一种注射用更昔洛韦的冷冻干燥工艺的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于冷冻干燥技术领域，具体涉及一种注射用更昔洛韦的冷冻干燥工艺。
【背景技术】
[0002] 更昔洛韦是FDA批准的第一个治疗巨细胞病毒感染的药物，也是首选药，最广谱 的抗DNA病毒药物之一，可选择性抑制疱疹病毒的复制，是世界上第一个被批准专门用于 治疗及预防CMV感染的药物。更昔洛韦对单纯疱疹病毒（HSV)、巨细胞病毒（CMV)、水痘-带 状疱疹病毒（VZV)及人类乳头瘤病毒（HPV)等均有很强的抗病毒作用，适用于免疫缺陷患 者（包括艾滋病患者）并发巨细胞病毒视网膜炎的诱导期和维持期的治疗。亦可用于接受 器官移植的患者预防巨细胞病毒感染及用于巨细胞病毒血清试验阳性的艾滋病患者预防 发生巨细胞病毒疾病。目前在国内市场，更昔洛韦是治疗疱疹病毒感染的主要药物，占到抗 疱疹病毒药物用药金额的一半以上。
[0003] 上市的更昔洛韦注射制剂有注射液和冻干粉针，更昔洛韦冻干粉针可以显著增加 成品的稳定性，同时也更便于运输。然而，目前应用于工业化生产中的工艺在制备注射用更 昔洛韦的过程中，由于更昔洛韦配制药液本身成分，导致冻干过程热能传递和释放困难，很 难在减少熔融和缩短冷冻干燥的周期间取得平衡，并且随着板层温度的升高，更昔洛韦粉 针剂易出现分层、下层骨架和冻干微结构塌陷等产品外观不合格的现象。
【发明内容】
[0004] 有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供一种注射用更昔洛韦的冷冻干燥工 艺，采用本发明冻干工艺制备得到更昔洛韦冻干粉针剂产品外观饱满。
[0005] 本发明提供了一种注射用更昔洛韦的冷冻干燥工艺，包括：
[0006] 将更昔洛韦注射液依次经过预冻、升华干燥和解析干燥，得到更昔洛韦冻干粉针 剂；
[0007] 所述预冻为：将更昔洛韦注射液依次经过第一预冻、加压和第二预冻；所述 第一预冻的温度为-3~3°C，所述加压的压力为0.1 MPa~0.2MPa，第二预冻的温度 为-25 ~-30 °C。
[0008] 优选的，所述升华干燥的真空度< 0· 30mbar。
[0009] 优选的，所述解析干燥的真空度< 0. 30mbar。
[0010] 优选的，所述升华干燥包括第一升华干燥、第二升华干燥、第三升华干燥、第四升 华干燥和第五升华干燥。
[0011] 优选的，所述第一升华干燥的温度为-30°C~-KTC，干燥时间为3~5h。
[0012] 所述第二升华干燥的温度为-KTC~0°C，干燥时间为2~4h。
[0013] 所述第三升华干燥的温度为〇°C，干燥时间为1~3h。
[0014] 所述第四升华干燥的温度为0°C~KTC，干燥时间为6~8h。
[0015] 所述第五升华干燥的温度为KTC~20°C，干燥时间为5~7h。
[0016] 优选的，所述解析干燥的温度为37°C~45°C，干燥时间为3~5h。
[0017] 优选的，所述解析干燥的干燥速度为6~KTC /h。
[0018] 优选的，所述更昔洛韦注射液包括更昔洛韦和注射用水。
[0019] 优选的，所述更昔洛韦与注射用水的质量比为1:8。
