史坦汀（Iovastatin)与巴洛伐史坦汀（pravastatin)的效果最好（Wolozinetal. 2000)。
[0079] 阿兹海默症患者脑中的烟碱酸（nicotinic)、毒蕈碱（muscarinic)、血清素 (serotonin)、鼓胺酸（glutamate)受器以及y-胺基丁酸（y-aminobutyricacid,GABA)、 新肾上腺素（norepinephrine)等神经冲动传递因子皆有缺损的现象。大脑在老化过程中 体积会减少百分之十，最主要是大脑皮层神经元的数目减少所致，在某些区域甚至会减少 30-50%，另外神经传导物质亦会减少，如乙酰胆碱、GABA、儿茶酷胺（catecholamine)等。 由于这些物质的减少，使大脑认知功能降低或记忆能力障碍。最早的症状有记忆力减退，失 去对事物的判断能力，容易迷失。到晚期时病人会出现语言障碍、异常行为、痉挛、生活无法 自理（Mohretal. 1994)。
[0080] 当粒腺体缺02或1120 2和0H.过多时，会导致高反应性0H.的形成。而A0经自由基 氧化后又会导致不溶性A生成，使阿兹海默症更加恶化（HsiehandTai2003)。实验发现口 服抗氧化剂如维生素C维生素E合并制剂可有效减缓阿兹海默症引起的现象（Yallampalli etal. 1998;Yamadaetal. 1999)。另外像是神经酰胺（ceramlde)，一种天然的神经鞘质， 可对抗AI3及FeSO4导致海马回神经损伤的作用（Abousalhametal.2002)红曲的抗氧化 能力于1999年被Aniya等人提出，红曲发酵物中红曲抗氧化酸（dimerumicacid)的抗氧化 机制可得知其可清除一 〇H、02'ferryl_Mb、peroxylradicals与对脂质过氧化（LPO)的抑 制备用，其会提供一个电子给氧化物使本身氧化为一氧化氮自由基（nitroxideradical)， 而此一氧化氮自由基（nitroxideradical)会再被清除掉而达到抗氧化的效果（Tairaet al. 2002)。红曲发酵物的抗氧化效果可运用在阿兹海默症的预防上，以避免病情受氧化自 由基的攻击而加重。
[0081] 实骀例
[0082] 分组及给药：
[0083] 本发明的研宄所采用的动物为购自台湾大学医学院实验动物中心的Wistar品系 雄性大鼠，周龄8周，体重约250g，每组7只，饲养于具空调的空间，温度维持在23±1°C 灯光控制采12小时亮12小时暗（08:00灯亮、20:00灯暗），食物与水不予限制。大鼠预 养至体重达到300g时进行实验分组与脑部输注泵植入手术，各组的每日本发明组合物摄 取量与A0 40的注射量如表一。Vehicle组为进行手术但不输注A0 40以作为正常记忆 学习能力的大鼠，A0组为进行手术输注A0 40以作为记忆学习能力障碍的阿兹海默症大 鼠，本实验的本发明组合物喂食剂量相当于是成人（170cm，65kg)每日食用2g的本发明 组合物，RH组为高剂量的本发明组合物喂食组，而LS组则为每日喂食与RL组相同剂量的 lovastatin(I. 43mg/kgrat)，用于比较单纯莫那可林K与含莫那可林、抗氧化物与抗发炎 物质的本发明组合物在阿兹海默症治疗与预防的效果。
[0084] 阿兹海默症大鼠以A0 40连续28天输注于大鼠脑部，使A0 40直接于脑部大量沉 积而引发阿兹海默症，试验期间每日喂食本发明组合物或与本发明组合物中的莫那可林K 相同浓度的lovastatin以探讨本发明组合物对于已生成AI3毒性的抑制效果并评估对记 忆学习能力的影响。
[0085] 本发明的实验结果显示，以连续28天输注A0 40于大鼠脑部，会提升脑部乙酰胆 碱酶活性、活性氧原子（reactiveoxygenspecies,R0S)生成量与脂质过氧化的程度，并 降低总抗氧化力与超氧歧化酶（superoxidedismutase,S0D)活性。而本发明组合物的喂 食可显著抑制这些因脑部输注A0 40所造成的损伤，并且其效果较lovastatin药物治疗 组佳。此外，借由抑制氧化发炎反应而使输注的A0 40无法于海马回组织中大量沉积。本 发明组合物被证实具降低阿兹海默症危险因子与改善记忆学习能力的效果，且其效果会较 lovastatin药物更具显著效果。
[0086] 本发明的试验分组如表一所示：
[0087]
【主权项】
1. 一种用以治疗与预防阿兹海默症的组合物，包括： 莫那可林； 抗发炎剂，为下列任一者：y-胺基丁酸、莫那斯辛、安卡分拉命、路柏庞克坦汀、莫那 斯克布林、或上述任两者以上的组合；以及 抗氧化剂，为下列任一者：红曲抗氧化酸、单元不饱和脂肪酸、固醇类、或上述任两者以 上的组合； 其中，所述莫那可林、所述抗发炎剂与所述抗氧化剂是萃取自重量为lg的一发酵红曲 米之中，并且，所述的发酵红曲米是采用在来米（OryzasatiVa L.，Japonica)为原料并经由 一发酵制程而制得； 其中，萃取自所述发酵红曲米的莫那可林、抗发炎剂与抗氧化剂的重量比为介于 10:4:1 与 90:2:1 之间。
