.50(s，3H)；3.79(s，3H)；3.85(s，3H)；3.95(m，1H)；4.48(m，1H)；6.80(s，1H)；7.32(d，1H)；7.45(d，1H)；7.75(dd，1H)；8.45(d，1H).MS-ESI558[MH]+元素分析实测值C 48.1 H 5.7 N 13.2C26H35N7O7；1.4TFA；0.5甲醇 理论值C 48.0 H 5.3 N 13.4％起始原料制备如下 室温下将N-[(5S)-3-氨基-9，10，11-三甲氧基-6，7-二氢-5H-二苯并[a，c]环庚烯-5-基]乙酰胺(2)(0.45g；1.26mmol)、Nα-叔丁氧基羰基-ω-硝基-L-精氨酸(50.402g；1.26mmol)、EDCI(0.312g；1.63mmol)和DMAP(0.03g；0.25mmol)在二氯甲烷(18ml)中的溶液搅拌过夜。加入水(2ml)和提取后，蒸发有机相，得到油，该油通过闪式色谱纯化，用乙酸乙酯/甲醇(95/5)洗脱得到(1)。收率28％1H NMR(DMSOd6)1.38(m，2H)；1.40(s，9H)；1.60(m，2H)；1.90(s，3H)；1.91(m，1H)；2.15(m，2H)；2.5(m，1H，信号被DMSO峰遮蔽)；3.20(m，2H)；3.48(s，3H)；3.79(s，3H)；3.84(s，3H)；4.13(m，1H)；4.50(m，1H)；6.80(s，1H)；7.10(d，1H)；7.27(d，2H)；7.55(s，1H)；7.62(d，1H)；8.40(d，1H).MS-ESI658[MH]+实施例53 氩气氛下，将N-乙酰基-秋水仙醇(0.36g；1.0mmol)在THF(40ml)中的溶液冷却至0℃并且用1.0M锂HMDS在THF(1.1ml；1.1mmol)中的溶液处理。0℃下搅拌该混合物1小时，随后在约2小时内分次加入甲基膦酰二氯(0.53mg；4.0mmol)在THF(150ml)中的溶液内。室温下搅拌该混合物15分钟。加入水(200ml)后，蒸发除去THF。过滤除去不溶物之后，滤液在HP20 SS树脂上纯化，用0-60％梯度的甲醇/水洗脱。蒸发除去甲醇，用氢氧化钠(0.1M)将该混合物调至pH7.14。冷冻干燥适当的馏分，得到(5S)-5-(乙酰基氨基)-9，10，11-三甲氧基-6，7-二氢-5H-二苯并[a，c]环庚烯-3-基甲膦酸氢酯，其为米色固体(180mg)。收率41％1H NMR光谱(DMSOd6；CF3CO2D)1.53(d，3H)；1.88(s，3H)；1.9(m，1H)；2.06(m，1H)；2.16(m，1H)；2.5(m，1H，信号部分被DMSO峰遮蔽)；3.52(s，3H)；3.78(s，3H)；3.84(s，3H)；4.51(m，1H)；6.79(s，1H)；7.13(s，1H)；7.14(d，1H)；7.30(d，1H)；8.45(d，1H).MS-ESI458[MNa]+实施例54下面举例说明含有式I化合物或其可药用盐(此后称作化合物X)的、在人体中用于治疗或预防用途的代表性药物剂型(a)片剂mg/片化合物X...........................................100乳糖，欧洲药典(Ph.Eur)............................182.75交联羧甲基纤维素钠................................12.0玉米淀粉糊(5％w/v糊)..............................2.25硬脂酸镁...........................................3.0(b)片剂mg/片化合物X............................................50乳糖(欧洲药典).....................................223.75交联羧甲基纤维素钠.................................6.0玉米淀粉...........................................15.0聚乙烯吡咯烷酮(5％w/v糊)...........................2.25硬脂酸镁...........................................3.0(c)片剂mg/片化合物X............................................1.0乳糖，欧洲药典.....................................93.25交联羧甲基纤维素钠.................................4.0玉米淀粉糊(5％w/v糊)...............................0.75硬脂酸镁...........................................1.0(d)胶囊mg/胶囊化合物X............................................10乳糖，欧洲药典.....................................488.5硬脂酸镁...........................................1.5(e)注射剂I (50mg/ml)化合物X............................................5.0％w/v1M氢氧化钠溶液.....................................15.0％v/v0.1M盐酸(调至pH7.6)聚乙二醇400........................................4.5％w/v注射用水至100％(f)注射剂II(10mg/ml)化合物X............................................1.0％w/v磷酸钠BP...........................................3.6％w/v0.1M氢氧化钠溶液...................................15.0％v/v注射用水至100％(g)注射剂III (1mg/ml，缓冲至pH6)化合物X............................................0.1％w/v磷酸钠BP..............................................2.26％w/v柠檬酸................................................0.38％w/v聚乙二醇400...........................................3.5％w/v注射用水至100％注意上述制剂可以通过制药领域已知的常规方法制得。片剂(a)-(c)可以通过普通方式肠溶包衣，例如提供醋酸邻苯二甲酸纤维素的包衣。
权利要求
1.式I的化合物或其盐、其可药用盐、溶剂化物或水合物或其前药在制备用来在温血动物如人体中产生血管破坏作用的药物中的应用 其中X是-C(O)-、-C(S)-、-C＝NOH或-CH(R7)-，其中R7是氢、羟基、C1-7烷氧基、-OR8或NR8R9(其中R8是基团-Y1R10(其中Y1是一个直接价键、-C(O)-、-C(S)-、-S-、C(O)O-、-C(O)NR11-、-SO2-或-SO2N12-(其中R11和R12相同或不同，各自独立地表示氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)和R10选自下列9组基团之一1)氢、C1-7烷基、C3-7环烷基、C1-4烷基Y8C1-4烷基，其中Y8定义如下，或苯基，(所述烷基、环烷基、烷基Y8烷基或苯基可以带有一个或多个选自下列的取代基卤素、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、羟基、羧基、氨基甲酰基、C1-4烷氧基、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷氧基羰基氨基、C1-4烷酰基、苯基、硝基、硫酸根、磷酸根，Z1(其中1表示具有1-2个杂原子的5-6元饱和杂环基(通过碳或氮相连)，所述杂原子独立地选自O、S和N，该杂环基可以带有1或2个选自下列的取代基氧代、羟基、卤素、C1-4烷基、C1-4羟烷基、C1-4烷氧基、C1-4氨基烷基、C1-7烷酰基、氰基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基C1-4烷基和Z2(其中Z2是具有1-2个杂原子的5-6元饱和杂环基(经碳或氮相连)，该杂原子选自O、S和N，该杂环基带有1或2个选自下列的取代基氧代、羟基、卤素、C1-4烷基、C1-4羟烷基、C1-4烷氧基、C1-4氨基烷基、C1-7烷酰基、氰基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基和C1-4烷基磺酰基C1-4烷基))，C1-4烷基Z1(其中Z1如本文定义)，和基团-Y2R13(其中Y2是-NR14C(O)-或-O-C(O)-(其中R14表示氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)和R13是C1-7烷基、C3-7环烷基或基团R15，其中R15是苯基或具有1-4个杂原子的5-10元芳族杂环基(通过碳或氮相连)，该杂原子独立地选自O、N和S，所述苯基或芳族杂环基可以带有一个或多个取代基，该取代基选自羟基、硝基、卤素、氨基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4羟烷基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、C1-4羟基烷氧基、羧基、氰基、-CONR16R17和-NR18COR19(其中R16、R17、R18和R19相同或不同，分别表示氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)))；2)R15，其中R15如本文定义；3)C2-7链烯基R15(其中R15如本文定义)；4)C3-7炔基R15(其中R15如本文定义))；5)Z1(其中Z1如本文定义)；6)C1-7烷基Z1(其中Z1如本文定义)；7)C1-7烷基Y8Z1(其中Z1如本文定义和Y8是-C(O)-、-NR59C(O)-、-NR59C(O)C1-4烷基-、-C(O)NR60-或-C(O)NR60C1-4烷基-，(其中R59和R60可以相同或不同，分别表示氢、C1-3烷基、C1-3羟烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基))；8)(C1-7烷基)cY9Z3(其中c是0或1，Z3是氨基酸基和Y9是直接键，-C(O)-或-NR61-(其中R61是氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基))；和9)C1-7烷基R15(其中R15如本文定义)；和R9是氢、C1-7烷基或C3-7环烷基，所述烷基或环烷基可以带有一个或多个选自C1-4烷氧基和苯基的取代基)；R1、R2和R3分别独立地是氢、PO3H2、硫酸根、C3-7环烷基、C2-7链烯基、C2-7炔基、C1-7烷酰基、基团R20C1-7烷基(其中