在cns神经性损伤后非-急性期间处理的组合物及方法
【专利说明】在CNS神经性损伤后非-急性期间处理的组合物及方法
[0001] 本申请是申请日为2009年8月17日、申请号为200980136712. 3、发明名称为"在 CNS神经性损伤后非-急性期间处理的组合物及方法"的中国发明专利申请的分案申请。 【技术领域】
[0002] 发明领域涉及治疗中枢神经系统神经损伤。更特别是，本发明针对在创伤性神 经损伤后非-急性或慢性期间给受试者施用神经调节蛋白[例如，神经胶质生长因子 2(GGF2)]。 【【背景技术】】
[0003] 中枢神经系统（CNS)损伤是严重的健康问题。此类别的损伤包括事件，例如缺血 性损伤，出血性损伤，穿透性创伤及非-穿透性创伤。CNS损伤通常不完全痊愈，留给受试者 变动于极其弱到死亡的一些程度的永久的功能障碍。残留的功能障碍可包括：运动，感觉， 认知，情绪及自主异常。
[0004] 关键类别的CNS神经损伤包括脑损伤。脑损伤是导致一些程度的永久的残疾包括 运动，感觉及认知缺乏及情绪不稳定性（例如创伤后应激障碍，注意力缺乏病症，抑郁症及 情绪不稳定性）的破坏性病情。脑损伤的常见原因包括：缺血性中风，出血性中风，硬膜下 血肿，硬膜上血肿，闭合性头损伤（加速/减速，脑震荡及旋转），穿透性脑损伤（枪伤及其 他投射物伤）。
[0005] 中风是死亡的第三-主导原因，及是西方世界中残疾的主要原因。因此，中风造成 大的社会经济学负担。中风的病因学可为缺血性中风（其为大部分中风的情形）或出血性 中风。缺血性中风可由在体内别处形成凝块及经血流行进到脑导致（栓塞性中风），或由脑 动脉内侧形成的血凝块导致（血栓性中风）。在由于缺失葡萄糖及氧而立即梗塞核心内大 量细胞死亡后，由于第二机理（例如谷氨酸盐兴奋性中毒，凋亡性机理，及自由基产生），梗 塞区扩展数天。神经损伤后（例如缺血性事件）动物及人可经几天，几周及几个月不用任 何治疗剂而恢复功能。但是，时常，此恢复仅为部分，及动物及人患有可包括运动，感觉及认 知缺乏的永久的残疾。
[0006] 熟知增加个体患中风的可能性的危险因素。这些包括，及不限于，不可变化的危 险因素：老年，遗传，ace，性别，中风或心脏病的之前历史；及可变化，治疗或控制的危险因 素：高血压，吸烟，糖尿病，颈动脉或其他动脉疾病，心房颤动，其他心脏病，镰形细胞病，高 血胆留醇，差的摄食，及身体不活动及肥胖症。
[0007] 至今，缺血性中风的非-减轻性治疗限于在中风后急性期施用治疗剂。急性期跨 神经损伤（例如，中风）的起始时间到神经损伤后大致6小时。急性期之后是半-急性期， 其跨神经损伤后大致6小时~2天。因此，使用当前非-减轻性治疗剂力图反转血流阻塞， 恢复脑的氧合作用及限制丧失脑结构的程度。不同于用于急性使用的tPA，无用于治疗中风 的药物获得批准。患者保留一些水平的功能障碍，其最佳可多少内源性地改善大致60天。 此恢复可仅通过物理治疗增加。不幸的是，许多患者被留下有少的改善希望的永久的残疾。
[0008] 目前，被食品和药物管理局（FDA)批准的用于治疗缺血性中风的药物仅有组织纤 溶酶原活化子（tPA)。tPA是将纤溶酶原转变为纤溶酶的丝氨酸蛋白酶。纤溶酶然后断裂 纤维蛋白，其是阻塞脑中血管及导致中风的凝块的成分。其在理想情况下在自症状起始的3 小时内施用。一般而言，认为仅3%~5%的患中风的个体及时达到医院得到此治疗。理想 情况下，阻塞后头3小时内施用tPA，但可在晚至阻塞后6小时由一些临床医师施用。不幸 的是，对于此治疗认为绝大部分经历中风的患者未及时达到医院。对于那些在有效的时间 窗内到达医院的患者，tPA施用力图反转血流阻塞，恢复脑的氧合作用及限制丧失脑结构的 程度。但是，有一些限制tPA持续使用的显著的禁忌症。在约3~6小时的初始时期后， 至多，tPA可导致脑内出血及出血性中风。由于所述理由，tPA限于急性期期间施用，以便实 现任何治疗性功效。
