一种达卡他韦薄膜包衣片制剂及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明公开了一种达卡他韦薄膜包衣片制剂及其制备方法，应用于丙型病毒性肝 炎的治疗制剂的制备领域。
【背景技术】
[0002] 丙型病毒性肝炎，简称为丙型肝炎或丙肝，是一种由丙型肝炎病毒（Hepatitis C Virus，HCV)感染引起的病毒性肝炎，主要经输血或针剂等算途径传播。
[0003] 达卡他韦薄膜包衣片制剂（Daclatasvir),其商品名Aklinza ?，为美国百时美施 贵宝公司原创，是一类抗丙肝核苷类NS5A聚合酶抑制剂。研究数据显示，在丙肝治疗上达 卡他韦联合达卡他韦，治愈率达到100%，在亚洲，人群感染基因：II型（Simmonds Ib)丙型 肝炎病毒最多，该型丙肝病毒是一种对老药响应率较低的病毒形式，而达卡他韦在该型病 毒治疗上有显著疗效，2013年4月，FDA已授予其无干扰素丙肝药物"突破性治疗药物"资 格。
[0004] 达卡他韦薄膜包衣片制剂适用于感染基因 Ib型(亚洲HCV感染者主要为Ib型） HCV病毒的患者，该品尤其适合那些不耐受干扰素（能引起痛苦的流感症状)，或曾对老的治 疗药物无效(一个特别难以治疗的患者人群）的患者。
[0005] 在NS5A抑制剂daclatasvir (BMS-790052)给药6小时内，血清中HCV RNA水平约 下降幅度达到了两个数量级，然而，NS5A没有已知的酶功能，使得很难理解Daclatasvir的 行动模式（MOA)以及估计它的抗病毒效力，病毒动力学模型在HCV治疗期间让我们对病毒 的行动模式（MOA)有了重要认识以及了解了多种抗HCV药物的有效性，结合药物在HCV细 胞内的生命周期作用多尺度模型预测，Daclatasvir能够有效地阻断病毒的生命周期，即能 阻断病毒RNA的合成和病毒粒子的装配/分泌的99 %和99. 8 %，更精确的数据显示血清中 HCV半衰期比之前估计的要短大约4倍，为45分钟。
[0006] 美国百时美施贵宝于11月已向日本卫生监管机构提交了其全口服丙型肝炎试验 药物的上市申请，这次向日本药品和医疗器械局提交上市申请标志着制药商第一次提交不 包含两种标准老药的丙型肝炎治疗药物的上市申请，老药包括干扰素注射剂或利巴韦林药 丸。这个药物组合中没有利巴韦林，因而避免了利巴韦林的讨厌的副作用，是吉利德的潜在 威胁，据统计有成千上万的丙型肝炎患者推迟治疗而等待预计明年开始上市的新药，以避 免令人讨厌的干扰素副作用，医生也喜欢不需要利巴韦林的治疗方案，利巴韦林可导致贫 血、皮疹和其他副作用。
[0007] 相较于传统疗法HCV治疗成本高昂、过程复杂、治愈率低以及副作用大，新的聚合 酶抑制剂具有选择性好、可口服、副作用小等优点，并且SVR24更好，现有的达卡他韦的制 备工艺复杂，成本比较高，由于我们在达卡他韦的制备工艺上有巨大的突破，大大降低了其 生产成本，因而对大多数生活在不发达地区的患者而言，在不久的将来，以较低的费用就可 以完全治愈HCV。
[0008] 目前国内关于达卡他韦薄膜包衣片制剂的研究仍为空白。
【发明内容】
[0009] 为解决现有技术方案的缺陷，本发明公开了一种工艺简单、收率高、稳定性好、适 合工业化批量大生产的达卡他韦薄膜包衣片制剂及其制备方法。
[0010] 本发明公开了一种达卡他韦薄膜包衣片制剂，按质量百分比，由以下活性成分组 成：达卡他韦12. 0-20. 0%、崩解剂2. 0-8. 0%、稀释剂50. 0-80. 0%、润滑剂0. 5-1. 5%，所述的 崩解剂采用交联羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、羧甲基淀粉钠中的一种或多种，首选羧甲 基纤维素钠、羟丙甲纤维素中的一种或两种，优选羧甲基纤维素钠，所述的稀释剂采用微晶 纤维素、无水乳糖、甘露醇、聚乙二醇中的一种或多种，首选微晶纤维素、甘露醇中的一种或 两种，优选微晶纤维素；所述的润滑剂采用硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶、硬脂酸钙中的一种 或多种，首选硬脂酸镁、微粉硅胶中的一种或两种，优选硬脂酸镁。