R20是带有一个或多个选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4氨基烷基和C1-4羟基烷氧基的取代基的苯基)、C1-7烷基或C1-7烷基磺酰基(所述烷基或烷基磺酰基可以带有一个或多个选自下列的取代基卤素、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、羟基、C1-4烷氧基、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷氧基羰基氨基、C1-4烷酰基、羧基、苯基、硝基、硫酸根、磷酸根和基团-Y2R21(其中Y2是-NR22C(O)-或-O-C(O)-(其中R22表示氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)和R21是C1-7烷基、C3-7环烷基或基团R23，其中R23是苯基或具有1-4个杂原子的5-10元芳族杂环基(经碳或氮相连)，所述杂原子独立地选自O、N和S，所述苯基或芳族杂环基可以带有一个或多个选自下列的取代基羟基、硝基、卤素、氨基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4羟烷基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、C1-4羟基烷氧基、羧基、氰基、-CONR24R25和-NR26COR27(其中R24、R25、R26和R27可以相同或不同，分别表示氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)))；条件是R1、R2和R3的至少两个为C1-7烷基；R4、R5和R6各自独立地选自氢、-OPO3H2、磷酸根、氰基、卤素、硝基、氨基、羧基、氨基甲酰基、羟基、C1-7烷氧基、C1-7烷酰基、C1-7硫代烷氧基、C1-7烷基，(所述烷基可以带有一个或多个选自下列的取代基卤素、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、羟基、C1-4烷氧基、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷氧基羰基氨基、C1-4烷酰基、羧基、苯基、硫酸根、磷酸根、和基团-Y3R28(其中Y3是-NR29C(O)-或-O-C(O)(其中R29表示氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)和R28是C1-7烷基、C3-7环烷基或基团R30，其中R30是苯基或具有1-4个杂原子的5-10元芳族杂环基(经碳或氮相连)，该杂原子独立地选自O、N和S，所述苯基或芳族杂环基可以带有一个或多个选自下列的取代基羟基、硝基、卤素、氨基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4羟烷基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、C1-4羟基烷氧基、羧基、氰基、-CONR31R32和-NR31COR32(其中R31、R32、R33和R34可以相同或不同，分别表示氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)))，和基团-Y4R35(其中Y4是-C(O)-、-OC(O)-、-O-、-SO-、-SO2-、-OSO2-、-NR36-、-C1-4烷基NR36-、-C1-4烷基C(O)-、-NR37C(O)-、-OC(O)O-、-C(O)NR38-或-NR39C(O)O-(其中R36、R37、R37和R39可以相同或不同，分别表示氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)和R35是糖部分、一肽、二肽、三肽、四肽、硫酸根、羟基、氨基、C1-7烷基、C1-7烷氧基、C1-7烷酰基、C1-7烷基氨基、二(C1-7烷基)氨基、氨基C1-7烷基氨基、C1-7烷基氨基C1-7烷基氨基、C1-7烷酰基氨基C1-7烷基、二(C1-7烷基)氨基C1-7烷基氨基、C1-7烷基磷酸根、C1-7烷基膦酸根、C1-7烷基氨基甲酰基C1-7烷基，(所述烷基、烷氧基、烷酰基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基氨基、烷基氨基烷基氨基、烷酰基氨基烷基、二烷基氨基烷基氨基、烷基磷酸根、烷基膦酸根或烷基氨基甲酰基烷基可以带有一个或多个选自下列的取代基卤素、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、羟基、C1-4羟烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷氧基羰基氨基、C1-4烷酰基、羧基、苯基、硝基、硫酸根、磷酸根和基团-Y5R40(其中Y5是-NR41C(O)-、-C(O)NR42-、-C(O)-O-或-O-C(O)-(其中R41和R42可以相同或不同，分别表示氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)和R40是C1-7烷基、C3-7环烷基、羧基C1-7烷基或基团R43，其中R43是苯基、苄基或具有1-4个杂原子的5-10元芳族杂环基(经碳或氮相连)，所述杂原子独立地选自O、N和S，所述苯基、苄基或芳族杂环基可以带有一个或多个选自下列的取代基羟基、硝基、卤素、氨基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4羟烷基