发明提供的注射用更昔洛韦的冷冻 干燥工艺进行说明，本发明的保护范围不受以下实施例的限制。
[0049] 实施例1
[0050] 更昔洛韦注射液按照以下处方量进行配置：
[0051] 更昔洛韦 250g，
[0052] 注射用水 2000ml。
[0053] 上述剂量的注射液分装制得1000支更昔洛韦注射液。
[0054] 具体配制方法为：
[0055] 将上述处方量50%的、温度为50°C的注射用水与准确称量好的更昔洛韦250g倒 入罐中，加以搅拌使更昔洛韦完全溶解，再加入NaOH溶液调pH值至11，加入剩余的注射用 水，然后经0. 22 μ m除菌过滤器过滤，取其滤液检测其中间产品含量，根据含量范围向已清 洗，灭菌的西林瓶中灌入规格量约为2ml的药液，进行半压塞后，送入冻干冷冻干燥箱内， 对其产品进行冷冻干燥。
[0056] 先将前箱制品温度降至_40°C，再将后箱温度制冷至_45°C ;
[0057] 当制品温度降至0°C，再充入氮气于箱内，保持箱内压力在0. 15MPa，再将制品温 度降至-28-C。开始抽真空，保持真空度< 0. 30mbar。
[0058] a.以5°C /小时的速率将油温升至-HTC，持续4小时；
[0059] b.再以5°C /小时的速率将油温升至0°C，保持5小时；
[0060] C.以3°C /小时的速率将油温升至KTC，保持7小时；
[0061] d.以3°C/小时的速率将油温升至20°C，保持6小时；
[0062] 将制品温度降至KTC后，以TC /小时的速率快速加热至保温温度40°C，保温4小 时。
[0063] 干燥结束后，关闭真空泵，停止抽真空，压塞，从真空冷冻干燥箱中取出得到的 1000支更昔洛韦冻干粉针剂。
[0064] 测定1000支更昔洛韦冻干粉针剂萎缩状况及损耗率，结果见表1，表1为实施例1 与对比例的更昔洛韦冻干粉针剂性能比较。
[0065] 实施例2
[0066] 更昔洛韦注射液按照以下处方量进行配置：
[0067] 更昔洛韦 250g，
[0068] 注射用水 2000ml。
[0069] 上述剂量的注射液分装制得1000支更昔洛韦注射液。
[0070] 具体配制方法为：
[0071] 将上述处方量50%的、温度为50°C的注射用水与准确称量好的更昔洛韦250g倒 入罐中，加以搅拌使更昔洛韦完全溶解，再加入NaOH溶液调pH值至11，加入剩余的注射用 水，然后经0. 22 μ m除菌过滤器过滤，取其滤液检测其中间产品含量，根据含量范围向已清 洗，灭菌的西林瓶中灌入规格量约为2ml的药液，进行半压塞后，送入冻干冷冻干燥箱内， 对其产品进行冷冻干燥。
[0072] 先将前箱制品温度降至_40°C，再将后箱温度制冷至_45°C ;
[0073] 当制品温度降至0 C，再充入氣气于箱内，保持箱内压力在0. lOMPa，再将制品温 度降至-28-C。开始抽真空，保持真空度< 0. 30mbar。
[0074] a.以3°C /小时的速率将油温升至_30°C，持续4小时；
[0075] b.再以5°C /小时的速率将油温升至_5°C，保持4小时；
[0076] c.以3°C /小时的速率将油温升至0°C，保持2小时；
[0077] d.以5°C /小时的速率将油温升至15°C，保持6小时；
[0078] 将制品温度降至15°C后，以KTC /小时的速率快速加热至保温温度45°C，保温3 小时。
[0079] 干燥结束后，关闭真空泵，停止抽真空，压塞，从真空冷冻干燥箱中取出得到的 1000支更昔洛韦冻干粉针剂。
[0080] 测定1000支更昔洛韦冻干粉针剂萎缩状况及损耗率，结果见表1，表1为实施例 1~3与对比例的更昔洛韦冻干粉针剂性能比较。
[0081] 实施例3
[0082] 更昔洛韦注射液按照以下处方量进行配置：
[0083] 更昔洛韦 250g，
[0084] 注射用水 2000ml。
[0085] 上述剂量的注射液分装制得1000支更昔洛韦注射液。
[0086] 具体配制方法为：
[0087] 将上述处方量50%的、温度为50°C的注射用水与准确称量好的更昔洛韦250g倒 入罐中，加以搅拌使更昔洛韦完全溶解，再加入NaOH溶液调pH值至11，加入剩余的注射用 水，然后经0. 22 μ m除菌过滤器过滤，取其滤液检测其中间产品含量，根据含量范围向已清 洗，灭菌的西林瓶中灌入规格量约为2ml的药液，进行半压塞后，送入冻干冷冻干燥箱内， 对其产品进行冷冻干燥。
[0088] 先将前箱制品温度降至_40°C，再将后箱温度制冷至-45°C ;
[0089] 当制品温度降至0 C，再充入氣气于箱内，保持箱内压力在0. 20MPa，再将制品温 度降至-28-C。开始抽真空，保持真空度< 0. 30mbar。
[0090] a.以4°C /小时的速率将油温升至-20°c，持续5小时；
[0091] b.再以5°C /小时的速率将油温升至-10°C，保持3小时；
[0092] c.以3°C /小时的速率将油温升至0°C，保持1小时；
[0093] d.以5°C /小时的速率将油温升至18°C，保持5小时；
