诊断和治疗方法
【技术领域】
[0001] 本发明通常涉及一种诊断、预测或监测转移癌（特别是骨转移癌）发展或进展的 方法。更具体地，本发明的方法提供了一种通过筛选包含IRF7结合位点的一组基因的差异 表达来检测转移癌或其发展倾向的方法。在相关方面，本发明提供了一种治疗性或预防性 治疗转移癌（特别是骨转移癌）的方法。更具体地，本发明提供了一种通过上调I型IFN 水平来治疗性或预防性治疗转移癌的方法。
[0002] 发明背景
[0003] 在说明书中对任何在先出版物（或由此得到的资料）或任何已知事物的参考不作 为并且不应被看作承认或认可或者以任何形式提示在先出版物（或由此得到的资料）或任 何已知事物形成本说明书涉及的领域中的公知普通常识的一部分。
[0004] 关于本说明书中作者的发表物详细书目按字母顺序附于说明书结尾。
[0005] 肿瘤是由较高水平的组织自主生长所产生的异常细胞集落或团块。许多肿瘤由已 进行肿瘤转化的单细胞克隆扩张生成。改变细胞基因组的化学、物理或生物试剂（或事件） 可导致正常细胞至肿瘤细胞的转化。肿瘤细胞的特征是缺失一些特定功能和获取新生物学 特性（最主要是较高水平自主生长的特性）。它们将其可遗传的生物学特性遗传给子代细 胞。肿瘤可出现在含有能够进行有丝分裂的细胞的几乎所有组织中。
[0006] 肿瘤的过去、现在和未来预测的生物学行为和临床过程被进一步分为良性或恶 性，这一区分在诊断、治疗和预后中至关重要。恶性肿瘤表现为较高程度的自主性，能够侵 入并转移性扩散，可抵抗治疗并可导致死亡。然而，良性肿瘤表现出较低程度的自主性，通 常不是侵入性的且不转移。在西方国家，癌症是仅次于心脏病的第二大死亡原因。例如，预 测美国的癌症发生率是每年约IxlO 6个新病例。所有恶性肿瘤中的几乎80%出现在10个 解剖学位点，即肺、乳腺、结肠和直肠、前列腺、淋巴结、子宫、膀胱、胰腺、血液和胃。
[0007] 转移性肿瘤在癌症晚期时非常常见。转移癌的扩散可以经由血液、淋巴液或同时 通过上述两者，最常见的发生转移的位置是淋巴结、肺、肝、大脑和骨。
[0008] 对于某些肿瘤而言，其倾向于感染特定器官。Stephen Paget在一个世纪以前的 1889年首次讨论了该现象并提出"种子和土壤"理论。例如，前列腺癌通常转移至骨。类似 地，结肠癌倾向于转移至肝，而在女性中胃癌通常转移至卵巢。根据"种子和土壤"理论，癌 细胞难以在其起源区域外存活，因此为进行转移，其必须找到具有类似特征的位置。例如， 从乳汁中摄取钙离子的乳腺癌细胞转移至骨组织，此时其从骨中摄取钙离子。恶性黑素瘤 扩散至大脑，可能是因为神经组织和黑素细胞起源于胚胎中相同细胞系。
[0009] 转移涉及复杂的一系列步骤，其中癌细胞离开初始肿瘤位点并经由血液或淋巴系 统迁移至身体的其他部位。为此，恶性细胞脱离原发肿瘤并粘附和降解构成周围胞外基质 的蛋白，这种基质将肿瘤与周边组织分开。通过降解这些蛋白，癌细胞能够破坏胞外基质并 逸出。
[0010] 身体通过各种机制通过被称为转移抑制因子的一类蛋白的作用来阻止转移，目前 已知十几种这类蛋白。还已经证明，所需的关键事件之一是新的血管网络的生长，即肿瘤血 管生成。许多研究因此关注使用血管生成抑制剂来阻止转移。虽然有这些发现，但转移性 癌症的有效治疗仍然难以实现且仍主要依赖于使用非常非特异性且高毒性的基于化疗的 方法。
[0011] 同样难以实现的是建立一种转移性癌症的早期诊断方法。当转移性癌症在同时被 发现作为原发肿瘤时（这通常在手术中），由于疾病已发展至晚期，患者的预后通常不良。 然而，在患有晚期但非转移的原发肿瘤或转移刚开始的患者中，由于目前诊断技术所限，转 移性癌症的确认几乎是不可能的。在这些患者中，会移除原发肿瘤，然后对患者进行全疗程 的化疗以期望这能够有效地杀死任何存在的转移性肿瘤。然而，在没有积极确定任何这类 肿瘤的前提下，难以评估是否需要这类治疗方案。另一个复杂的因素是并非所有原发肿瘤 都会转移，并且仅基于组织学分析几乎不可能预测肿瘤是否会发生转移。在其他情况下，对 于可能存在的转移，可能没有提供化疗，而如果转移确实存在，结果是最终没有对其进行鉴 定直至其发展至无法进行有效治疗的晚期。
[0012] 为此，非常需要开发精确确定原发肿瘤变为转移性的可能性的方法。目前的基于 组织学的原发肿瘤分析具有高度主观性且并非那么精确。因此，非常需要研发出可靠且常 规地对于具有原发肿瘤的患者进行评估以确定转移性癌症发生的可能性的方法。