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、C1-4羟基烷氧基、羧基、氰基、-CONR44R45和-NR46COR47(其中R44、R45、R46和R47相同或不同，分别表示氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)))，R48(其中R48是苯基、苄基或具有1-4个杂原子的5-10元芳族杂环基(经碳或氮相连)，所述杂原子独立地选自O、N和S，所述苯基、苄基或芳族杂环基可以带有一个或多个选自下列的取代基羟基、硝基、卤素、氨基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4羟烷基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、二(C1-4羟烷基)氨基C1-4烷基、二(C1-4氨基烷基)氨基C1-4烷基、C1-4羟基烷氧基、羧基、C1-4羧基烷基、苯基、氰基、-CONR49R50、-NR51OR52(其中R49、R50、R51和R52可以相同或不同，分别表示氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)和C1-4烷基R53(其中R53如本文定义)，C1-7烷基R48(其中R43如本文定义)，R53(其中R53是具有1-2个杂原子的5-6元饱和杂环基(经碳或氮相连)，所述杂原子独立地选自O、S和N，所述杂环基可以带有一个或两个选自下列的取代基氧代、羟基、卤素、C1-4烷基、C1-4羟烷基、C1-4烷氧基、C1-4羧基烷基、C1-4氨基烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基C1-4烷基和R54(其中R54是具有1-2个杂原子的5-6元饱和杂环基(经碳或氮相连)，所述杂原子独立地选自O、S和N，该杂环基可以带有1或2选自下列的取代基氧代、羟基、卤素、C1-4烷基、C1-4羟烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基和C1-4烷基磺酰基C1-4烷基))，或(CH2)aY6(CH2)bR53(其中R53如本文定义，a是0或整数1-4，b是0或整数1-4且Y6表示直接价键、-O-、-C(O)-、-NR55-、-NR56C(O)-或-C(O)NR57-(其中R55、R56、和R57可以相同或不同，分别表示氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，和其中一个或多个(CH2)a或(CH2)b可以带有一个或多个选自下列的取代基羟基、氨基和卤素))；条件是R5不是羟基、烷氧基、取代烷氧基(其中R5是Y4R35和Y4是-O-和R35是带有一个或多个选自上述所列取代基的C1-7烷基)、-OPO3H2、-O-C1-7烷酰基或苄氧基。
2.式IIa的化合物或其盐 X是-C(O)-、-C(S)-、-C＝NOH，或-CH(R7)-其中R7是氢、羟基、C1-7烷氧基、-OR8或-NR8R9(其中R8是基团-Y1R10(其中Y1是直接价键、-C(O)-、-C(S)-、-S-、C(O)O-、-C(O)NR11、-SO2-或-SO2NR12-(其中R11和R12可以相同或不同，分别独立地表示氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)和R10是选自下列9组基团之一1)氢、C1-7烷基、C3-7环烷基、C1-4烷基Y8C1-4烷基，其中Y8如本文定义，或苯基，(所述烷基、环烷基、烷基Y8烷基或苯基可以带有一个或多个选自下列的取代基卤素、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、羟基、羧基、氨基甲酰基、C1-4烷氧基、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷氧基羰基氨基、C1-4烷酰基、苯基、硝基、硫酸根、磷酸根，Z1(其中1表示具有1-2个杂原子的5-6元饱和杂环基(通过碳或氮相连)，所述杂原子独立地选自O、S和N，该杂环基可以带有1或2个选自下列的取代基氧代、羟基、卤素、C1-4烷基、C1-4羟烷基、C1-4烷氧基、C1-4氨基烷基、C1-7烷酰基、氰基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基C1-4烷基和Z2(其中Z2是具有1-2个杂原子的5-6元饱和杂环基(经碳或氮相连)，该杂原子选自O、S和N，该杂环基带有1或2个选自下列的取代基氧代、羟基、卤素、C1-4烷基、C1-4羟烷基、C1-4烷氧基、C1-4氨基烷基、C1-7烷酰基、氰基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基和C1-4烷基磺酰基C1-4烷基))，C1-4烷基Z1(其中Z1如本文定义)，和基团-Y2R13(其中Y2是-NR14C(O)-或-O-C(O)-(其中R14表示氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)和R13是C1-7烷基、C3-7环烷基或基团R15，其中R15是苯基或具有1-4个杂原子的5-10元芳族杂环基(通过碳或氮相连)，该杂原子独立地选自O、N和S，所述苯基或芳族杂环基可以带有一个或多个取代基，该取代基选自羟基、硝基、卤素、氨基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4羟烷基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