[0011] 本发明公开了一种达卡他韦薄膜包衣片制剂的制备方法，其制备工艺如下： (1) 、物料预处理：将达卡他韦、崩解剂、稀释剂、润滑剂过筛，备用； (2) 、混合：称取处方量的活性药物达卡他韦及崩解剂、稀释剂、润滑剂混合均匀； (3) 、将（2)中混合好的粉末放置于干法制粒机制粒； (4) 、总混合：将（3)所制得干颗粒与处方量的崩解剂、润滑剂混合均匀； (5) 、压制素片：将（4)中制得的颗粒放置高速旋转压片机中压制； (6) 、薄膜包衣：将（5)中制得的合格片进行薄膜包衣，即得。
[0012] 本发明的目的是提供一种达卡他韦薄膜包衣片制剂，血药浓度稳定，服药次数每 天一次，由于该药无需联合用药，提高了患者用药的方便性。
[0013] 本发明所述的达卡他韦薄膜包衣片制剂及其制备方法考察了崩解剂(交联羧甲基 纤维素钠、羟丙甲纤维素、羧甲基淀粉钠）及稀释剂(微晶纤维素、无水乳糖、甘露醇、聚乙二 醇）中的一种或多种物料及其用量对药物崩解及其溶出的影响，实验结果表明：当崩解剂用 量小于2. 0%时，药片难于崩解，进而影响药物有效成分的释放。
[0014] 本药物组分中的合适的崩解剂是一种纤维素类，在一个实施例中，该崩解剂为羟 丙甲纤维素，在另一个实施例中，该崩解剂为交联羧甲基纤维素钠，其用量范围为处方量的 2. 0-8. 0%，优选4. 0-6. 0%。将自制的达卡他韦薄膜包衣片制剂与市售的达卡他韦薄膜包衣 片制剂作了比较，实验结果表明：达卡他韦片薄膜包衣片Ih溶出药物浓度为60. 0-80. 0%， 2h达到80. 0-90. 0%，溶出结果与原研药溶出行为比较相似。
[0015] 本发明所述的达卡他韦薄膜包衣片制剂及其制备方法考察了不同颗粒粒径对压 制素片的影响，粒径为0. 150-0. 180mm的颗粒，其流动性好，但由于粒径过大，所制药片在 动物体内溶出效果不好，影响药物在体内的吸收，导致药效较差；而粒径〇. 0630-0. 0750mm 的颗粒，其可压性强，填料均匀且动物体内药物溶出效果理想，药效显著。
[0016] 本发明所述的达卡他韦薄膜包衣片制剂及其制备方法对可压指数和Hausner比 较测定，可压指数=(敲实密度-松密度）X 100% ;Hausner比=敲定密度/松密度，实验结 果表明：可压指数为8. 0%，在6. 0-10. 0%范围内，Hausner比为1. 05可压性较好。
[0017] 本发明所述的达卡他韦薄膜包衣片制剂及其制备方法压制的一种达卡他韦素薄 膜包衣片，其片剂形状为正五边形，其内径d=10mm，外观光滑透亮，该素片经过薄膜包衣，显 黄色，均一性好。
[0018] 本发明所述的达卡他韦薄膜包衣片制剂及其制备方法制得薄膜包衣片，患者口服 后，药物在胃肠道分散均匀，受胃排空率的影响较小，以致产生的个体差异相对较小，同时 不会影响药物溶出行为，使药物稳定溶出，达到最佳的治疗效果。
[0019] 本发明制备的一种达卡他韦薄膜包衣片制剂，质量标准与原研药几乎一样，工艺 简单，填补了国内无该种制剂的空白，打破进口制剂对国内的价格垄断。
[0020]
【附图说明】： 图1是达卡他韦薄膜包衣片制剂(实施例1)溶出曲线图； 图2是达卡他韦薄膜包衣片制剂(实施例2)溶出曲线图； 图3是达卡他韦薄膜包衣片制剂(实施例3)溶出曲线图； 图4是达卡他韦薄膜包衣片制剂(实施例4)溶出曲线图； 图5是达卡他韦薄膜包衣片制剂(实施例5)溶出曲线图； 图6是达卡他韦薄膜包衣片制剂(实施例6)溶出曲线图。
【具体实施方式】
[0021] 本发明公开了一种达卡他韦薄膜包衣片制剂，按质量百分比，由以下活性成分组 成：达卡他韦12. 0-20. 0%、崩解剂2. 0-8. 0%、稀释剂50. 0-80. 0%、润滑剂0. 5-1. 5%，所述的 崩解剂采用交联羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、羧甲基淀粉钠中的一种或多种，首选羧甲 基纤维素钠、羟丙甲纤维素中的一种或两种，优选羧甲基纤维素钠，所述的稀释剂采用微晶 纤维素、无水乳糖、甘露醇、聚乙二醇中的一种或多种，首选微晶纤维素、甘露醇中的一种或 两种，优选微晶纤维素；所述的润滑剂采用硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶、硬脂酸钙中的一种 或多种，首选硬脂酸镁、微粉硅胶中的一种或两种，优选硬脂酸镁。
[0022] 本发明公开了一种达卡他韦薄膜包衣片制剂的制备方法，其制备工艺如下： (1) 、物料预处理：将达卡他韦、崩解剂、稀释剂、润滑剂过筛，备用； (2) 、混合：称取处方量的活性药物达卡他韦及崩解剂、稀释剂、润滑剂混合均匀； (3) 、将（2)中混合好的粉末放置于干法制粒机制粒；