[0013] 在启发本发明的工作中，鉴定到了一种分子标签，如果其存在于原发肿瘤中，则其 是肿瘤转移倾向的特征。具体而言，相对于非转移性肿瘤，肿瘤中包含IRF7结合位点的基 因表达水平的下调显示存在转移性表型。因此，该发现提供了一种灵敏且可靠的方法来鉴 定肿瘤是否或可能转移。与肿瘤的分类相联系，该信息能够显示适用于患者的治疗性治疗 和正在进行的监测的开发。
[0014] 此外，该发现还促进了研发治疗性或预防性治疗转移性癌症的方法，该方法基于 在经诊断患有原发肿瘤并表型出对象基因签名表达水平下降的患者中上调I型干扰素水 平。
【发明内容】
[0015] 整篇说明书和之后的权利要求书中，除非上下文需要另外说明，术语"包括"或其 变体如"包含"和"含有"应理解为指示包括所述整体或步骤或者整体或步骤组但不排除任 何其他整体或步骤或者整体或步骤组。
[0016] 本文所用术语"来源于"指源自特定物种的特定整体或整体组，但不必直接获自特 定来源。此外，如本文中所用，单数形式的"一个"、"一种"和"该"包括复数指代形式，除非 文中另有明确说明。
[0017] 除非另外定义，否则，本文中所使用的所有技术和科学术语都具有本发明所属领 域普通技术人员通常所理解的同样含义。
[0018] 本发明的一个方面提供了一种评估来自个体的肿瘤的转移状态的方法，所述方法 包括检测一个或多个基因在所述肿瘤中的表达水平，这类基因在其启动子中包含IRF7结 合位点，其中，相对于所述基因在相应非转移性肿瘤中的表达水平，所述基因表达水平的下 降表示所述肿瘤的转移性表型。
[0019] 在另一个方面，提供了一种评估来自个体的肿瘤的转移状态的方法，所述方法包 括检测表1中的一个或多个基因在所述肿瘤中的表达水平，其中，相对于所述基因在相应 非转移性肿瘤中的表达水平，所述基因表达水平的下降表示所述肿瘤的转移性表型。
[0020] 在一个相关方面，提供了一种评估来自个体的肿瘤的转移状态的方法，所述方法 包括检测所述肿瘤中IRF7、IRF9或STATl的功能水平，其中，相对于所述基因在相应非转移 性肿瘤中的表达水平，所述IRF7、IRF9或STATl功能水平的下降表示所述肿瘤的转移性表 型。
[0021] 在另一个方面，提供了一种评估来自个体的肿瘤的转移状态的方法，所述方法包 括检测表1中的一个或多个基因在所述肿瘤中的表达水平，其中，相对于所述基因在相应 非转移性肿瘤中的表达水平，所述基因表达水平的下降表示所述肿瘤的转移表型，且所述 转移是骨转移。
[0022] 在其他方面，提供了一种评估来自个体的肿瘤的转移状态的方法，所述方法包括 检测所述肿瘤中IRF7、IRF9或STATl的功能水平，其中，所述IRF7、IRF9或STATl功能水平 的下降表示所述肿瘤的转移表型，且所述转移是骨转移。
[0023] 在一个实施方式中，所述肿瘤是乳腺、结肠、肾、肺、皮肤、卵巢、胰腺、前列腺、结 肠、胃、甲状腺或子宫的肿瘤。
[0024] 在其他实施方式中，所述筛选涉及至少10个基因、至少20个基因、至少30个基 因、至少40个基因、至少50个基因、至少60个基因、至少70个基因、至少80个基因、至少 90个基因、至少100个基因、至少110个基因、至少120个基因、至少130个基因、至少140 个基因、至少150个基因、至少160个基因、至少170个基因、至少180个基因、至少190个 基因、至少200个基因或至少208个基因。
[0025] 在另一个实施方式中，所述筛选涉及一个或多个选自表2的基因。
[0026] 本发明的其他方面涉及一种治疗个体中转移性癌症的方法，所述癌症的特征是异 常的IRF7功能，所述方法包括给予有效量的组合物，所述组合物包含上调所述个体中I型 IFN水平的试剂。
[0027] 本发明的另一个方面更具体地涉及一种治疗个体中乳腺、肾或前列腺转移性癌症 的方法，所述癌症的特征是异常的IRF7功能，所述方法包括给予有效量的组合物，所述组 合物包含上调所述个体中I型IFN水平的试剂。
[0028] 在另一个方面，提供了一种治疗转移性癌症的方法，在个体中，所述转移存在于骨 中且所述癌症的特征是异常的IRF7功能，所述方法包括给予有效量的组合物，所述组合物 包含上调所述个体中I型IFN水平的试剂。
[0029] 在一个实施方式中，提供了一种治疗患者中转移性癌症的方法，所述癌症的特征 是异常的IRF7功能，所述方法包括给予有效量的组合物，所述组合物包含上调所述患者中 I型IFN-α水平的试剂。
[0030] 在另一个实施方式中，提供了一种治疗个体中转移性癌症的方法，所述癌症的特 征是异常的IRF7功能，所述方法包括给予有效量的组合物，所述组合物包含上调所述个体 中I型IFN-β水平的试剂。
[0031] 在一个相关方面，提供了上调I型IFN水平的试剂在制造药物中的应用，所述药物 用于治疗个体中的转移性癌症，所述癌症的特征是