一种黑色二氧化钛肿瘤诊疗剂及其制备方法和应用
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种黑色二氧化钛肿瘤诊疗剂及其制备方法和应用，属于纳米材料和生物医学应用领域。
【背景技术】
[0002]二氧化钛半导体由于具有良好的化学稳定性、光催化活性、储量丰富、价廉低毒等优点在能源和环境领域，比如染料敏化太阳能电池、超级电容器、光解水产氢、降解有机物染料等方面得到了广泛应用。但由于二氧化钛的禁带宽度大(锐钛矿相为3.2eV，金红石相为3.0eV)，仅能吸收太阳光谱中的紫外光，器件性能和效率受到了极大的限制。2011年美国劳伦斯-伯克利国家重点实验室首次利用氢气还原得到了性能优异的黑色二氧化钛。该方法使得二氧化钛的禁带宽度减小到了 1.54eV，大大拓展了二氧化钛的可见光响应范围，在光催化、锂电池、红外吸波、超级电容器等领域中得到了广泛应用。目前黑色二氧化钛的制备方法有H2还原法、铝热还原法、水热法、溶胶凝胶法等。其中，铝热还原法由于操作简单、重复性好、成本低等优点而得到广泛关注。
[0003]癌症已成为威胁人类健康的重大疾病之一。现代纳米生物材料的发展为癌症的诊断和治疗提供了有效辅助。为了实现有效地、精准地对癌症进行早期诊断并及时治疗这一目标，设计和制备具有诊疗一体化功能的纳米诊疗剂是最理想的途径之一。近年来，近红外光诱导的近红外热成像、光声成像、光热治疗和光动力学治疗在癌症诊断和治疗中备受瞩目。
[0004]黑色二氧化钛由于其禁带宽度减小，从而在近红外光到紫外光区域具有全谱光学吸收特性，是一种潜在的近红外热成像和光声成像造影剂，同时是一种潜在的光热和光动力学治疗剂。
[0005]由于目前所制备的黑色二氧化钛在水中分散性差，在生理环境中不稳定，极大限制了其生物应用。因此，开拓用于肿瘤诊疗剂的一种黑色二氧化钛的亲水改性方法对拓展二氧化钛在生物领域的应用尤其重要。
【发明内容】
[0006]针对以上需求，本发明的目的在于提供一种黑色二氧化钛肿瘤诊疗剂及其制备方法和在生物领域中的新应用。
[0007]一方面，本发明提供一种黑色二氧化钛肿瘤诊疗剂，所述黑色二氧化钛肿瘤诊疗剂为聚乙二醇修饰的黑色二氧化钛纳米颗粒。
[0008]本发明采用聚乙二醇对黑色二氧化钛进行亲水改性而得到亲水性黑色二氧化钛，从而使黑色二氧化钛纳米颗粒在水溶液中的分散性和稳定性得到显著提高，而且增加黑色二氧化钛纳米颗粒的生物相容性、降低毒副作用并促进血液循环性能，促进在肿瘤组织中的分布。同时，该黑色二氧化钛在近红外光处有强吸收，采用同一波长激光激发，可以同时产生四大性能:一是用作近红外热成像造影剂，用于增强近红外热成像对比度，提高成像灵敏度和速度；二是用作光声成像造影剂，用于增强光声成像对比度，获得对比度高，图像清晰的光声成像图片；三是可用作光热治疗剂，用于增强光热治疗效果，彻底地、完全地消融肿瘤；四是产生单线态氧，可作为一种新型的光敏剂用于光动力学治疗。因此，本发明制备的黑色二氧化钛可作为一种新型的肿瘤诊疗剂，用于近红外热/光声双模式成像引导下的同时光热/光动力学协同治疗。
[0009]较佳地，在制备所述黑色二氧化钛肿瘤诊疗剂中所使用的黑色二氧化钛和聚乙二醇的质量比为1:1?1:2。
[0010]较佳地，所述聚乙二醇为功能化聚乙二醇，其中的功能化官能团为氨基、巯基、和羧基中的至少一种。
[0011]较佳地，所述黑色二氧化钛肿瘤诊疗剂的水合动力学粒径为50?70nm，所述黑色二氧化钛肿瘤诊疗剂中的黑色二氧化钛的粒径为20?30nm。
[0012]较佳地，所述黑色二氧化钛肿瘤诊疗剂中的黑色二氧化钛为锐钛矿相。
[0013]另一方面，本发明还提供上述黑色二氧化钛肿瘤诊疗剂的制备方法，将黑色二氧化钛溶解在水中，加入功能化聚乙二醇，混合均匀后进行超声以辅助改性，即可制得所述黑色二氧化钛肿瘤诊疗剂。
[0014]本发明采用功能化的聚乙二醇在超声作用下对黑色二氧化钛进行亲水改性，制备工艺简单快捷、污染小、重复性好。超声可以减少颗粒团聚，减小粒径，增强分散性和稳定性。
[0015]较佳地，黑色二氧化钛和功能化聚乙二醇的质量比为1:1?1:2。
[0016]较佳地，所述黑色二氧化钛是铝热还原法制得的黑色二氧化钛。