[0020] 与现有技术相比，本发明提供了一种注射用更昔洛韦的冷冻干燥工艺，包括：将更 昔洛韦注射液依次经过预冻、升华干燥和解析干燥，得到更昔洛韦冻干粉针剂；所述预冻 为：将更昔洛韦注射液依次经过第一预冻、加压和第二预冻；所述第一预冻的温度为_3~ 3°C，所述加压的压力为0.1 MPa~0. 2MPa，第二预冻的温度为-25~-30°C。本发明将更 昔洛韦注射液经过两次预冻，并在两次预冻间进行了加压操作，使更昔洛韦注射液瞬间全 部结晶，防止产品在解析干燥过程水分的残留，且减少药液中溶质迁移时间，使上下结构一 致，大大缩短冻干时间，改变了制品上表面粘稠状的网状结构和下层蜂窝状现象，保证产品 外观的饱满性，加强了冻干产品结构的紧密性，避免了产品的出现萎缩现象，提高了产品的 冻干效率。
[0021] 结果表明，本发明制备得到的更昔洛韦粉针剂呈现白色疏松块状物或粉末，骨架 完整，冻干过程更昔洛韦的损失率小于〇. 7%。
【具体实施方式】
[0022] 本发明提供了一种注射用更昔洛韦的冷冻干燥工艺，包括：
[0023] 将更昔洛韦注射液依次经过预冻、升华干燥和解析干燥，得到更昔洛韦冻干粉针 剂；
[0024] 所述预冻为：将更昔洛韦注射液依次经过第一预冻、加压和第二预冻；所述 第一预冻的温度为-3~3°C，所述加压的压力为0.1 MPa~0.2MPa，第二预冻的温度 为-25 ~-30 °C。
[0025] 本发明所提供的更昔洛韦注射液按照以下处方量进行配置：
[0026] 更昔洛韦 250g，
[0027] 注射用水 2000ml。
[0028] 上述剂量的注射液可分装制得1000支更昔洛韦注射液。
[0029] 具体配制方法为：
[0030] 将上述处方量50%的、温度为40~60°C的注射用水与准确称量好的更昔洛韦 250g倒入罐中，加以搅拌使更昔洛韦完全溶解，再加入NaOH溶液调pH值至10. 7~11. 1， 加入剩余的注射用水，然后经〇. 22 μ m除菌过滤器过滤，取其滤液检测其中间产品含量，根 据含量范围向已清洗，灭菌的西林瓶中灌入规格量约为2ml的药液，进行半压塞后，送入冻 干冷冻干燥箱内，对其产品进行冷冻干燥。
[0031] 在对更昔洛韦注射液进行冷冻干燥前，首先将更昔洛韦注射液进行预冻，所述 预冻为：将更昔洛韦注射液依次经过第一预冻、加压和第二预冻；所述第一预冻的温度 为-3~3°C，所述加压的压力为0· IMPa~0· 2MPa，第二预冻的温度为-25~-30°c。
[0032] 在预冻前，将真空冷冻干燥机的板层温度降至5~KTC，再将更昔洛韦注射液置 入真空冷冻干燥机内。
[0033] 继续降温，至更昔洛韦注射液的温度降至第一预冻温度-3~:TC，在本发明的一 个实施例中，所述更昔洛韦注射液的第一预冻温度为〇°c。向真空冷冻干燥机的前箱充氮 气，使箱内压力达到〇· IMPa~0· 2MPa，优选为0· 12MPa~0· 18MPa。在上述压力条件下，将 更昔洛韦注射液的温度降至第二预冻温度-25~-45°C，优选为-28~-40°C，降温速率为 1 ~2°C /h，优选为 1°C /h。
[0034] 本发明在冷冻干燥之前对前后箱进行降温，是为了降低其油温，降低其板层温度。 再将制品温度降至_3°C~:TC，使产品晶体能够定性，充入氮气，调节箱内压力，能够保证 晶体结构的完整性，便于升华加热过程水分的干燥，缩短产品冻干周期。
[0035] 将经过预冻的更昔洛韦注射液进行升华干燥和解析干燥，其中，在本发明中，所述 升华干燥的真空度< 〇. 30mbar，所述解析干燥的真空度< 0. 30mbar。即，将更昔洛韦预冻 后，开始抽真空，当真空度达到< 〇. 30mbar后，不关闭真空泵，持续抽真空，使真空冷冻干 燥机的前箱真空度保持在0. 30mbar以下。
[0036] 本发明所述的升华干燥为阶段升温的过程，优选包括第一升华干燥、第二升华干 燥、第三升华干燥、第四升华干燥和第五升华干燥。
