埃坡霉素D在治疗包括阿尔茨海默病的τ相关疾病中的用图
【专利说明】埃坡霉素D在治疗包括阿尔茨海默病的T相关疾病中的用 途
[0001] 本申请是中国申请号为200980124296. 5、发明名称为"埃坡霉素D在治疗包括阿 尔茨海默病的t相关疾病中的用途"且申请日为2009年4月24日的专利申请（PCT申请 号为PCT/US2009/041634)的分案申请。
技术领域
[0002] 本发明通常涉及使用埃坡霉素D(印othiloneD)治疗T相关疾病 (Tau-associateddiseases)，且更特别地，涉及使用埃坡霉素D治疗阿尔茨海默病。
【背景技术】
[0003] 阿尔茨海默病（Alzheimer's disease (AD))是最常见的痴呆形式，在2006年据估 计其影响世界范围内2700万人。年龄是AD的最大已知风险因素，85岁或者85岁以上的 人的发病率为25-50%。当群体的平均年龄增大时，AD患者数预计以指数方式上升。AD为 65岁和65岁以上的人的第五大死亡原因，且大部分患者最终需要家庭护理。因此，AD具有 巨大的经济影响，例如美国2005年的直接和间接花费据估计为1480亿。除经济花费外，AD 对患者及其家庭成员具有破坏性影响，引起严重的情绪悲痛及混乱（turmoil)。
[0004] 基于伴有记忆和其它认知功能的进行性恶化的痴呆的存在，以及排除痴呆的其它 原因，诊断患者患有可能的AD。当临床诊断是基于脑神经病理学时，仅可死后确认AD的诊 断，特别地，诊断需要对脑组织的评估，包括脑中胞外斑块（extracellular plaque)的存在 及浓度、胞内缠结（intracellular tangle)及脑神经变性。痴呆也为诊断的必需部分，因 为观察到斑块及缠结存在于认知正常成人中，尽管其程度通常较小。
[0005] 两种类型的药物即胆碱酯酶抑制剂和N-甲基-D-天冬胺酸（NMDA)拮抗剂目前被 批准用于AD。尽管这两种类型的治疗剂显示某些临床益处，但很多患者不起反应，且这药物 仅改善AD的症状（例如认知功能），很少或者不改变疾病进程。由于此原因，鉴别用于此破 坏性疾病的疾病改善治疗剂为医药工业的主要焦点。
[0006] 已提出微管稳定剂作为治疗t病变（taupathies)(包括AD)的疗法。参见例如 Lee等（参考文献目录，见下文）。在于1994年5月提交且于1996年12月3日授予的美 国专利5, 580, 898中，Trojanowski等提出使用紫杉醇（paclitaxel) (TAXOL/)经稳定 微管来治疗AD患者。已证明紫杉醇可作为微管稳定剂高效治疗癌症患者；然而，当考虑用 于AD(下文进一步描述）时，其出现脑渗透性及外周神经病变问题，且尚未作为治疗AD的 可行疗法出现。
[0007] 1995年，据报导埃坡霉素B可发挥类似于紫杉醇的微管稳定作用（Bollag等， 1995)。埃坡霉素A及埃坡霉素BSHofle等由微生物纤维堆囊菌（Sorangium cellulosum) 的发酵产物所分离的天然存在的化合物（例如W093/10121)。Hofle等也发现由纤维堆囊 菌和修饰菌株所产生的37种天然埃坡霉素变异体及相关化合物，包括埃坡霉素C、D、E、F及 其它异构体和变异体（例如美国专利6, 624, 310)。
[0008] 天然埃坡霉素的独特特征引起人们探宄其作为潜在抗癌药物的极大兴趣。自首次 发现天然埃坡霉素A和B以来距今已近二十年。在不同专利申请中已发现且描述数百种埃 坡霉素类似物，且大量文献已以标题"埃坡霉素"公开（参见例如Altmann等，参考文献目 录，见下文，在396-423页）。
