组合物及其制备方法、口服液及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及药物制剂领域，特别涉及组合物及其制备方法、口服液及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 过敏性鼻炎即变应性鼻炎（allergic rhinitis, AR),是一种由基因与环境互相作 用而诱发的多因素疾病，它是由特应性个体接触变应原后主要由IgE介导的介质(主要是 组织胺)释放，并有多种免疫活性细胞和细胞因子等参与的鼻黏膜非感染性炎性疾病。其发 生的必要条件有3个：①特异性抗原即引起机体免疫反应的物质；②特应性个体即所谓个 体差异、过敏体质；③特异性抗原与特应型个体二者相遇。特异性抗原来源于动物、植物、昆 虫、真菌或职业性物质，如螨、花粉、动物皮屑、真菌变应原、蟑螂变应原、食物变应原等，其 成分是蛋白质或糖蛋白，极少数是多聚糖。过敏性鼻炎的典型症状主要是鼻塞、鼻充血、流 涕、喷嚏、鼻痒，部分伴有嗅觉减退，中重度的过敏性鼻炎会对患者的生活质量产生影响，可 导致许多其它疾病，使患者丧失劳动能力。
[0003] 在过敏性鼻炎中，过敏原暴露后的速发相和迟发相反应中，鼻粘膜均会释放与过 敏性鼻炎症状相关的半胱氨酰白三烯（CysLTs)。白三烯是花生四烯酸经5-脂氧酶途径代 谢产生的一组炎性介质，半胱氨酰白三烯（LTC 4,LTD4,LTE4)是其中重要的炎症介质，由包括 肥大细胞和嗜酸性粒细胞在内的多种细胞释放。这些炎性介质与半胱氨酰白三烯受体结 合，激发过敏性鼻炎的一系列症状，如增加鼻部气道阻力和鼻阻塞。
[0004] 孟鲁司特钠（montelukast)是近年来由默克公司研制开发出的一种高选择性半胱 氨酰白三烯（Cys-LT)受体拮抗剂，可有效缓解过敏性鼻炎的适应症，1997年首次在芬兰和 墨西哥上市，1998年获FDA批准在美国上市，商品名为SINGULAIR (顺尔宁)，最初的适应症 为治疗哮喘。美国FDA于2002年12月增加了孟鲁司特钠缓解季节性过敏性鼻炎的适应症， 又于2005年7月增加了缓解常年过敏性鼻炎的适应症。
[0005] 左西替利嗪是由比利时UCB公司开发的一种抗组胺药物，其为选择性H1受体拮抗 剂，在治疗过敏性鼻炎方面，其疗效与孟鲁司特无差异。体外结合特性研究发现，左西替利 嗪（Xyzal)对H 1受体的亲合性是西替利嗪的2倍，左西替利嗪可有效缓解成年及6岁以上 儿童患者过敏性鼻炎的症状。左西替利嗪的药用形式为盐酸左西替利嗪。
[0006] 通过对国内外临床文献的调研，可知孟鲁司特钠和盐酸左西替利嗪联合用药后比 相应的单方在缓解鼻涕、喷嚏、鼻痒等方面更有效，孟鲁司特钠主要还有缓解鼻充血的治疗 作用，而盐酸左西替利嗪仅能缓解鼻痒、喷嚏等症状，无法对中重度伴有鼻充血的过敏性鼻 炎患者减缓鼻充血症状，复方制剂可以在疗效上起到互补的作用。另外，孟鲁司特钠盐酸左 西替利嗪复方制剂在疗效上虽然不如皮质激素优越，但可以作为不愿使用或对皮质激素不 耐受的中重度鼻炎患者的长期治疗药物。
[0007] 孟鲁司特钠极易吸潮，遇光、湿、热、氧和酸均不稳定，在溶液中不稳定，受热后容 易析出沉淀，而且有关物质增加明显。研究发现，孟鲁司特钠和盐酸左西替利嗪接触后很快 发生反应变成黄色，表明孟鲁司特钠和盐酸左西替利嗪之间存在着配伍禁忌，此问题阻滞 了复方制剂的发展。目前，有报道将孟鲁司特钠溶解在聚氧氢化蓖麻油中做成微乳剂，盐酸 左西替利嗪溶解在水相中，两种活性成分不直接接触，通过此方法可提高口服液的稳定性， 但此工艺中使用了聚氧氢化蓖麻油作为增溶剂，聚氧氢化蓖麻油为一种表面活性剂，对皮 肤和眼睛有刺激作用，而且口服液溶液pH值为7~11之间，在此pH值范围内，孟鲁司特钠 在水中的溶解度增加，会有部分孟鲁司特钠从增溶剂中转移到水中，遇到盐酸左西替利嗪， 仍然会发生反应，降低孟鲁司特钠的稳定性。到目前为止，对于孟鲁司特钠和盐酸左西替利 嗪之间的配伍禁忌问题，仍未见有效的解决措施。
