一种复方雷帕霉素栓剂及其制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种复方雷帕霉素栓剂及其制备方法，具体涉及一种复方免疫抑制药物的直肠给药系统，用于大动物或人的器官移植后的抗移植免疫排斥的治疗。
【背景技术】
[0002]大型实验动物腹部器官移植术后，动物往往进食困难，即使有少量进食，也会因为不确定性的呕吐反应，导致药物和食物被吐出体外。鉴于及时应用免疫抑制剂是器官移植术后抗排异治疗的重要内容，因此有必要找到一种新的、避免口服给药的方法，来及时给与免疫抑制的治疗。栓剂可经直肠给药，避免口服和胃肠道药物吸收的首过效应，达到全身疗效，可作为替代药物胃肠道给药的一种良好的选择。
[0003]免疫抑制药物的联合应用可起到减量、增效和降低毒副作用，如临床上常同时应用雷帕霉素和他克莫司作为免疫抑制剂。雷帕霉素(英文名:RAPA，RPM, Rapamune,Rapamycin)，又名西罗莫司(Sirolimus)，是一种新型大环内醋类免疫抑制剂，现主要运用于肾移植的抗排异治疗，其通过抑制白细胞介素-2从而阻碍激活T细胞及B细胞来抑制免疫。雷帕霉素通过不同的细胞因子受体阻断信号传导，阻断T淋巴细胞及其他细胞由Gl期至S期的进程，从而发挥免疫抑制效应。从临床应用来看，雷帕霉素有很好的抗排斥作用，且与环孢霉素A (CsA)和FK506等免疫抑制剂有良好的协同作用，是一种疗效好，低毒，无肾毒性的新型免疫抑制剂。雷帕霉素的半衰期约为60小时，较长，并且可能导致一些严重的不良反应，进行治疗药物监测尤显必要。雷帕霉素的分子式为C51H79N013，分子量991，为白色固体结晶，熔点为183-185?，亲脂性，溶解于甲醇、乙醇、丙酮、氯仿等有机溶剂，极微溶于水，几乎不溶于乙醚。从动物实验及临床应用的效果看，雷帕霉素是一种疗效好，低毒，无肾毒性的新型免疫抑制剂。他克莫司(英文名称:tac1limus，FK506)也是一种新型强效免疫抑制性大环内酯类抗生素，对T细胞有选择性抑制作用，主要通过与细胞内免疫嗜素FK结合蛋白(FKBP)结合而抑制Th细胞释放IL-2、IL-3、IFN-y并抑制IL-2R表达。临床上主要用于抗移植排斥反应，也可用于治疗系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎等自身免疫病。是从链霉菌属(streptomyces tsukubaensis)中分离出的发酵产物，其化学结构属23元大环内酯类抗生素。为一种强力的新型免疫抑制剂，主要通过抑制白介素-2 (L-2)的释放，全面抑制T淋巴细胞的作用，较环孢素(CsA)强100倍。近年来，作为肝、肾移植的一线用药，已在日本、美国等14个国家上市。临床实验表明，其在心、肺、肠、骨髓等移植中应用有很好的疗效。同时FK506在治疗特应性皮炎(AD)、系统性红斑狼疮(SLE)、自身免疫性眼病等自身免疫性疾病中也发挥着积极的作用。他克莫司半衰期为3.5-40.5h，平均约为12h，与肝功能的好差有关。
[0004]栓剂系指药材提取物或药材细粉与适宜基质制成，供肛门、阴道等腔道给药的固体制剂。栓剂中的药物与基质应混合均匀，栓剂外形要完整光滑；塞入腔道后应无刺激性，应能融化、软化或溶化，并与分泌液混合，逐渐释放出药物，产生局部或全身作用；应有适宜的硬度，以免在包装或贮存时变形。
[0005]栓剂作全身治疗与口服制剂比较，有如下特点:①药物不受胃肠pH或酶的破坏而失去活性；②对胃粘膜有刺激性的药物可用直肠给药，可免受刺激药物直肠吸收，不像口服药物有肝脏首过作用破坏直肠吸收比口服干扰因素少；?栓剂的作用时间比一般口服片剂长；⑥对不能或者不愿吞服片、丸及胶囊的病人，尤其是婴儿和儿童可用此法给药；⑦对伴有呕吐的患者的治疗为一有效途径。
