一种受纳米金光热效应促控的载药微针的制作方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及生物医学工程技术领域，特别涉及一种受纳米金光热效应促控的载药微针，利用纳米金光热效应，可促进和控制含有药物的高分子微针分解并释放药物，同时增加表皮通透性进而增加药物透皮吸收。
【背景技术】
[0002]通过微针进行经皮给药是近年来发展起来的一种无痛、微创、不易感染且疗效确切的新型药物注射技术。自Henry等人1998年发表利用微针产生的微孔道进行经皮给药以来，微针技术已得到了巨大的发展。从最原始的制备金属微针到后来发展起来的硅基微针、高分子微针及可降解微针，微针制备技术得到了巨大的发展。微针技术也在皮肤美容、免疫接种、眼科用药、DNA和蛋白质类药物临床给药、局部麻醉、微量取样等诸多领域得到了应用。同时，药物经皮递送的方式也再不断改进。由于早期的硅基或金属微针在皮下不可降解，加工成本高和工艺复杂，并且容易造成微针材料在皮肤内的残留，引起皮肤过敏等不良反应。因此，后续又发展了利用生物相容性材料，经铸模成型的微针。这一技术降低了微针的制造成本，即便在皮肤内有残留也不会造成皮肤的不良反应。并且，大多数可降解微针可直接将药物与微针材料混合，实现微针的直接给药。而无需通过在皮肤表面形成微孔道后将微针拔出，再施加药物。这一技术提高了药物的吸收率，并减少了由于形成微孔道而带来的皮肤感染的风险。
[0003]但是，目前皮下可降解微针的释药过程大多不可控，仅依靠材料在皮肤内的自然降解来释放药物。这种微针无法实现疾病治疗中药物的快速释放，往往因药物剂量在患处达不到治疗所需剂量而降低了疗效。目前，一些可在皮下快速降解的微针已在研发中，但是这类微针大都不易长期保存或需要保存在严苛的条件下，限制了该类微针的商品化。此外，对于一些对药物剂量个体化差异明显的疾病，将释放的药物剂量控制在一定范围内，可起到发挥药效与减少药物毒性的双重作用。而单纯的药物快速释放无法准确的控制药物在体内的聚集量，进而无法对不同病人实施个性化治疗。
[0004]为实现对药物释放的可控性，一些可控经皮给药的微针也已开始研发，但这类微针大多采用不可降解的微针管对角质层进行穿刺，将药物以流体形式经微针管注入皮下。这种方法对微针管的加工工艺要求极高，且成本昂贵。同时，由于微针尖端在皮肤内受力容易弯曲变形造成微针管的堵塞，影响药物的进入。基于以上缺点，这一技术亦无法在临床上得到较好的推广。因此，设计一种生物相容性好、可降解、可控、易保存、制备简易且成本较低的微针将具备广阔的临床应用前景。
[0005]目前，国内尚无可控药物释放微针的专利，仅有可溶性微针的相关专利。中国专利“一种可溶性微针疫苗贴片及其制备方法”CN 104027324A与2014年9月10日授权。该专利通过制备含目标药物的可溶性微针针体和不含目标药物的可溶性微针基底组成，实现了药物的快速释放，但这一方法并无法实现可控释放。国外专利中美国专利N0.US 2004/0106904A1美国申请，2004年7月3日授权。该专利虽可利用隔板将液体药物压入微针管来实现可控，但设备复杂，微针制备成本高。且微针管刺入皮肤时容易发生变形，会造成孔道堵塞无法发挥可控的作用。近年来国外的一些公开发表的文献比如:Yan, L.et al.“Nan ocomposite-strengthened dissolving microneedlesfor improved transde rmal delivery to human skin.”Advanced healthcarematerials, 2014, 3(4):pp.555 - 64虽实现了通过加入纳米颗粒增强可溶性微针的机械强度，但是依旧无法实现对药物的可控释放。在研发能用于临床的易保存、机械强度高、可快速可控释放药物方面，利用纳米金光热效应来实现是一种非常具有潜力的技术。
【发明内容】