[0009] 本申请的受让人已开发用于治疗癌症的伊沙匹隆（ixab印ilone)(埃坡霉素B的 半合成类似物）。伊沙匹隆具有以下结构式：
【主权项】
1. 埃坡霉素 D在制备药物中的用途，其中所述药物在治疗上有效治疗需要此治疗的患 者的τ相关疾病。
2. 权利要求1的用途，其中所述τ相关疾病为阿尔茨海默病。
3. 权利要求1的用途，其中所述τ相关疾病选自：额颞性痴呆，包括与染色体17相关 的额颞性痴呆及帕金森综合征（FTDP-17)的亚型、进行性核上性麻痹、皮质基底变性、皮克 病以及嗜银颗粒病、帕金森病、唐氏综合征、脑炎后帕金森综合征、强直性肌营养不良、C型 尼-皮病、拳击员痴呆、Blint病、朊病毒病、肌萎缩性侧索硬化、关岛震颤麻痹痴呆综合征、 多发性硬化症、青光眼、糖尿病性视网膜病和外伤性脑损伤。
4. 权利要求1至3中任一项的用途，其中埃坡霉素 D 口服给药。
5. 权利要求1至3中任一项的用途，其中埃坡霉素 D静脉内给药。
6. 权利要求1至5中任一项的用途，其特征在于埃坡霉素 D具有良好的脑渗透性、长的 脑半衰期和高选择性脑肝保留比。
7. 权利要求1至5中任一项的用途，其中埃坡霉素 D在给药后20分钟与1小时之间的 时期经测量具有0. 5或者0. 5以上的脑渗透性以及以下任一项或者两项特征：1) 24小时或 者24小时以上的脑半衰期，和2)在给药后24小时或者24小时以上具有2或者2以上的 脑-肝选择性保留比。
8. 权利要求1至7中任一项的用途，其中包含埃坡霉素 D的药物在治疗上有效治疗患 者的AD而不会引起需要中止所述用途的药物诱导的副作用。
9. 前述权利要求中任一项的用途，其中埃坡霉素 D以每日、每周或者间歇式给药方式 以在0.0 OOl-lOmg/m2之间的剂量对患者给药。
10. 权利要求1至3中任一项的用途，其中埃坡霉素 D的剂量在0. 0001-0. 05mg/m 2之 间，且埃坡霉素 D以每日口服剂量对人类患者给药。
11. 权利要求1至3中任一项的用途，其中埃坡霉素 D的剂量在0. 0001-30mg/m2之间， 且埃坡霉素 D以每周、每两周、每月或者间歇式给药周期对人类患者静脉内给药。
12. 权利要求11的用途，其中累积每月剂量在0. l_3mg/m2之间。
13. 权利要求1至3中任一项的用途，包括对患者给药治疗有效量的埃坡霉素 D的步 骤，其中埃坡霉素 D以选自下述的给药方案口服给药：每日一次和每周一次，且其中埃坡霉 素 D的每日剂量在0. 2-2mg/m2之间，且每周剂量在1. 4至14mg/m2之间。
14. 埃坡霉素 D，其用于治疗τ相关疾病。
15. 权利要求12的埃坡霉素 D，其中所述τ相关疾病为阿尔茨海默病。
【专利摘要】本发明描述了使用具有良好脑渗透性、长半衰期和在脑中的高选择性保留的埃坡霉素D治疗τ相关疾病优选是τ病变的方法，且提供治疗包括阿尔茨海默病的τ病变的有效疗法。
【IPC分类】A61K31-427, A61P21-00, A61P3-10, A61P25-28, A61P25-16, A61P31-12, A61P27-02, A61P43-00, A61P27-06, A61P25-00
【公开号】CN104666297
【申请号】CN201510082526
【发明人】查尔斯·F·奥尔布赖特, 唐纳·M·巴滕, 弗朗西斯·Y·李
【申请人】百时美施贵宝公司
【公开日】2015年6月3日
【申请日】2009年4月24日
【公告号】CA2722371A1, CN102076339A, CN104116736A, EP2276485A1, EP2276485B1, US8673949, US20090270465, US20110230528, US20140135367, WO2009132253A1