[0009] 至今无其他用于治疗中风的治疗已获得批准。其他实验治疗（例如动脉递送的促 尿激酶）处于研究中作为用于破裂凝块及恢复血流的潜在手段。但是，科学文献已描述许 多被证明对于保护脑质有益及在中风实验动物模型中恢复功能的试剂。全部这些试剂致力 于降低急性细胞死亡，发炎，及凋亡及因此，必需在缺血性事件后几小时内（一些达24小 时）递送。迄今，都知道急切需要CNS损伤（例如中风）的治疗手段。（Abe等人，2008年， J Cereb Blood Flow Metab. 7 月 23 日，电子公开首页，Sun 等人，2008 年，Stroke，7 月 10 日，电子公开首页（页码还不可用）；Dohare等人，2008年，Behav Brain Res. 193(2):289~ 97 ;Belayev 等人，2001 年，Stroke，32 (2) : 553 ~60)。
[0010] 但是，所述试剂尚未显示当在几小时的滞后时间后，至多在一些实验动物模型中 约在中风后一天时施用时限制中风后对脑的损伤，恢复功能或增强恢复。仅知的对于中风 后显示功效数天及数周的治疗是减轻性或康复性的，例如职业性或物理治疗。的确，本发明 人未发现任何已显示在中风后增强恢复数天或数周的试剂或药物。
[0011] 急性阻塞后，常有毁坏的脑质的局限区，其被半影区域围绕，其如果不恢复循环， 将在数小时内死。此半影区域的至死亡的时间可用神经保护剂（例如NMDA拮抗剂，钙通 道阻断剂，自由基清除剂及捕获剂，抗-凋亡剂，胱天蛋白酶抑制剂，parp抑制剂，等）在 实验模型中延长几小时。为此目的，"神经保护剂"可在它们死于在急性期呈于它们的各种 损伤之前解救神经元。24~48小时后，但是，有少的希望从坏死性死亡及凋亡性死亡保护 细胞持续几天（见图1，用于抗-凋亡性治疗的治疗性窗未证明相比急性保护治疗宽得多 [Schulz et al. , 1998, Cell Death Differ. 5(10):847-57 ；Komjati et al. , 2004, Int J Mol Med. 13(3) :373-82]。
[0012] 神经调节蛋白呈现神经保护性质，如上述其他试剂，其显示降低中风后数小时内 递送到动物见到的残疾的益处。见美国申请系列号09/530, 884,将其整个内容通过引用并 入本文。
[0013] 从神经损伤的发病率来看，特别关于中风，有可有效施用给受试者以限制神经损 伤后对脑的损伤，恢复功能和/或增强恢复的治疗剂的需求。
[0014] 神经调节蛋白（NRG)及NRG受体包括用于涉及神经，肌肉，上皮，及其他组织 中器官发生的细胞间信号转导的生长因子-受体酪氨酸激酶系统（Lemke，Mol. Cell. Neurosci. 7:247-262, 1996and Burden et al. ,Neuron 18:847-855,1997)。NRG 家族由编 码多种含表皮生长因子（EGF)-样，免疫球蛋白（Ig)，及其他可识别结构域的配体的4种基 因构成。多种分泌的及膜-附接的异构体发挥此信号转导系统中配体的作用。NRG配体的 受体是EGF受体（EGFR)家族的全部成员，及包括EGFR (或ErbBl)，ErbB2, ErbB3,及ErbB4， 在人中也分别被称为 HERl ~HER4(Meyer et al·，Development 124:3575-3586,1997; Orr-Urtreger et al.,Proc.Natl. Acad. Sci. USA 90:1867-71, 1993 ；Marchionni et al.,Nature 362:312-8, 1993 ；Chen et al.,J.Comp.Neurol.349:389-400, 1994 ； Corfas et al. , Neuron 14: 103-115, 1995 ；Meyer et al. , Proc. Natl. Acad. Sci. USA 91:1064-1068, 1994 ；and Pinkas-Kramarsk