[0037] 其中，所述第一升华干燥的温度为-30°C~-10°C，在本发明的一些实施例中，所 述升华干燥的温度-l〇°C。达到第一升华温度后，持续3~5h，在本发明的一些实施例中， 所述升华的时间为4h。从预冻结束后至达到第一升华干燥温度的升温速率为3~5°C /h， 在本发明的一些实施例中，所述升温速率为5°C /h。
[0038] 第一升华干燥结束后，更昔洛韦注射液进行第二升华干燥，所述第二升华干燥的 温度为-KTC~(TC，在本发明的一些实施例中，所述第二升华干燥的温度(TC。达到第二升 华温度后，持续2~4h，在本发明的一些实施例中，所述升华干燥的持续时间为4h。从第一 升华干燥温度至达到第二升华干燥温度的升温速率为3~5°C /h，在本发明的一些实施例 中，所述升温速率为5°C/h。
[0039] 第二升华干燥结束后，更昔洛韦注射液进行第三升华干燥，所述第三升华干燥在 (TC的条件下进行，并保持在(TC 1~3h，在本发明的一些实施例中，所述第三冷冻干燥的时 间为3h。
[0040] 第三升华干燥结束后，更昔洛韦注射液的冷冻干燥过程进入第四升华干燥阶段， 其中，所述第四升华干燥的温度为〇°c~10°C，在本发明的一些实施例中，所述第四升华干 燥的温度10°c。达到第四升华温度后，持续6~8h，在本发明的一些实施例中，所述升华干 燥的持续时间为7h。从第三升华干燥温度至达到第四升华干燥温度的升温速率为2~:TC / h，在本发明的一些实施例中，所述升温速率为:TC /h。
[0041] 第四升华干燥结束后，更昔洛韦注射液的冷冻干燥过程进入第五升华干燥阶段， 其中，所述第五升华干燥的温度为KTC~20°C，在本发明的一些实施例中，所述第五升华 干燥的温度20°C。达到第五升华温度后，持续5~7h，在本发明的一些实施例中，所述升华 干燥的持续时间为6h。从第四升华干燥温度至达到第五升华干燥温度的升温速率为2~ 3°C /h，在本发明的一些实施例中，所述升温速率为3°C /h。
[0042] 本发明将升华干燥分为五个阶段，从而分阶段延缓冻干产品升华加热的时间，保 证产品中水分干燥的均匀度。
[0043] 在本发明中，在升华干燥结束后，优选将更昔洛韦注射液降温至10~15°C，再进 行解析干燥。其中，所述解析干燥为：将更昔洛韦注射液快速加热至37°C~45°C，进行解析 干燥，优选的，所述解析干燥的温度为40°C，所述解析干燥的时间为3~5h，在本发明的一 些实施例中，所述解析干燥的时间为4h。从升华干燥结束后至达到解析干燥温度的升温速 率为6~10°C /h，在本发明的一些实施例中，所述升温速率为7°C /h。
[0044] 按照上述解析干燥的方法可以进一步对更昔洛韦注射剂进行干燥保温，使其内部 骨架更加完整。
[0045] 解析干燥结束后，关闭真空泵，停止抽真空，将西林瓶压塞，从真空冷冻干燥箱中 取出，得到更昔洛韦冻干粉针剂。
[0046] 本发明将更昔洛韦注射液经过两次预冻，并在两次预冻间进行了加压操作，使更 昔洛韦注射液瞬间全部结晶，防止产品在解析干燥过程水分的残留，且减少药液中溶质迁 移时间，使上下结构一致，大大缩短冻干时间，改变了制品上表面粘稠状的网状结构和下层 蜂窝状现象，保证产品外观的饱满性，加强了冻干产品结构的紧密性，避免了产品的出现萎 缩现象，保证产品外观的饱满性，加强了其结构的紧密性，避免了产品的萎缩现象，提高了 产品的冻干效率。
[0047] 结果表明，本发明制备得到的更昔洛韦粉针剂呈现白色疏松块状物或粉末，骨架 完整，冻干过程更昔洛韦的损失率小于0. 7%。
[0048] 为了进一步理解本发明，下面结合实施例对本