高药物荷载的枸橼酸西地那非片剂及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及医药领域，具体涉及一种枸橼酸西地那非的高药物荷载片剂及其制备 方法。
【背景技术】
[0002] 枸橼酸西地那非是治疗勃起功能障碍（ED)的口服药，是一种对环磷酸鸟苷 (cGMP )特异的5型磷酸二酯酶（PDE5)选择性抑制剂。作用机制：阴茎勃起的生理机制涉及 性刺激过程中阴茎海绵体内一氧化氮（NO)的释放。NO激活鸟苷酸环化酶导致环磷酸鸟苷 (cGMP)水平增高，使海绵体内平滑肌松弛，血液充盈。西地那非是高度选择性磷酸二酯酶 5(PDE5)抑制剂，TOE5在阴茎海绵体中高度表达，而在其它组织中（包括血小板、血管和内 脏平滑肌、骨骼肌)，表达低下。西地那非通过选择性抑制TOE5,增强一氧化氮（NO) - cGMP 途径，升高cGMP水平而导致阴茎海绵体平滑肌松弛，使勃起功能障碍患者对性刺激产生自 然的勃起反应。勃起反应一般随西地那非剂量和血浆浓度的增加而增强。另外，西地那非 也用于治疗肺动脉高压，不分性别。
[0003] 枸橼酸西地那非为白色至类白色结晶性粉末，微溶于水、甲醇，几乎不溶于乙腈、 乙醇或乙醚。由于枸橼酸西地那非本身的物理性质(流动性和可压型极差)，在其片剂处方 中不得不加入较多量的药用辅料，以稀释药物本身不良的物理性质，达到片剂制备的要求。 经测定，市售枸橼酸西地那非片（万艾可?，规格〇. lg，辉瑞制药有限公司）每片重量重高达 637mg，片形较大，吞服较为困难，不符合东方人的服药特点和审美习惯。尤其是对于具有吞 咽障碍的人群，市售枸橼酸西地那非片很难服用。因此，现有的市售枸橼酸西地那非片的患 者顺应性较差，限制了其在临床发挥作用。这是因为，片剂中含有较多的药用辅料，辅料含 量为78%，原料药枸橼酸西地那非的荷载量仅为22%。如果能够减少辅料的用量，就可减小 片剂的大小，方便给药。但是，由于枸橼酸西地那非流动性和可压型极差，提高其片剂的药 物荷载是一直以来无法解决的问题。
[0004] 公开信息显示，努力被用来改善枸橼酸西地那非片难以服用的问题。中国专利 200410062466. 0公开了一种西地那非及其药学上可接受的盐的口腔崩解片，
[0005]目的是使片剂在口腔中快速崩解，容易下咽，提高患者的顺应性。中国专利 201310011700. 6也公开了类似的枸橼酸西地那非口腔崩解片。万艾可?的原研厂家辉瑞制 药有限公司已于2013年下半年向国家药品食品监督管理总局递交了 "枸橼酸西地那非口 腔崩解片"的注册申请，受理号码为JXHL1300269。
[0006] 但是，口腔崩解片也存在显著的缺点：(a)生产工艺复杂，辅料昂贵，时间、物料、 能耗成本高；(b)枸橼酸西地那非原料药味极苦，即使采用了掩味技术，也无法完全解决口 感问题；(c)掩味技术同时也掩盖了药物的溶出，使药物的溶出变慢。
【发明内容】
[0007] 本发明的一个目的是提供一种高药物荷载的枸橼酸西地那非片剂及其制备方法。 所述高药物荷载的枸橼酸西地那非片剂至少含有基于片剂总重量51%-70%的枸橼酸西地 那非和基于片剂总重量〇. 5%-5%的作为粘合剂的羟丙基甲基纤维素。
[0008] 所述枸橼酸西地那非片剂由以下述方法制备而成：将枸橼酸西地那非与粘合剂进 行湿法制粒，干燥，再与药学上可接受的辅料成分混合、压片，即得；其中所述粘合剂为羟丙 基甲基纤维素。
[0009] 所述制备方法包括将基于片剂总重量51%-70%的枸橼酸西地那非单独与基于片 剂总重量0. 5%-5%的粘合剂进行湿法制粒，干燥，再与药学上可接受的辅料成分混合、压 片，即得；其中所述粘合剂为羟丙基甲基纤维素。
[0010] 进一步地，所述湿法制粒包括将所述羟丙基甲基纤维素制成浓度为2%-6%的水溶 液，加入到所述枸橼酸西地那非中制软材。
[0011] 进一步地，所述制备方法还包括将压片后的片剂进行包衣的步骤，包括将包衣剂 制成包衣液喷涂于所述片剂表面，干燥使之形成薄膜。
[0012] 其中，所述药学上可接受的其他辅料成分包括基于片剂总重量13%-44. 5%的赋形 剂、1%-4%的崩解剂以及0. 5%-4%的润滑剂，其中所述赋形剂为选自微晶纤维素、无水磷酸 氢钙、乳糖和乳糖淀粉中的一种或多种；所述崩解剂为选自交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀 粉钠和交联聚维酮；所述的润滑剂为硬脂酸镁。
[0013] 具体地，本发明所述的高药物荷载的枸橼酸西地那非片剂的制备方法包括以下步 骤：
[0014] (1)将处方量的枸橼酸西地那非原料药置于湿法混合制粒机，加入处方量的粘合 剂水溶液制得湿颗粒，所述粘合剂水溶液的浓度为2%_6%，优选4% ;
[0015] (2)将湿颗粒置于流化床干燥器中至水分达2. 5%以下，其中干燥温度为45±5°C;
[0016] (3)干燥颗粒通过16目筛网整粒；
[0017] (4)步骤（3)获得的颗粒与处方量的赋形剂、崩解剂和润滑剂加入到高效混合机 中混合均匀，得混合物；
[0018] (5)混合物经检验合格后，以高速压片机压制成为片剂；
[0019] 上述具体制备方法进一步包括以下步骤：
[0020] (6)将片剂置于高效包衣机中，将处方量的包衣剂制成包衣液均匀地喷涂于片剂 表面，并干燥使之形成均匀的薄膜，得包衣片；
[0021] (7)将包衣片经铝塑包装、外包装后形成成品。
[0022] 本发明的另一个目的是提供一种高药物荷载的枸橼酸西地那非片剂，包括以下重 组配比的组分：
[0023] 枸橼酸西地那非 51 %-70% 粘合剂 0.5%-5% 赋形剂 13%-44.5% 崩解剂 1%-4% 润滑剂 0.5%-4% 包衣剂 2%-5%
[0024] 其中，所述赋形剂为选自微晶纤维素、无水磷酸氢钙、乳糖和乳糖淀粉中的一种或 多种；所述崩解剂为选自交联羧甲基纤维素钠、羧