[0017]较佳地，所述超声的时间为0.5?2小时，所述超声在冰浴条件下在超声细胞粉碎机中进行。
[0018]又一方面，本发明还提供上述黑色二氧化钛肿瘤诊疗剂在生物领域中应用。
[0019]进一步地，本发明提供上述黑色二氧化钛肿瘤诊疗剂在制备肿瘤诊疗剂中的应用。
[0020]进一步地，本发明提供上述黑色二氧化钛肿瘤诊疗剂在制备近红外热/光声双模式成像造影剂中的应用。
[0021]进一步地，本发明提供上述黑色二氧化钛肿瘤诊疗剂在制备同时光热/光动力学治疗剂中的应用。
[0022]进一步地，本发明提供上述黑色二氧化钛肿瘤诊疗剂在制备近红外热/光声双模式成像引导下的同时光热/光动力学纳米诊疗剂中的应用。
[0023]本发明所使用的化学试剂廉价易得，改性工艺简单，重复性好，成功将水溶性差的黑色二氧化钛通过超声辅助法亲水改性，提高了其在水溶液中分散性、稳定性和生物相容性，并拓展了黑色二氧化钛在生物领域的新应用。
【附图说明】
[0024]图1为实施例1制得的黑色二氧化钛(a, b)及亲水性黑色二氧化钛(c, d)分别分散在水中的透射电子显微镜照片和对应的数码照片；
图2为实施例1制得的黑色二氧化钛的EDS能谱图； 图3为实施例1制得的黑色二氧化钛(a)及亲水性黑色二氧化钛(b)的XRD图谱；
图4为实施例1制得的黑色二氧化钛(a)及亲水性黑色二氧化钛(b)的Raman图谱；图5为实施例1制得的黑色二氧化钛(a)及亲水性黑色二氧化钛(b)的DLS粒径和Zeta电位图。其中，a为粒径分布图，b为Zeta电位图；
图6为实施例1制得的黑色二氧化钛(a)及亲水性黑色二氧化钛(b)的FTIR图谱； 图7为实施例1制得的不同浓度亲水性黑色二氧化钛水溶液的UV-Vis图谱；
图8为实施例1制得的不同浓度亲水性黑色二氧化钛水溶液在808nm不同功率密度激光照射下的近红外热成像图片；
图9为实施例1制得的不同浓度亲水性黑色二氧化钛水溶液的光声信号与浓度的曲线和对应的光声成像图片；
图10为实施例1制得的不同浓度亲水性黑色二氧化钛水溶液在808nm激光照射下的升温曲线；
图11为实施例1制得的黑色二氧化钛在808nm激光照射下产生单线态氧的量子产率曲线。
【具体实施方式】
[0025]以下结合附图和下述实施方式进一步说明本发明，应理解，附图及下述实施方式仅用于说明本发明，而非限制本发明。
[0026]本发明的黑色二氧化钛肿瘤诊疗剂是聚乙二醇修饰的黑色二氧化钛纳米颗粒。通过聚乙二醇亲水改性，从而得到亲水性黑色二氧化钛纳米颗粒。其中的黑色二氧化钛可以是通过H2还原法、铝热还原法、水热法、溶胶凝胶法等方法制得的黑色二氧化钛。制备过程中，所用黑色二氧化钛和聚乙二醇的质量比可为1:1?1:2。通过调节二者的质量比，可以调节纳米颗粒的亲水性。
[0027]进行修饰的聚乙二醇可为功能化聚乙二醇。其中的功能化官能团包括但不限于氨基、巯基、和羧基中的至少一种。这样，黑色二氧化钛中的Ti可与功能化官能团形成配位作用，从而增强与PEG之间的连接稳定性。另外，聚乙二醇的分子量可为2000，4000或5000道尔顿。
[0028]本发明的亲水性黑色二氧化钛纳米颗粒的粒径小，分布窄，例如水合动力学粒径为50?70nm。其中的黑色二氧化钛的粒径为20?30nm。
[0029]本发明中的亲水性黑色二氧化钛与未改性前的黑色二氧化钛具有相同的晶相，例如均为锐钛矿相。
[0030]本发明的亲水性黑色二氧化钛，一方面，黑色二氧化钛在近红外光处有强吸收，采用同一波长激光激发，可以同时产生四大性能:一是用作近红外热成像造影剂，用于增强近红外热成像对比度，提高成像灵敏度和速度；二是用作光声成像造影剂，用于增强光声成像对比度，获得对比度高，图像清晰的光声成像图片；三是可用作光热治疗剂，用于增强光热治疗效果，彻底地、完全地消融肿瘤；四是产生单线态氧，可作为一种新型的光敏剂用于光动力学治疗；另一方面，由于通过PEG亲水改性，黑色二氧化钛在水溶液中的分散性和稳定性得到显著提高，且增加生物相容性、降低毒副作用并促进血液循环性能，促进在肿瘤组织中的分布。因此，本发明的亲水性黑色二氧化钛可作为一种新型的肿瘤诊疗剂，用于近红外热/光声双模式成像引导下的同时光热/光动力学协同治疗。本发明的亲水性黑色二氧化钛具有良好的生物安全性和显著的成像、治疗效果，可