、C1-4羟基烷氧基、羧基、氰基、-CONR16R17和-NR18COR19(其中R16、R17、R18和R19相同或不同，分别表示氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)))；2)R15，其中R15如本文定义；3)C2-7链烯基R15(其中R15如本文定义)；4)C3-7炔基R15(其中R15如本文定义))；5)Z1(其中Z1如本文定义)；6)C1-7烷基Z1(其中Z1如本文定义)；7)C1-7烷基Y8Z1(其中Z1如本文定义和Y8是-C(O)-、-NR59C(O)-、-NR59C(O)C1-4烷基-、-C(O)NR60-或-C(O)NR60C1-4烷基-，(其中R59和R60可以相同或不同，分别表示氢、C1-3烷基、C1-3羟烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基))；8)(C1-7烷基)cY9Z3(其中c是0或1，Z3是氨基酸基和Y9是直接价键、-C(O)-或-NR61-(其中R61是氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基))；和9)C1-7烷基R15(其中R15定义如上)；和R9是氢、C1-7烷基或C3-7环烷基，所述烷基或环烷基可以带有一个或多个选自C1-4烷氧基和苯基的取代基)；R1、R2和R3分别独立地是氢、PO3H2、硫酸根、C3-7环烷基、C2-7链烯基、C2-7炔基、C1-7烷酰基、基团R20C1-7烷基(其中R20是带有一个或多个选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4氨基烷基和C1-4羟基烷氧基的取代基的苯基)、C1-7烷基或C1-7烷基磺酰基(所述烷基或烷基磺酰基可以带有一个或多个选自下列的取代基卤素、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、羟基、C1-4烷氧基、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷氧基羰基氨基、C1-4烷酰基、羧基、苯基、硝基、硫酸根、磷酸根和基团-Y2R21(其中Y2是-NR22C(O)-或-O-C(O)-(其中R22表示氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)和R21是C1-7烷基、C3-7环烷基或基团R23，其中R23是苯基或具有1-4个杂原子的5-10元芳族杂环基(经碳或氮相连)，所述杂原子独立地选自O、N和S，所述苯基或芳族杂环基可以带有一个或多个选自下列的取代基羟基、硝基、卤素、氨基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4羟烷基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、C1-4羟基烷氧基、羧基、氰基、-CONR24R25和-NR26COR27(其中R24、R25、R26和R27可以相同或不同，分别表示氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)))；条件是R1、R2和R3的至少两个为C1-7烷基；R4是氢、氰基、卤素、硝基、氨基、羟基、C1-7烷氧基、C1-7硫代烷氧基、C1-7烷酰基或C1-7烷基，(所述烷基可以带有一个或多个取代基选自卤素、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、羟基、C1-4烷氧基、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷氧基羰基氨基、C1-4烷酰基、羧基、苯基、硫酸根、磷酸根、和基团-Y3R28(其中Y3是-NR29C(O)-或-O-C(O)-(其中R29表示氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)和R28是C1-7烷基、C3-7环烷基或基团R30，其中R30是苯基或具有1-4个碳原子的5-10元芳族杂环基(经碳或氮相连)，所述杂原子独立地选自O、N和S，该苯基或芳族杂环基可以带有一个或多个取代基选自羟基、硝基、卤素、氨基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4羟烷基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、C1-4羟基烷氧基、羧基、氰基、-CONR31R32和-NR31COR32(其中R31，R32R33和R34可以相同或不同，分别表示氢、C1-3烷基或C1-4烷氧基C2-3烷基)))，R5和R6各自独立地选自氢、-OPO3H2、磷酸根、氰基、卤素、硝基、氨基、羧基、氨基甲酰基、羟基、C1-7烷氧基、C1-7烷酰基、C1-7硫代烷氧基、C1-7烷基，(所述烷基可以带有一个或多个选自下列的取代基卤素、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、羟基、C1-4烷氧基、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷氧基羰基氨基、C1-4烷酰基、羧基、苯基、硫酸根、磷酸根、和基团-Y3R28(其中Y3是-NR29C(O)-或-O-C(O)(其中R29表示氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)和R28是C1-7烷基、C3-7环烷基或基团R30，其中R30是苯基