[0094] 将制品温度降至12°C后，以KTC /小时的速率快速加热至保温温度45°C，保温3 小时。
[0095] 干燥结束后，关闭真空泵，停止抽真空，压塞，从真空冷冻干燥箱中取出得到的 1000支更昔洛韦冻干粉针剂。
[0096] 测定1000支更昔洛韦冻干粉针剂萎缩状况及损耗率，结果见表1，表1为实施例 1~3与对比例的更昔洛韦冻干粉针剂性能比较。
[0097] 对比例
[0098] 更昔洛韦注射液按照以下处方量进行配置：
[0099] 更昔洛韦 250g，
[0100] 注射用水 2000ml。
[0101] 上述剂量的注射液分装制得1000支更昔洛韦注射液。
[0102] 具体配制方法为：
[0103] 将上述处方量50%的、温度为50°C的注射用水与准确称量好的更昔洛韦250g倒 入罐中，加以搅拌使更昔洛韦完全溶解，再加入NaOH溶液调pH值至11，加入剩余的注射用 水，然后经0. 22 μ m除菌过滤器过滤，取其滤液检测其中间产品含量，根据含量范围向已清 洗，灭菌的西林瓶中灌入规格量约为2ml的药液，进行半压塞后，送入冻干冷冻干燥箱内， 对其产品进行冷冻干燥。
[0104] 在产品进箱之前先将油温降到KTC，降低冻干箱前箱的整个板层温度。先将前箱 预冻，将更昔洛韦注射液温度降至-40°c，再将后箱温度制冷至-45°c。开始抽真空，保持真 空度在〇. Imbar。
[0105] 以20°C /小时的速率将真空冷冻干燥机前箱（导热油）油温制冷至_40°C，持续 4小时；
[0106] 以3°C /小时的速率将油温升至-20°C后，保持9小时；
[0107] 以5°C /小时的速率将油温升至KTC后，保持5小时；
[0108] 以5°C /小时的速率将油温升至20°C后，保持4小时；
[0109] 将更昔洛韦注射液温度降至15°C后，以：TC /h的速率加热至37~45°C，保温5小 时。
[0110] 干燥结束后，关闭真空泵，停止抽真空，压塞，从真空冷冻干燥箱中取出得到的 1000支更昔洛韦冻干粉针剂。
[0111] 测定1000支更昔洛韦冻干粉针剂萎缩状况及损耗率，结果见表1，表1为实施例1 与对比例的更昔洛韦冻干粉针剂性能比较。
[0112] 表1实施例1与对比例的更昔洛韦冻干粉针剂性能比较（以每批1000瓶计算）
[0113]
【主权项】
1. 一种注射用更昔洛韦的冷冻干燥工艺，其特征在于，包括： 将更昔洛韦注射液依次经过预冻、升华干燥和解析干燥，得到更昔洛韦冻干粉针剂； 所述预冻为：将更昔洛韦注射液依次经过第一预冻、加压和第二预冻；所述第一预冻 的温度为-3~3°C，所述加压的压力为0.1 MPa~0. 2MPa，第二预冻的温度为-25~-30°c。
2. 根据权利要求1所述的冷冻干燥工艺，其特征在于，所述升华干燥的真空度< 0. 30mbar。
3. 根据权利要求1所述的冷冻干燥工艺，其特征在于，所述解析干燥的真空度< 0. 30mbar。
4. 根据权利要求1所述的冷冻干燥工艺，其特征在于，所述升华干燥包括第一升华干 燥、第二升华干燥、第三升华干燥、第四升华干燥和第五升华干燥。
5. 根据权利要求3所述的冷冻干燥工艺，其特征在于， 所述第一升华干燥的温度为-30°C~-KTC，干燥时间为3~5h。 所述第二升华干燥的温度为-KTC~0°C，干燥时间为2~4h。 所述第三升华干燥的温度为〇°C，干燥时间为1~3h。 所述第四升华干燥的温度为〇°C~10°C，干燥时间为6~8h。 所述第五升华干燥的温度为l〇°C~20°C，干燥时间为5~7h。
6. 根据权利要求1所述的冷冻干燥工艺，其特征在于，所述解析干燥的温度为37°C~ 45°C，干燥时间为3~5h。
7. 根据权利要求1所述的冷冻干燥工艺，其特征在于，所述解析干燥的干燥速度为6~ KTC /h。
8. 根据权利要求1所述的冷冻干燥工艺，其特征在于，所述更昔洛韦注射液包括更昔 洛韦和注射用水。
9. 根据权利要求8所述的冷冻干燥工艺，其特征在于，所述更昔洛韦与注射用水的质 量比为1:8。
【专利摘要】本发明提供了一种注射用更昔洛韦的冷冻干燥工艺，包括：将更昔洛韦注射液依次经过预冻、升华干燥和解析干燥，得到更昔洛韦冻干粉针剂；所述预冻为：将更昔洛韦注射液依次经过第一预冻、加压和第二预冻；所述第一预冻的温度为-3～3℃，所述加压的压力为0.1MPa～0.2MPa，第二预冻的温度为-25～-30℃。本发明将更昔洛韦注射液经过两次预冻，并在两次预冻间进行了加压操作，使更昔洛韦注射液瞬间全部结晶，防止产品在解析干燥过程水分的残留，且减少药液中溶质迁移时间，使上下结构一致，大大缩短冻干时间，保证产品外观的饱满性，加强了冻干产品结构的紧密性，避免了产品的出现萎缩现象，提高了产品的冻干效率。
【IPC分类】A61K9-19, A61P31-22, A61K31-522
【公开号】CN104666303
【申请号】CN201510050357
【发明人】刘思川, 李全学, 廖孝曙, 逯佩荣, 刘志军, 黄松生, 万阳浴, 程志鹏, 葛均友, 陈杨柳, 寻中华, 李泉, 曹正操, 王洋
【申请人】湖南科伦制药有限公司
【公开日】2015年6月3日
【申请日】2015年1月30日