作为酪氨酸酶抑制剂的4-(氮杂环烷基)苯-1,3-二酚化合物,其制备方法和应用
【专利说明】作为酪氨酸酶抑制剂的4-(氮杂环烷基）苯-1,3-二酚化 合物，其制备方法和应用
[0001] 本申请是2009年12月2日提交的题为"作为酪氨酸酶抑制剂的新颖的4-(氮杂 环烷基）苯-1，3-二酚化合物，其制备方法及其在人类药物及化妆品中的应用"的国家申请 号为200980147097. 6 (PCT/EP2009/066268)的发明专利申请的分案申请。
技术领域
[0002] 本发明涉及作为工业及有用产品的新颖的4-(氮杂环烷基)苯-1，3-二酚化合物。 还涉及其制备方法及其作为酪氨酸酶抑制剂在用于治疗或预防色素性病变的药物或化妆 品组合物中的应用。
【背景技术】
[0003] 皮肤色素沉着，特别是人类皮肤色素沉着，是树突细胞一黑素细胞合成黑素的结 果。黑素细胞含有称作黑素体的细胞器，它将黑素转移到角质形成细胞的上层，后者随后通 过表皮的分化被转运到皮肤的表面
【主权项】
1.药物组合物或化妆品组合物，其包括以下的通式（I)化合物，以及式（I)化合物的 盐，及其对映异构体形式；和药学上可接受的或化妆品可接受的载体：
其中P的值为1或2， -相应于结构（C)的基团：
-氢， _ C1-C5烷基， -〇3_(]6环烷基， -芳基， -取代的芳基， -吡啶基， -芳烷基， R7代表： -氢， _ C1-C5烷基， R8代表： -氢， -羟基， _氨基7 -C1-C3烷氧基； Y代表氢或者氟，m和η可以是0、1或2。
2.权利要求1的化合物，其配制为药物组合物用于局部应用。
3. 权利要求2的化合物，其配制为软膏剂、霜剂、溶液剂或凝胶剂。
4. 权利要求2的化合物，其包含相对于组合物总重量的0. 001% -10%重量的式（I)化 合物。
5. 权利要求2的化合物，其包含相对于组合物总重量的0. 01% -5%重量的式（I)化合 物。
6. 权利要求1的化合物，其配制为化妆品组合物。
7. 权利要求6的化合物，其配制为霜剂、乳剂或凝胶剂、微球或纳米球或脂质或聚合囊 泡的混悬剂、浸渍垫、溶液剂、喷雾剂、泡沫剂、条棒、肥皂、洗涤基料或香波。
8. 权利要求6的化合物，其包含相对于组合物总重量的0. 001% -10%重量的式（I)化 合物。
9. 权利要求1的化合物，其还包含一种或多种惰性添加剂或药代动力学上可接受的活 性物质。
10. 权利要求9的化合物，其中所述一种或多种惰性添加剂或药代动力学上可接受的 活性物质选自润湿剂；增香剂；防腐剂；稳定剂；水分调节剂；PH调节剂；渗透压调节剂；乳 化剂；UV-A和UV-B屏蔽剂；抗氧化剂；润肤剂；湿润剂；抗皮脂溢剂或抗痤疮剂。
11. 权利要求1的化合物，其还包含选自UV-A和UV-B屏蔽剂的一种或多种添加剂。
12. 权利要求1的化合物，其特征在于，其中式（I)化合物是与选自有机碱和无机碱的 一种碱形成的盐的形式。
13. 权利要求1的化合物，其特征在于，在式（I)化合物中： Rl代表与结构（a)相应的芳烷基或氨基基团：
其中R2代表： _ C1-C5烷基， -芳烷基，或 -与结构（d)相应的基团： 其中R4代表： -羧甲基-COOCH3*羧乙基-COOEt， -C1-C3烷基， 其中R5代表： -取代或未被取代的芳基， R3代表氢， Y代表氢原子或氟， m=l 和 n=l, 以及这些通式（I)化合物的盐，及其对映异构体形式。