或具有1-4个杂原子的5-10元芳族杂环基(经碳或氮相连)，该杂原子独立地选自O、N和S，所述苯基或芳族杂环基可以带有一个或多个选自下列的取代基羟基、硝基、卤素、氨基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4羟烷基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、C1-4羟基烷氧基、羧基、氰基、-CONR31R32和-NR31COR32(其中R31、R32、R33和R34可以相同或不同，分别表示氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)))，和基团-Y4R35(其中Y4是-C(O)-、-OC(O)-、-O-、-SO-、-SO2-、-OSO2-、-NR36-、-C1-4烷基NR36-、-C1-4烷基C(O)-、-NR37C(O)-、-OC(O)O-、-C(O)NR38-或-NR39C(O)O-(其中R36、R37、R37和R39可以相同或不同，分别表示氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)和R35是糖部分、一肽、二肽、三肽、四肽、硫酸根、羟基、氨基、C1-7烷基、C1-7烷氧基、C1-7烷酰基、C1-7烷基氨基、二(C1-7烷基)氨基、氨基C1-7烷基氨基、C1-7烷基氨基C1-7烷基氨基、C1-7烷酰基氨基C1-7烷基、二(C1-7烷基)氨基C1-7烷基氨基、C1-7烷基磷酸根、C1-7烷基膦酸根、C1-7烷基氨基甲酰基C1-7烷基，(所述烷基、烷氧基、烷酰基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基氨基、烷基氨基烷基氨基、烷酰基氨基烷基、二烷基氨基烷基氨基、烷基磷酸根、烷基膦酸根或烷基氨基甲酰基烷基可以带有一个或多个选自下列的取代基卤素、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、羟基、C1-4羟烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷氧基羰基氨基、C1-4烷酰基、羧基、苯基、硝基、硫酸根、磷酸根和基团-Y5R40(其中Y5是-NR41C(O)-、-C(O)NR42-、-C(O)-O-或-O-C(O)-(其中R41和R42可以相同或不同，分别表示氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)和R40是C1-7烷基、C3-7环烷基、羧基C1-7烷基或基团R43，其中R43是苯基、苄基或具有1-4个杂原子的5-10元芳族杂环基(经碳或氮相连)，所述杂原子独立地选自O、N和S，所述苯基、苄基或芳族杂环基可以带有一个或多个选自下列的取代基羟基、硝基、卤素、氨基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4羟烷基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、C1-4羟基烷氧基、羧基、氰基、-CONR44R45和-NR46COR47(其中R44、R45、R46和R47相同或不同，分别表示氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)))，R48(其中R48是苯基、苄基或具有1-4个杂原子的5-10元芳族杂环基(经碳或氮相连)，所述杂原子独立地选自O、N和S，所述苯基、苄基或芳族杂环基可以带有一个或多个选自下列的取代基羟基、硝基、卤素、氨基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4羟烷基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、二(C1-4羟烷基)氨基C1-4烷基、二(C1-4氨基烷基)氨基C1-4烷基、C1-4羟基烷氧基、羧基、C1-4羧基烷基、苯基、氰基、-CONR49R50、-NR51OR52(其中R49、R50、R51和R52可以相同或不同，分别表示氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)和C1-4烷基R53(其中R53如本文定义)，C1-7烷基R48(其中R43如本文定义)，R53(其中R53是具有1-2个杂原子的5-6元饱和杂环基(经碳或氮相连)，所述杂原子独立地选自O、S和N，所述杂环基可以带有一个或两个选自下列的取代基氧代、羟基、卤素、C1-4烷基、C1-4羟烷基、C1-4烷氧基、C1-4羧基烷基、C1-4氨基烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基C1-4烷基和R54(其中R54是具有1-2个杂原子的5-6元饱和杂环基(经碳或氮相连)，所述杂原子独立地选自O、S和N，该杂环基可以带有1或2选自下列的取代基氧代、羟基、卤素、C1-4烷基、C1-4羟烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基和C1-4烷基磺酰基C1-4烷基))，或(CH2)aY6(CH2)bR53(其中R53如本文定义，a是O或整数1-4，b是0或整数1-4且Y6表示直接价键、-O-、-C(O)-、-NR55、-NR56C(O)-或-C(O)NR57-(其中R55、R56、和R57可以相同或不同，分别表示氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，和其中一个或多个(CH2)a或(CH2)b可以带有一个或多个选自下列的取代基羟基、氨基和卤素))；条件是R5不是羟基、烷氧基、取代烷氧基(其中R5是Y4R35和Y4是-O-和R35是带有一个或多个选自此处所列取代基的C1-7烷基)、-OPO3H2、-O-C1-7烷酰基或苄氧基。