2. 如权利要求1所述的用以治疗与预防阿兹海默症的组合物，其中，所述莫那可林、所 述抗发炎剂与所述抗氧化剂的重量比为40:2:1。
3. 如权利要求1所述的用以治疗与预防阿兹海默症的组合物，其中，所述用以治疗与 预防阿兹海默症的组合物的成人剂量为2克/天。
4. 如权利要求1所述的用以治疗与预防阿兹海默症的组合物，其中，所述的发酵制程 包括以下步骤： (1) 清洗所述在来米，并接着以lkg/cm2的压力及121°C的温度对所述在来米执行第一 次消毒程序； (2) 以所述在来米作为一培养基，并将所述培养基浸泡在一无菌蒸馏水之中； (3) 将依红曲菌（Monascuspurpureus)放入该培养基之中，并于48小时内，以30°C的 温度及l〇〇rpm/min~150rpm/min的摇晃震荡速率的接菌条件下，完成红曲菌与培养基的 第一次接菌； (4) 完成所述第一次接菌之后，自所述无菌蒸馏水之中取出100ml的无菌蒸馏水以及 5g的培养基； (5) 以100ml的无菌蒸馏水浸渍5g的培养基，历时6到8小时； (6) 以一布过滤无菌蒸馏水，并将带有5g的培养基的棉布平铺在一块板子上，接着以 lkg/cm2的压力及121°C的温度对所述5g的培养基执行第二次消毒程序； (7) 等候5g的培养基冷却，再将5g的培养基放入体积浓度（v/v)为5%的红曲菌悬浮 液（Monascuspurpureussuspension)中； (8) 在121°C的温度的条件下，充分搅拌所述红曲菌悬浮液，历时72小时；并且，在搅拌 的同时将一浓度调整水加入所述红曲菌悬浮液之中，使得所述浓度调整水相对于所述红曲 菌悬浮液的体积比达到20% ; (9) 在121 °C的温度条件下，每10小时一次搅拌所述红曲菌悬浮液，共历时96小时，使 得该红曲菌悬浮液之中的5g的培养基发酵变成发酵红曲米，在该发酵红曲米的生成过程 中伴随着产生多种代谢产物； (10) 在55-60°C的温度条件下，对所述发酵红曲米进行一干燥程序，历时24小时； (11) 将所述发酵红曲米磨成粉状； (12) 测定是否每lg的发酵红曲米之中含有所述莫那可林、所述抗发炎剂与所述抗氧 化剂，并且该莫那可林、该抗发炎剂与该抗氧化剂之间的重量比是介于10:4:1与90:2:1之 间；若是，则执行以下步骤（13)，若否，则执行以下步骤（14); (13) 将所述的粉状的发酵红曲米作为所述用以治疗与预防阿兹海默症的组合物； (14) 所述用以治疗与预防阿兹海默症的组合物的制程有错误，请重复执行前述步骤 (1)至前述步骤（12)。
5. -种治疗与预防阿兹海默症的组合物，其有效成分为由下述制备方法制得的红曲米 发酵物，该制备方法包含下列步骤： 清洁在来米OryzasatiVa L.，Japonica并在121°C以及lkg/cm2的压力环境中进行灭 菌； 将一红曲菌株接种至一种菌培养基中并在30°C、在100 - 150rpm之间的震荡环境与 48小时之后进行接菌，所述种菌培养基的组成为至少5g所述米种浸泡于蒸馏无菌水100ml 中； 在30°C中进行搅拌所述种菌培养基并在72小时之内持续提供20%的蒸馏无菌水； 在96小时之内与30°C中，每隔10个小时进行搅拌来达成后熟，进行红曲米的发酵； 收取完成发酵后的红曲米发酵物并在24小时之内保持55°C - 60°C之间将其进行干燥 化并磨成粉状，得到所需的红曲米发酵物； 其中，所述的粉状的红曲米发酵物中包含莫那可林、作为抗发炎物质的y-胺基丁酸、 以及作为抗氧化物质的红曲抗氧化酸，且此三种物质的重量比为40 :2 :1。
【专利摘要】本发明提供一种用以治疗与预防阿兹海默症的组合物，是由莫那可林(monacolins)、抗发炎剂与抗氧化剂依据一特定重量比所组成；其中，该莫那可林、该抗发炎剂与该抗氧化剂是萃取自一发酵红曲米，且该发酵红曲米是采用在来米(OryzasatiVa L.,Japonica)为原料并经由一适当控制发酵制程而制得。实验结果显示，此组合物能够有效降低阿兹海默患者大脑中的类淀粉样蛋白40累积量、一氧化氮合成酶累积量、活性氧原子浓度、丙二醛浓度、与乙酰胆碱酶活性，同时亦能够有效提升阿兹海默患者大脑中的总抗氧化剂状态与超氧歧化酵素活性。因此，实验结果证实由莫那可林(monacolins)、抗发炎剂与抗氧化剂所组成的组合物确实具备治疗与预防阿兹海默症的功效。
【IPC分类】A61K45-00, A61K31-22, A61P25-28, A61K36-06, A61K31-366
【公开号】CN104623668
【申请号】CN201410852770
【发明人】潘子明, 李俊霖
【申请人】晨晖生物科技股份有限公司
【公开日】2015年5月20日
【申请日】2007年12月28日