14.药物组合物或化妆品组合物，其特征在于，它包含选自以下的化合物，或其盐或对 映异构体： 1 :3_ (2, 4-二羟基苯基）氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯 2 : [3- (2, 4-二羟基苯基）氮杂环丁烷-1-基]苯基甲酮 3 :3- (2, 4-二羟基苯基）氮杂环丁烷-1-羧酸戊基酰胺 4 :3- (2, 4-二羟基苯基）批咯烷-1-羧酸叔丁酯 5 :3- (2, 4-二羟基苯基）批咯烷-1-羧酸异丁酯 6 :3- (2, 4-二羟基苯基）批咯烷-1-羧酸环己基酰胺 7 :3- (2, 4-二羟基苯基）批咯烷-1-羧酸苯基酰胺 8 :3_ (2, 4-二羟基苯基）批咯烧-1-羧酸（4-氟苯基）酰胺 9 :3- (2, 4-二羟基苯基）批咯烷-1-羧酸（4-三氟甲基苯基）酰胺 10 :4- (2, 4-二羟基苯基）哌啶-1-羧酸乙酯 11 : [4- (2, 4-二羟基苯基）哌啶-1-基]苯基甲酮 12 :4- (2, 4-二羟基苯基）哌啶-1-羧酸丁基酰胺 13 :4- (2, 4-二羟基苯基）哌啶-1-羧酸丙基酰胺 14 :1- [4- (2, 4-二羟基苯基）哌啶-1-基]丁 -1-酮 15 :1_ [4- (2, 4-二羟基苯基）哌啶-1-基]-2-甲基丙-1-酮 16 :4- (2, 4-二羟基苯基）哌啶-1-羧酸苯基酰胺 17 :4- (2, 4-二羟基苯基）哌啶-1-羧酸（4-氟苯基）酰胺 18 :4- (2, 4-二羟基苯基）哌啶-1-羧酸对甲苯基酰胺 19 :4- (2, 4-二羟基苯基）哌啶-1-羧酸苯乙基酰胺 20 :4- (2, 4-二羟基苯基）哌啶-1-羧酸（3-氟苯基）酰胺 21 :4- (2, 4-二羟基苯基）哌啶-1-羧酸（(R)-I-苯基乙基）酰胺 22 :4- (2, 4-二羟基苯基）哌啶-1-羧酸甲基苯基酰胺 23 :4- (2, 4-二羟基苯基）哌啶-1-羧酸吡啶-2-基酰胺 24 :4- (2, 4-二羟基苯基）哌啶-1-羧酸（(S)-I-苯基乙基）酰胺 25 :4- (2, 4-二羟基苯基）哌啶-1-羧酸（(S) -1-苯基丙基）酰胺 26 : (R) -2-氨基-1-[4- (2, 4-二羟基苯基）哌啶-1-基]-3-苯基丙-1-酮 27 :1- [4- (2, 4-二羟基苯基）哌啶-1-基]-3-苯基丙-1-酮 28 :4- (2, 4-二羟基苯基）哌啶-1-羧酸2-氟苄基酰胺 29 :4- (2, 4-二羟基苯基）哌啶-1-羧酸3-氟苄基酰胺 30 :4- (2, 4-二羟基苯基）哌啶-1-羧酸4-氟苄基酰胺 31 :4- (2, 4-二羟基苯基）哌啶-1-羧酸苄基酰胺 32 :4- (2, 4-二羟基苯基）哌啶-1-羧酸2-甲基苄基酰胺 33 :4- (2, 4-二羟基苯基）哌啶-1-羧酸3-甲基苄基酰胺 34 :4- (2, 4-二羟基苯基）哌啶-1-羧酸4-甲基苄基酰胺 35 :4- (2, 4-二羟基苯基）哌啶-1-羧酸2-甲氧基苄基酰胺 36 :4- (2, 4-二羟基苯基）哌啶-1-羧酸3-甲氧基苄基酰胺 37 :4- (2, 4-二羟基苯基）哌啶-1-羧酸4-甲氧基苄基酰胺 38 :4- (2, 4-二羟基苯基）哌啶-1-羧酸（(S)-I-对甲苯基乙基）酰胺 39 :4- (2, 4-二羟基苯基）哌啶-1-羧酸[(S) -1- (4-氟苯基）乙基]酰胺 40 :4- (2, 4-二羟基苯基）哌啶-1-羧酸（S)-二氢化茚-1-基酰胺 41 :4- (2, 4-二羟基苯基）哌啶-1-羧酸（(S)-I-萘-1-基乙基）酰胺 42 :4- (2, 4-二羟基苯基）哌啶-1-羧酸（(S)-I-萘-2-基乙基）酰胺 43:4- (2, 4-二羟基苯基）哌啶-1-羧酸[(S)-1-(4-甲氧基苯基）乙基]酰胺 