进一步的条件是R5或R6的至少一个为-Y4R35(其中Y4和R35如此处定义)但另外的条件是R5为-Y4R35和R6是氢、羟基、甲氧基或甲氧基羰基，则-Y4R35不能选自下列情况其中Y4为-C(O)-、-OC(O)-、-O-、-SO-、-OSO2-、-NR35-、-N37C(O)-或-C(O)NR38(其中R36、R37和R38可以相同或不同，分别表示氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)和R35是甘氨酸、缬氨酸或赖氨酸基，甘氨酸和缬氨酸基的二肽、C1-7烷基、C1-7烷氧基、C1-7烷酰基(所述烷基、烷氧基或烷酰基可以带有一个或多个取代基选自卤素、羟基、基团-Y5R40(其中Y5为-O-C(O)-和R40是C1-7烷基))，或R48(其中R48是四唑基(其可以未取代或可以被此处定义的取代基取代)，苯基或苄基，所述苯基或苄基可以带有一个或多个选自C1-4烷基的取代基)；和当R6是-Y4R35和R5为氢、羟基、甲氧基或甲氧基羰基时，-Y4R35不能选自下列情况其中Y4为-C(O)-、-O-或-OSO2-和R35是C1-7烷基、C1-7烷氧基(所述烷基、烷氧基或烷酰基可以带有一个或多个选自卤素的的取代基)，R48(其中R48是苄基，该苄基可以带有一个或多个选自C1-4烷基的取代基)，或R53(其中R53是哌啶基)。
3.如权利要求2中定义的式IIa的化合物或其盐、或其可药用盐、溶剂化物或水合物或其前药在制备在温血动物如人体中产生血管破坏作用的药物中的应用。
4.按照权利要求2的化合物，其中X是-CH(R7)-，其中R7是-OR8或NR8R9(其中R8是基团-Y1R10(其中Y1是-C(O)-、-C(O)O-或-C(O)NR11(其中R11表示氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)和R10如权利要求2中定义)和R9如权利要求2中定义)。
5.按照权利要求2或4的化合物，其中R1、R2和R3分别是甲基。
6.按照权利要求2、4或5任一项的化合物，其中R4是氢。
7.按照权利要求2、4、5或6任一项的化合物，其中R6是氢、卤素、氨基、羧基、羟基、C1-7烷氧基或基团Y4R35(其中Y4是-C(O)-、-O-或-OSO2-和R35是C1-7烷基、C1-7烷氧基(所述烷基或烷氧基可以带有一个或多个选自卤素的取代基)，R48(其中R48是苄基)或R53(其中R53是具有1-2个杂原子的5-6元饱和杂环基(经碳或氮相连)，所述杂原子独立地选自O、S和N))。
8.按照权利要求2、4、5、6或7任一项的化合物，其中R6是氢、C(O)OCH3或甲氧基。
9.按照权利要求2、4、5、6、7或8任一项的化合物，其中R5是氢、卤素、氨基、羧基、氨基甲酰基、C1-7烷酰基、C1-7硫代烷氧基，或基团-Y4R35(其中Y4是-C(O)-、-OC(O)-、-O-、-SO-、-OSO2-、-NR36-、-NR37C(O)-或-C(O)NR38，(其中R36，R37和R38可以相同或不同，分别表示氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)和R35是糖部分、一肽、二肽、三肽、四肽、C1-7烷基、C1-7烷氧基、C1-7烷酰基、C1-7烷酰基氨基C1-7烷基，(所述烷基、烷氧基、烷酰基、烷酰基氨基烷基可以带有一个或多个选自下列的取代基卤素、氨基、羟基、羧基和基团-Y5R40(其中Y5是-C(O)-O-或-O-C(O)-和R40是C1-7烷基或基团R43，其中R43是苄基)，R48(其中R48是苯基、苄基或具有1-4个杂原子的5-10元芳族杂环基(经碳或氮相连)，所述杂原子独立地选自O、N和S，所述苯基、苄基或芳族杂环基可以带有一个或多个选自下列的取代基羟基、氟、氨基、C1-4烷氧基、C1-4羟烷基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、二(C1-4羟烷基)氨基C1-4烷基、二(C1-4氨基烷基)氨基C1-4烷基、C1-4羟基烷氧基、羧基、C1-4羧基烷基、氰基、-CONR49R50、-NR51OR52(其中R49、R50、R51和R52可以相同或不同，分别表示氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)和C1-4烷基R53(其中R53如上定义)，C1-7烷基R48(其中R48如上定义)，R53(其中R53是具有1-2个杂原子的5-6元饱和杂环基(经碳或氮相连)，所述杂原子独立地选自O、S和N，所述杂环基可以带有一个或两个选自下列的取代基氧代、羟基、氟、氯、C1-4烷基、C1-4羟烷基、C1-4烷氧基、C1-4羧基烷基、C1-4氨基烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基C1-4烷基和R54(其中R54是具有1-2个杂原子的5-6元饱和杂环基(经碳或氮相连)，所述杂原子独立地选自O、S和N，该杂环基可以带有1或2选自下列的取代基氧代、羟基、卤素、C1-4烷基、C1-4羟烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基和C1-4烷基磺酰基C1-4烷基))；或(CH2)aY6(CH2)bR53(其中R53如上定义，a是0或整数1-4，b是0或整数1-4和Y6表示直接价键、-O-、-C(O)-、-NR55-、-NR56C(O)-或-C(O)NR57-(其中R55，R56，和R57可以相同或不同，分别表示氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，和其中一个或多个(CH2)a或(CH2)b基团可以带有一个或多个选自羟基、氨基和卤素的取代基))；条件是R5不是烷氧基、取代烷氧基(其中R5是Y4R35和Y4是-O-和R35是带有一个或多个以上所列取代基的C1-7烷基)、-O-C1-7烷酰基或苄氧基。