【发明内容】
[0008] 有鉴于此，本发明提供了组合物及其制备方法、口服液及其制备方法。该口服液的 制备方法可提高孟鲁司特钠的稳定性；该口服液中不含有有机溶剂和表面活性剂，方便儿 童服药，且制备工艺简单。
[0009] 为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
[0010] 本发明提供了一种组合物的制备方法，包括如下步骤：
[0011] 取孟鲁司特钠与第一用水混合，获得孟鲁司特钠溶液；
[0012] 取盐酸左西替利嗪与第二用水混合，调节pH值至6. 5~9,获得盐酸左西替利嗪溶 液；
[0013] 取孟鲁司特钠溶液和盐酸左西替利嗪溶液混合，即得。
[0014] 在现有的技术条件下，本领域技术人员认为盐酸左西替利嗪和孟鲁司特钠存在配 伍禁忌，盐酸左西替利嗪可导致孟鲁司特钠变色，促进孟鲁司特钠有关物质的增加。而在本 发明中，在配制含有孟鲁司特钠和盐酸左西替利嗪的口服液时，通过先调节盐酸左西替利 嗪溶液的pH值至6. 5~9,再将孟鲁司特钠溶液和盐酸左西替利嗪溶液混合，从而提高了口 服液中盐酸左西替利嗪和孟鲁司特钠的相容性，发明人意外的发现盐酸左西替利嗪对孟鲁 司特钠有稳定作用。
[0015] 作为优选，盐酸左西替利嗪与第二用水混合后调节的pH值为7~8。
[0016] 本发明还提供了由该组合物的制备方法制得的组合物；
[0017] 该组合物的制备方法为：取孟鲁司特钠与第一用水混合，获得孟鲁司特钠溶液； 取盐酸左西替利嗪与第二用水混合，调节pH值至6. 5~9,获得盐酸左西替利嗪溶液；取孟 鲁司特钠溶液和盐酸左西替利嗪溶液混合，即得。
[0018] 本发明还提供了一种口服液的制备方法，包括如下步骤：
[0019] 取药学上可接受的辅料、孟鲁司特钠与第一用水，经第一混合，获得孟鲁司特钠溶 液；
[0020] 取盐酸左西替利嗪与第二用水，经第二混合，调节pH值至6. 5~9,获得盐酸左西 替利嗪溶液；
[0021] 取孟鲁司特钠溶液和盐酸左西替利嗪溶液，经第三混合，即得。
[0022] 通过研究，证明蔗糖、山梨醇、麦芽糖醇、丙二醇、甘油或三氯蔗糖可促进孟鲁司特 钠有关物质增长。作为优选，本发明中药学上可接受的辅料不包括蔗糖、山梨醇、麦芽糖醇、 丙二醇、甘油或三氯蔗糖。
[0023] 在本发明提供的一些实施例中，在本发明提供的口服液中不包含蔗糖、山梨醇或 麦芽糖醇。
[0024] 作为优选，盐酸左西替利嗪与第二用水混合后调节的pH值为7~8。
[0025] 在本发明提供的一些实施例中，药学上可接受的辅料选自防腐剂、甜味剂、水溶性 环糊精衍生物或香精中的一种或两者以上的混合物。
[0026] 作为优选，第一混合具体为：取防腐剂与水混合，得到防腐剂溶液，取甜味剂与防 腐剂溶液混合，再依次与水溶性环糊精衍生物、香精混合。在本发明中，对第一混合中孟鲁 司特钠的加入顺序不做限定。在本发明提供的一些实施例中，在药学上可接受的辅料与水 混合之后，再加入孟鲁司特钠，获得孟鲁司特钠溶液。
[0027] 在本发明提供的一些实施例中，第一用水和第二用水的用量总和、孟鲁司特钠、盐 酸左西替利嗪、防腐剂、甜味剂、水溶性环糊精衍生物与香精的质量比为1〇〇: (〇. 05~1): (0· 05 ~1): (0.02 ~0.2): (0.01 ~0.2): (5 ~30): (0.01 ~0.2)。
[0028] 在本发明提供的一些实施例中，第一用水和第二用水的用量总和、孟鲁司特钠、盐 酸左西替利嗪、防腐剂、甜味剂、水溶性环糊精衍生物与香精的质量比为100:0. 104:0. 1:0. 1:0. 05:15:0. 06。
[0029] 在本发明提供的一些实施例中，防腐剂为西吡氯铵，可保证本发明提供的口服液 不易析出沉淀，在高温条件下稳定。但防腐剂并非局限于此，本领域技术人员认为可行的防 腐剂均在本发明保护的范围，本发明在此不做限定。
[0030] 为了防止口服液中主药的析出，本发明提供的口服液中添加了助溶剂。在本发明 提供的一些实