44:4- (2, 4-二羟基苯基）哌啶-1-羧酸[(S)-1-(3-甲氧基苯基）乙基]酰胺 45 : (S) -2-氨基-1-[4- (2, 4-二羟基苯基）哌啶-1-基]-3-苯基丙-1-酮 46 :4- (5-氟-2, 4-二羟基苯基）哌啶-1-羧酸（(S)-I-苯基乙基）酰胺 47 : (R) -1-[4- (2, 4-二羟基苯基）哌啶-1-基]-2-羟基-2-苯基乙酮 48 : (S)-1-[4- (2, 4-二羟基苯基）哌啶-1-基]-2-羟基-2-苯基乙酮 49 : (R) -1-[4- (2, 4-二羟基苯基）哌啶-1-基]-2-羟基-3-苯基丙-1-酮 50 : (S) -1-[4- (2, 4-二羟基苯基）哌啶-1-基]-2-羟基-3-苯基丙-1-酮 51 : (R) -2-氨基-1-[4- (2, 4-二羟基苯基）哌啶-1-基]-2- (4-氟苯基）乙酮 52 : (R) -2-氨基-1-[4- (2, 4-二羟基苯基）哌啶-1-基]-2-苯基乙酮 53 : (S) -2-氨基-1-[4- (2, 4-二羟基苯基）哌啶-1-基]-2-苯基乙酮 54: (R)-2-氨基-1-[4- (2, 4-二羟基苯基）哌啶-1-基]-2- (4-三氟甲基苯基）乙 酮 55 :2_氨基-1-[4- (2, 4-二羟基苯基）哌啶-1-基]-2-苯基丁-1-酮 56 : (S) -1-[4- (2, 4-二羟基苯基）哌啶-1-基]-2-甲氧基-2-苯基乙酮 57 :4- (2, 4-二羟基苯基）哌啶-1-羧酸（(S)-I-环己基乙基）酰胺 58 :4- (2, 4-二羟基苯基）哌啶-1-羧酸（1，2, 3, 4-四氢萘-1-基）酰胺 59 : (R)-{[4- (2, 4-二羟基苯基）哌啶-1-羰基]氨基}苯乙酸甲酯 60 :4- (2, 4-二羟基苯基）哌啶-1-羧酸(吡啶-3-基甲基）酰胺 61 :4- (2, 4-二羟基苯基）哌啶-1-羧酸(吡啶-4-基甲基）酰胺 62 :4- (5-氟-2, 4-二羟基苯基）哌啶-1-羧酸苄基酰胺 63 :4- (5-氟-2, 4-二羟基苯基）哌啶-1-羧酸丁基酰胺 64 :4- (5-氟-2, 4-二羟基苯基）哌啶-1-羧酸（3-氟苯基）酰胺 65 :4- (5-氟-2, 4-二羟基苯基）哌啶-1-羧酸苯乙基酰胺 66 : (R) -{[4- (5-氟-2, 4-二羟基苯基）哌陡-1-羰基]氨基}苯乙酸甲酯 67 :4- (5-氟-2, 4-二羟基苯基）哌啶-1-羧酸（S)-二氢化茚-1-基酰胺 68 :4- (5-氟-2, 4-二羟基苯基）哌啶-1-羧酸[(S)-I- (4-甲氧基苯基）乙基]酰 胺 69 :4- (5-氟-2, 4-二羟基苯基）哌啶-1-羧酸（(S)-I-环己基乙基）酰胺 70 : (R) -1-[4- (5-氟-2, 4-二羟基苯基）哌啶-1-基]-2-羟基-2-苯基乙酮 71 : (S)-1-[4- (5-氟-2, 4-二羟基苯基）哌啶-1-基]-2-羟基-2-苯基乙酮 72 : (R)-2-氨基-1-[4- (5-氟-2, 4-二羟基苯基）哌啶-1-基]-2-苯基乙酮 73 : (S)-2-氨基-I-[4- (5-氟-2, 4-二羟基苯基）哌啶-1-基]-2-苯基乙酮 74 : (R) -1-[4- (5-氟-2, 4-二羟基苯基）哌啶-1-基]-2-羟基-2-苯基丙-1-酮 75 : (S) -1-[4- (5-氟-2, 4-二羟基苯基）哌啶-1-基]-2-羟基-2-苯基丙-1-酮 76 : (R) -1-[4- (2, 4-二羟基苯基）哌啶-1-基]-2-羟基-2-苯基丙-1-酮