用于治疗特征为心房增大或重构的疾病的nep抑制剂的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明关于NEP抑制剂前药N-(3-羧基-1-氧基丙基）-(4S)-对苯基苯甲 基）-4_氨基-(2R)-甲基丁酸乙酯，或其药学上可接受的盐；或NEP抑制剂N-(3-羧 基-1-氧基丙基）-(4S)-对苯基苯甲基）-4-氨基-(2R)-甲基丁酸，或其药学上可接受的 盐、前药，其用于治疗、预防特征为心房增大和/或重构的疾病或延缓其进展；一种治疗、预 防特征为心房增大和/或重构的疾病或延缓其进展的方法，其包括施用治疗有效量或预防 有效量的NEP抑制剂或NEP抑制剂前药，或其药学上可接受的盐、前药至需要该治疗的个体 (例如人类个体）。本发明进一步关于一种包括NEP抑制剂或NEP抑制剂前药的药物组合 物或商业包装物，其用于治疗、预防特征为心房增大和/或重构的疾病或延缓其进展。
【背景技术】
[0002] 在西方国家，心血管（CV)疾病为主要死因。CV疾病的增加不仅已导致死亡率增 加，而且导致CV致病率增加。CV致病率的主要形式之一为心力衰竭（HF)。HF为一种特征 为高死亡率、频繁住院治疗、不良生活品质和复杂治疗方案的复杂临床症候群。仅在美国， HF感染近5百万人且估计每年有400, 000例新诊断病例（美国心脏协会（American Heart Association)，2006,心脏病和中风统计（Heart Disease and Stroke Statistics) ,2006 年更新，Dallas，Texas)。相比联合的所有癌症形式，HF导致更多的住院治疗且是65岁 以上患者住院治疗的首要原因（美国心脏协会，2006,心脏病和中风统计，2006年更新， Dallas, Texas ;Adams 等人，2006, J Cardiac Fail, 12 (1) : 10-38.)。尽管药理学和装置疗 法有进展，住院死亡率过高和再入院依然令人苦恼。相比任何其他医疗护理诊断，需要增加 住院治疗导致大量的直接成本，且每年花费更多在HF医疗护理的诊断和治疗上（美国心脏 协会，2006，心脏病和中风统计，2006年更新，Dallas, Texas ;Adams等人，2006, J Cardiac Fail, 12(1) : 10-38.)。HF分为射血分数减少的HF (HF-REF)与射血分数正常的HF (HF-PEF)。
[0003] 在过去二十年中，已经充分地研宄靶向改善HF-REF的结果的疗法，其利用血管紧 缩素转换酶（ACE)抑制剂、血管紧缩素受体阻断剂（ARB)和β阻断剂，导致致病率改善，大 多数表现出因 HF-REF再次住院的治疗减少（Cohn等人，1991，N Engl J Med, 325:303-310 ; Pfeffer 等人，2003, Lancet, 362:759-766 ;C0NSENSUS 试验研宄组，1987, N Engl J Med, 316:1429-1435;S0LVD 调查者，1992,N Engl J Med, 327:685-691;S0LVD 调查 者，1991，N Engl J Med, 325:293-302 ;Packer 等人，2002, Circulation, 106:2194-2199) 〇 [0004] 然而，虽有可利用的不同疗法，HF死亡已经持续稳步上升。该增加归因于人口老 龄化和潜在疾病（例如心肌梗塞）的更好存活而导致HF的更高发病率并容许HF患者生存 更长的更多治疗选择的可利用性（美国心脏协会，2006,心脏病和中风统计，2006年更新， Dallas, Texas) 〇
[0005] 据估计，35%至60%的诊断有HF的患者具有正常或接近正常的左心室射血分数 (LVEF) (ACC/AHA Guideline, 2005, Circulation, 112:1825-1852)。在患有射血分数正常 的HF患者（HF-PEF)中，存在心脏松弛性损伤，从而导致不正常的心室充盈（Adams等人， 2006, J Cardiac Fail, 12(1) : 10-38)。这些患者在很多重要方式上区别于患有射血分数减 少的HF(HF-REF)的那些患者。HF-PEF患者倾向于老年人和女性，且其病症更可能与高血压 而非局部缺血有关。且相比患有射血分数减少的患者，患者患有前期心肌梗塞的比例更低 (Bhatia 等人，2006, N Engl J Med, 355:260-290)。