[0006]为了克服上述现有技术的缺陷，本发明的目的在于提供一种受纳米金光热效应促控的载药微针，本发明是在生物医学工程领域将光学技术和微纳米技术相结合而发明的一项医学应用研宄，特别是对于载有光敏剂药物的微针系统，在对组织内光敏作用实时监控的同时，通过纳米金对药物释放的控制，实现了对经皮给药系统的促控及药物透皮吸收的增强，可实现基于患者个体差异而进行的个性化光动力治疗。
[0007]为了达到上述目的，本发明的技术方案为:
[0008]一种受纳米金光热效应促控的载药微针，由金纳米颗粒、脂质体包裹的光敏剂和可溶性微针基质材料三种成分构成，三种成分在微针中的质量浓度比为1: (1-50):(1-100)。
[0009]所述的金纳米颗粒包括通过种子生长法经外包银形成的纳米棒，其横向吸收峰530nm，纵向吸收峰600_700nm，长度30_80nm，以及其他能在光激发下产生光热效应的金纳米笼、中空金纳米球或金纳米团簇的金纳米颗粒。
[0010]所述的脂质体包裹的光敏剂包括5-氨基乙酰丙酸(5-Aminolevulinicacid, ALA)或具有较高单态氧产率及较明显荧光成像效果的光动力药物。
[0011]所述的可溶性微针基质材料为聚-甲基乙烯基醚/马来酸酐polymethylvinylether/maleic anhydride, PMVE/MA。
[0012]所述的微针为圆锥形，高度为600微米，底部半径为300微米，组成的微针阵列为6*6阵列。
[0013]利用纳米金光热效应来实现微针药物释放的可控性，是本发明的一个重要创新点。当金纳米颗粒受到一定强度的光照时，能量被电子吸收，且不再与晶格保持热平衡。能量首先在纳米金的电子气内转化为热能，在此过程中，电子中的能量分布转变为费米分布。然后，通过弹性(电子-电子)和非弹性(电子-声子)散射过程，电子气的热能通过释放声子下降，纳米金的晶格热能增加。最终将能量传递给周围环境，产生光热作用。由于纳米金具有良好的传热性质和光热效应，对利用纳米金热效应进行光控的技术已日趋成熟。通过调节照射金纳米颗粒的光照波长及光照剂量等光参量可实现对所产生热效应的控制。目前，对于纳米金光照过程所产生空化气泡的研宄也表明，纳米金在受光激发后，对其周围会产生较大影响，能够增强其周围介质的通透性。在本发明中，我们利用纳米金光热效应的这一作用，通过激发掺入微针中的纳米金产生光热效应，来增加微针的分解，实现药物的快速可控释放。当纳米金和药物进入皮肤组织内，纳米金光热效应会继续增加皮肤组织通透性，使得药物能够更好的向深层组织输送。
[0014]此外，在以往的微针制备中，提高微针的机械强度和保存期限往往会造成微针在组织内的不易降解，而能够快速降解的微针又往往机械强度低或保存期限短。在本发明中通过在微针中加入纳米金颗粒，不仅增加了微针的机械强度，又使得微针降解不再由组织内溶解性限制，更易于制备可长时间保存的微针。
【附图说明】
[0015]图1是高分子微针材料与纳米金-脂质体ALA混合液制备流程图。
[0016]图2是纳米金-脂质体ALA混合微针制备流程图。
[0017]图3是微针表皮注射装置的结构示意图。
[0018]图4是纳米微针应用于光动力治疗流程图。
[0019]图5是纳米金脂质体ALA结合体在皮肤组织内释放的示意图。
【具体实施方式】
[0020]下面结合附图对本发明做详细叙述。
[0021]一种受纳米金光热效应促控的载药微针，由金纳米颗粒、脂质体包裹的光敏剂和可溶性微针基质材料三种成分构成，三种成分在微针中的质量浓度比为1: (1-50):(1-100)。
[0022]所述的金纳米颗粒包括通过种子生长法经外包银形成的纳米棒，其横向吸收峰530nm，纵向吸收峰600_700nm，长度30_80nm，以及其他能在光激发下产生光热效应的金纳米笼、中空金纳米球或金纳米团簇的金纳米颗粒。
[0023]所述的脂质体包裹的光敏剂包括5-氨基乙酰丙酸(5-Aminolevulinicacid, ALA)或具有较高单态氧产率及较明显荧光成像效果的光动力药物。
[0024]所述的可溶性微针基质材料为聚-甲基乙烯基醚/马来酸酐polymethylvinylether/maleic anhydride, PMVE/MA。
[0025]所述的微针为圆锥形，高度为600微米，底部半径为300微米，组成的微针阵