[0006]雷帕霉素加小剂量激素可用于治疗FSGS雷帕霉素在动物实验和临床应用中的给药方式较多，有腹腔内注射、静脉注射及口服等。口服用药后约1.5-2小时可达峰值，口服后的平均生物利用度在肾移植受者为15%，半衰期为62小时。药物吸收入血后，95%分布于红细胞内，血浆中含量只占3%，游离状态存在的药物极少。因此临床上以全血标本来监测雷帕霉素的血药浓度。血药的Cmax和AUC值与剂量成正比。检测血药浓度的最好方法是高效液相色谱法(HPLC)，该方法灵敏度高。Serkova等在猴肺移植实验中检测到雷帕霉素在组织中的分布以胆囊、胰腺、移植肺、小脑、肾、脾最高。在人类雷帕霉素的浓度分布以肺、心、肾、胰腺、脾、肝等脏器中较高。RAPA主要经细胞色素P450系统代谢，并经胆汁排出，故对细胞色素P450系统有影响的药物，可对雷帕霉素的药物动力学产生影响。他克莫司每日剂量分两次投予。最好是在空腹或至少进食前Ihr或进食后2-3hr服用胶囊，以达到最大吸收量。口服胶囊时，通常须连续服用以抑制移植排斥作用。并没有治疗期间的限制。静脉注射给药输注用浓缩液必须在聚乙烯或玻璃瓶中用5%葡萄糖注射或者生理食盐水稀释。所形成的最终输注用溶液的浓度必须在0.004-0.lmg/ml范围间。24hr内输注20-250ml。此溶液不可以一次全量快速注释给药。当患者的状况允许时，应尽快将静脉注射疗法改为口服疗法。静脉注射疗法不应该连续超过7天。首次免疫抑制剂量-成人肝脏移植者为0.1-0.2mg/kg/天，肾脏移植患者为0.15-0.3mg/kg/天，分2次口服。应该在肝脏移植手术后约6hr以及肾脏移植手术24hr内开始给药。如果病患的临床状况不适于口服给药，则应该给予连续24hr的静脉输注他克莫司治疗。起始静脉注射剂量对肝脏移植患者为0.01-0.05mg/kg/天，而对肾脏移植患者为0.05-0.lmg/kg/天。儿童病患首次免疫抑制剂量通常需要成人建议剂量的1.5-2倍，才能达到相同的治疗血浓度。肝脏及肾脏移植:
0.3mg/kg/天，分2次口服。如果不能口服给药时，应该给予连续24hr的静脉输注，对肝脏移植的儿童为0.05mg/kg/天，而对肾脏移植的儿童为0.lmg/kg/天。维持治疗需要口服本药来达到连续免疫抑制作用以维持移植物的生存。在维持治疗中常可减低剂量。主要是根据各病患个体对于排斥及耐受性的临床评估而调整。在病患手术后的恢复期，本药的药物动力学可能会改变，因此需要调整本药的剂量。如果疾病发生变化(例如产生排斥现象)，必须考虑更换免疫抑制疗法。增加激素、使用短期的单株/多株抗体以及增加本药的剂量都曾被用来控制排斥发作。如果有中毒征兆(例如明显的不良反应)出现，必须降低本药的剂量。当本药的激素合用时，激素用量通常可以减低，且在少数病例中可以持续地进行单一治疗法。对传统免疫抑制治疗无效如果病患以传本药的治疗应该以该特定移植中首次免疫抑制所建议的初始剂量来开始给药。同时给予环孢素及本药可能会延长环孢素的半衰期，并且产生毒性作用。应该在考虑环孢素的血浓度以及病患的临床状况后，方可开始使用本药治疗。实际上，通常是在停止给予环孢素后12_24hr才开始使用本药。由于环孢素后的清除率可能会受影响，所以在换药后应该监测环孢素的血药浓度。特殊病人肝功能不全之病患；对于手术前或手术后功能不全，如最初移植功能不良的病患可能需要减低剂量。肾功能不全之病患:由于他克莫司的肾清除率很低，所以依据药物动力学的原则是不需要调整剂量。但是由于其潜在肾毒性，所以建议小心监测包括血肌酐、肌酐清除率的计算及排尿量等肾功能。本药的血中浓度不因透析而降低。老年病患有限的经验显示其剂量应同成年患者。
[0007]栓剂基质应要求:①室温时应有适当的硬度，当塞入腔道时不变形，不碎裂，在体温下易软化、熔化或溶解；②不与主药起反应，不影响主药的含量测定对黏膜无刺激性，无毒性，无过敏性理化性质稳定，在贮藏过程中不易霉变，不影响生物利用度等；?具有润湿及乳化的性质，能混入较多的水。
[0008]栓剂常用基质分为油脂性基质和水溶性基质。
[0009]1、油脂性基质
[0010](I)可可豆脂:可可豆脂具同质多品性，有α、β、γ三种晶型，其中α、γ两种晶型不稳定，熔点较低，β型稳定。
[0011](2)半合成或全合成脂肪酸甘油酯:常用的有半合成椰油酯、半合成山苍油酯、半台成棕榈油酯。全合成脂肪酸甘油脂有硬脂酸丙二醇酯等。
[0012]2、水溶性与亲水性基质
[0013](I)甘油明胶:本品系用明胶、甘油与水制成，具有弹性，不易折断，在体温时不熔融，但可缓缓溶于分泌液中，药物溶出速度可