[0006] 已经在HF-PEF中有密切联系的病理生理机制包括虽有相对正常射血分数的异常 舒张功能障碍，和由此产生的增加的心室充盈压、心房增大、增加的血管硬度和异常收缩功 能。
[0007] 在大多数患者中存在左心室肥厚或向心性重构和左房增大。此外，左心房 大小和左心室质量独立地与增加的致病率和死亡率的风险相关。因此，结构性重构 的存在不仅具有诊断重要性，而且提供重要的预后观察（Zile等人，2011，Circulati on, 124(23) :2491-501)。如此，重构的左心房表明增加的心室充盈压，其表征为心力衰竭而 且充当房颤的受质。一种可影响或甚至减少心腔重构的治疗预期可以解决潜在的病理生理 学并因此预防疾病进展。
[0008] 房颤（AF)为患有心力衰竭（HF)的患者中最常见的心率失常；其患病率随HF的严 重性增加，且其出现常与症状恶化和增加的致病率相关。
[0009] 因为在许多与HF-PEF相关的过程中涉及肾素-血管紧缩素-醛固酮系统（RAAS)， 故RAAS系统的抑制剂作为用于该类患者的潜在治疗干预尤其受关注。然而，若干最近完 成的大型预期性临床试验（PEP-CHF、CHARM-Preserved和I-PRESERVE试验）并未证明阻 断RAAS在改善该群体的死亡率和致病率中的重要益处（Cleland等人，2006, Eur J Heart Failure, 8:105-110 ;Yussef 等人，2003, Lancet, 362:777-781 ;Massie等人，2008，N Engl J Med.，359 (23) : 2456-67)，尽管这些试剂已经在患有减少的EF的患者中表现出有利效果。
[0010] 因此，迄今为止，对于HF-PEF群体不存在经证明的药理疗法。因此，许多关于心 力衰竭治疗的指南不能解决该群组患者的问题（美国心脏协会，2006,心脏病和中风统 计，2006 年更新，Dallas, Texas ;ESC Guidelines，2008，Eur Heart J, 29:2388-2442)。然 而，治疗选择已经集中在治疗并存疾病，例如高血压或糖尿病。直到最近，在2013年，美国 心脏协会开始考虑施用血管紧缩素受体阻断剂（ARB)来减少具有HF-PEF的患者的入院率。
[0011] 因此，提供一种新颖的治疗选择并实际为HF患者且具体地说是患有射血分数正 常的HF患者（HF-PEF)提供减轻或至少改善，将是极为有利的。
【发明内容】
[0012] 出人意料地，本发明证明在患有射血分数正常的心力衰竭（HF-PEF)的患者中施 用NEP (中性肽链内切酶，3. 4. 24. 11)抑制剂或其药学上可接受的盐或酯、或其前药会减少 左心房容积、左心房容积指数（LAVI)和左房径。
[0013] 因此，本发明提供一种NEP抑制剂，或其药学上可接受的盐或酯，或其前药，以用 于治疗、预防特征为心房增大和/或重构的疾病或延缓其进展。
[0014] 也提供一种NEP抑制剂，或其药学上可接受的盐或酯，或其前药，以用于减少患 有特征和/或表现为心房增大和/或重构的疾病的患者的左心房容积、左心房容积指数 (LAVI)和/或左房径。
[0015] 特征为心房增大和/或重构的疾病包括但不限于射血分数正常的心力衰竭 (HF-PEF)、心脏节律障碍（例如房颤、新发作的房颤和复发性房颤）、二尖瓣狭窄和反流、心 肌病、高血压或肺心病。
[0016] 在一个实施方式中，特征为心房增大和/或重构的疾病包括但不限于射血分数正 常的心力衰竭，心脏节律障碍（例如房颤、新发作的房颤和复发性房颤），二尖瓣反流，心脏 增大症，心肌病或肺心病。
[0017] 也提供一种NEP抑制剂，或其药学上可接受的盐或酯，或其前药，以用于改善、稳 定患有心力衰竭的患者的NYHA分类或延缓其恶化。
[0018] 在一个实施方式中，患有心力衰竭的该患者为患有射血分数正常的心力衰竭 (HF-PEF)或射血分数减少的心力衰竭（HF-REF)的患者。在一个实施方式中，患有心力衰竭 的该患者为患有射血分数正常的心力衰竭（HF-PEF)的患者。
[0019] 在本发明的另一方面，提供一种包括NEP抑制剂或其药学上可接受的盐或酯或其 前药的药物组合物，以用于治疗、预防特征为心房增大和/或重构的疾病或延缓其进展。
[0020] 另一方面，也提供一种治疗、预防特征为心房增大和/或重构的疾病或延缓其进 展的方法，其包括向需要该治疗的个体（例如人类个体）施用治疗有效量或预防有效量的 NEP抑制剂或其药学上可接受的盐或酯或其前药。
[0021] 也提供一种减少患有特征为心房增大和/或重构的疾病的患者的左心房容积、左 心房容积指数（LAVI)和/或左房径的方法，其包括向