10.按照权利要求2的化合物选自(5S)-5-(乙酰基氨基)-9，10，11-三甲氧基-6，7-二氢-5H-二苯并[a，c]环庚烯-3-基3{[(2R)-2，6-二氨基己酰基]氨基}丙酸酯，(5S)-5-(乙酰基氨基)-9，10，11-三甲氧基-6，7-二氢-5H-二苯并[a，c]环庚烯-3-基3-[(2-氨基乙酰基)氨基]丙酸酯，N-([(5S)-5-(乙酰基氨基)-9，10，11-三甲氧基-6，7-二氢-5H-二苯并[a，c]环庚烯-3-基]氧基甲基)-2-吗啉代乙酰胺，(2S，3S，4S，5R，6R)-6-{[(5S)-5-(乙酰基氨基)-9，10，11-三甲氧基-6，7-二氢-5H-二苯并[a，c]环庚烯-3-基]氧基}-3，4，5-三羟基四氢-2H-吡喃-2-甲酸，N-[(5S)-3-(4-{4-甲基哌嗪-1-基甲基}苯基羰基氧基)-9，10，11-三甲氧基-6，7-二氢-5H-二苯并[a，c]环庚烯-3-基]乙酰胺，N-[(5S)-3-(4-{吗啉代甲基}苯基羰基氧基)-9，10，11-三甲氧基-6，7-二氢-5H-二苯并[a，c]环庚烯-3-基]乙酰胺，(5S)-5-(乙酰基氨基)-9，10，11-三甲氧基-6，7-二氢-5H-二苯并[a，c]环庚烯-3-基3-[4-甲基哌嗪-1-基羰基]丙酸酯，5-[{(5S)-5-(乙酰基氨基)-9，10，11-三甲氧基-6，7-二氢-5H-二苯并[a，c]环庚烯-3-基}氧基羰基]戊酸，4-(3-[(5S)-5-(乙酰基氨基)-9，10，11-三甲氧基-6，7-二氢-5H-二苯并[a，c]环庚烯-3-基]氧基-3-氧代丙基)苯甲酸和(2S)-N-[(5S)-5-(乙酰基氨基)-9，10，11-三甲氧基-6，7-二氢-5H-二苯并[a，c]环庚烯-3-基]-2-氨基-3-羟基丙酰胺，和它们的盐。
11.按照权利要求2的化合物选自N-[(5S)-3-(4-{4-甲基哌嗪-1-基甲基}苯基羰基氧基)-9，10，11-三甲氧基-6，7-二氢-5H-二苯并[a，c]环庚烯-3-基]乙酰胺，和(2S)-N-[(5S)-5-(乙酰基氨基)-9，10，11-三甲氧基-6，7-二氢-5H-二苯并[a，c]环庚烯-3-基]-2-氨基-3-羟基丙酰胺，和它们的盐。
12.按照权利要求2的化合物选自(2S)-N-[(5S)-5-(乙酰基氨基)-9，10，11-三甲氧基-6，7-二氢-5H-二苯并[a，c]环庚烯-3-基]-2-氨基-3-羟基丙酰胺及其盐。
13.一种制备权利要求2定义的式IIa的化合物的方法，其中包括(a)为了制备其中R5或R6是基团Y4R35(其中R35如权利要求2定义和Y4是基团-OC(O)-或-NHC(O)-)的式IIa化合物及其盐，式III或IV的化合物经过酰化或偶联反应 (其中X，R1，R2，R3，R4，R5，R6如权利要求2定义和Y7为-O-或-NH-)；(b)为制备其中R5或R6是基团Y4R35(其中R35是如权利要求2定义的可以被取代的C1-7烷基和Y4是基团-OC(O)-或-NHC(O)-)的式IIa化合物及其盐，式III和IV的化合物通过酰化反应；(c)为了制备其中R5或R6是基团Y4R35(其中R35是氨基C1-7烷基氨基、C1-7烷基氨基C1-7烷基氨基、二(C1-7烷基)氨基C1-7烷基氨基并且可以如权利要求2定义被取代，或是R53(其中R53如权利要求2中定义)和Y4是基团-OC(O)-或-NHC(O)-)的式IIa化合物及其盐，可以通过式III或IV的化合物酰化反应来制备；d)为了制备其中R5或R6是基团Y4R35(其中R35是糖部分和Y4是基团-O-或-NH-)的式IIa的化合物及其盐，可以通过式III或IV的化合物糖基化反应来制备；(e)为了制备其中R5或R6是基团Y4R35(其中R35是磷酸根和Y4是基团-O-或-NH-)的式IIa的化合物及其盐，可以通过式III或IV的化合物磺酰化反应来制备；(f)为了制备其中R5或R6是基团Y4R35(其中R35是C1-7烷基磷酸根且可以如权利要求2定义被取代和Y4是基团-O-或-NH-)的式IIa的化合物及其盐，可以通过式III或IV的化合物磷酰化反应；(g)为了制备其中R5是氨基的式IIa的化合物及其盐，式V的化合物经库尔修斯重排和水解反应 (其中X，R1，R2，R3，R4和R6如权利要求2中定义)；和(h)为了制备其中R5或R6是氯的式IIa的化合物及其盐，式III或IV的化合物通过山德酶耶反应；和当需要式IIa化合物的可药用盐时，所得化合物与酸或碱反应，由此获得预期的可药用盐。
14.一种药物组合物，其中含有与可药用赋形剂或载体结合的、如权利要求2定义的作为活性成分的式IIa的化合物或其可药用盐。
15.一种在需要治疗的温血动物如人体中产生血管破坏作用的方法，其中包括给予该动物有效量的如权利要求2定义的式IIa化合物或其可药用盐。
全文摘要
本发明涉及式(I)化合物及其盐其中X是－C(O)－、－C(S)－、－C＝NOH或－CH(R
文档编号A61K31/7028GK1398247SQ9981544
公开日2003年2月19日 申请日期1999年12月24日 优先权日1999年1月7日
发明者P·D·达维斯, J·－C·阿诺, F·T·博伊尔 申请人:安吉奥金尼药品有限公司