作为mglur5受体变构调节剂的取代的双环烷氧基吡唑类似物的制作方法
【专利说明】作为MGLUR5受体变构调节剂的取代的双环烷氧基吡唑类 似物
[0001] 相关申请的交叉引用
[0002] 本申请要求2012年6月20日提交的美国临时申请No. 61/662,287的权益，该专 利全文以引用方式并入本文。
[0003] 关于联邦政府赞助研宄的声明
[0004] 本发明是在由美国国家卫生研宄院颁发的MH73676、MH62646和MH89870号拨款下 借助政府资助进行的。美国政府享有本发明的某些权利。 技术背景
[0005] 谷氨酸（L-谷氨酸）是哺乳动物中枢神经系统的主要兴奋传导物质，通过离子型 和代谢型两种谷氨酸受体发挥其作用。代谢型谷氨酸受体（mGluR)属于G蛋白偶联受体 (GPCR)的家族C(也称为家族3)。它们的特征在于通过富含半胱氨酸的区域连接至大的双 叶（bi-lobed)细胞外氨基末端结构域的七次跨膜（7TM) α螺旋结构域（图1)。当正构结 合位点（orthosteric binding site)被包含在氨基末端结构域中时，目前已知的变构结合 位点存在于7TM结构域中。mGluR家族包含8种已知的mGluR受体类型（命名为mGluRl至 mGluR8)。几种受体类型表示为特定剪接变体，例如mGluR5a和mGluR5b或mGluR8a、mGluR8b 和mGluRSc。基于它们的结构、优选信号转导机制以及药理学，该家族已被分类为三组。将I 组受体（mGluRl和mGluR5)偶合至G a q，这是导致刺激磷脂酶C和增加细胞内妈和肌醇磷 酸水平的过程。将II组受体（mGluR2和mGluR3)和III组受体（mGluR4、mGluR6、mGluR7 和mGluR8)偶合至Ga i，这导致环腺苷酸（cAMP)水平减少。当I组受体主要位于突触后并 通常增强突触后信号传导时，II和III组受体位于突触前并通常对神经递质释放具有抑制 作用。
[0006] 不希望受特定理论的束缚，代谢型谷氨酸受体（包括mGluR5)已涉及广泛的生物 学功能，这表明mGluR5受体在哺乳动物的多种疾病过程中的潜在作用。代谢型谷氨酸受体 的配体可用于治疗或预防与谷氨酸功能障碍相关的急性和/或慢性神经学和/或精神病学 病症，诸如精神病、精神分裂症、年龄相关的认知衰退等。此外，不希望受理论的束缚，越来 越多的证据表明mGluR在突触传递的持久变化中扮演重要角色，并且在Fmrl敲除小鼠中突 触可塑性的研宄已确定脆性X表型和mGluR信号传导之间的联系。
[0007] 对结合在正构位点的小分子mGluR激动剂的鉴定已大大增加了对这些受体发挥 的作用和它们与疾病的对应关系的理解。由于大多数这些激动剂被设计为谷氨酸类似物， 因此它们通常缺乏用于靶向mGluR的药物的所需特性，诸如口服生物利用度和/或于中枢 神经系统（CNS)的分布。此外，由于谷氨酸结合位点的高度保守性质，因此大部分正构激动 剂缺乏在各种mGluR之间的选择性。
[0008] 选择性正变构调节剂（"PAM"）是本身不直接激活受体的化合物，但这些化合物的 结合通过增加正构激动剂在正构结合位点的亲和力来增强受体对谷氨酸或其它正构激动 剂的反应。因此PAM是用于增强适当的生理性受体激活的具有吸引力的机制。
[0009] 不幸的是，缺少mGluR5受体的选择性正变构调节剂。此外，传统的mGluR5受体调 节剂通常缺乏令人满意的水溶性并表现出较差的口服生物利用度。因此，仍然需要克服这 些缺陷并能有效提供mGluR5受体的选择性正变构调节剂的方法和组合物。
[0010] 发明概述
[0011] 如本文体现和广泛描述的，根据本发明的一个或多个目的，在一个方面，本发明涉 及用作代谢型谷氨酸受体亚型5(mGluR5)的正变构调节剂（即，增效剂）的化合物、制备它 们的方法、包含它们的药物组合物以及使用它们治疗与谷氨酸功能障碍相关的神经和精神 障碍的方法。
[0012] 本发明公开了具有由下式表示的结构的化合物：
[0013]
【主权项】
1. 一种具有由下式表示的结构的化合物：
其中R1是芳基或杂芳基并且被各自独立选自氰基、卤基、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧 基、C1-C4单卤代烷基和C1-C4多卤代烷基的0、1、2或3个基团取代； 其中俨和R 2b各自独立选自氢和C1-C4烷基； 其中R3选自氢、卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4单卤代烷基和C1-C4多卤代烷基； 其中R4IP R 413各自独立选自氢、卤素、C1-C4烷基、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷 基、C1-C4烷氧基、羟基（C1-C4烷基）和（C1-C4烷氧基）一（C1-C4烷基）一；或者#和 R4b共价键合以及连同中间碳包含任选取代的3-至7-元螺环烷基； 其中妒和R5b各自独立选自氢、卤素、C1-C4烷基、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷 基、C1-C4烷氧基、羟基（C1-C4烷基）和（C1-C4烷氧基）一（C1-C4烷基）一；或者妒和 R5b共价键合以及连同中间碳包含任选取代的3-至7-元螺环烷基； 其中R6选自氢、C1-C8烷基、C1-C8单卤代烷基、C1-C8多卤代烷基、羟基（C1-C8烷基）、 (C1-C6 烷基）一 O -（C1-C6 烷基）一、（C1-C6 单卤代烷基）一 O -（C1-C6 烷基）一、 (C1-C6 多卤代烷基）一 O-（C1-C6 烷基）一、（C1-C6 烷基）一 NH-（C1-C6 烷基）一、 (C1-C6烷基）（C1-C6烷基）N- (C1-C6烷基）一Xy1Xy1+ (C2-C6烷基）一和Cy1-C(R8a) (R8b)-;并且 其中Cy1，当存在时，选自C3-C8环烷基、C2-C7杂环烷基、苯基、单环杂芳基和双环杂 芳基；并且其中Cy1，当存在时，被各自独立选自卤基、氰基、一NH2、单（C1-C6烷基）氨基、 二（C1-C6烷基）氨基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、（C1-C4烷氧基）一（C1-4-烷基）一、 (C1-C4烷氧基）一（C1-C4烷氧基）一、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、（C1-C4多 卤代烷基）一（C1-C4烷氧基）一、C3-C6环烷基、C2-C5杂环烷基和苯基的0、1、2或3个基 团取代； 其中俨和R8b，当存在时，各自独立选自氢、C1-C8烷基、C1-C8单卤代烷基、C1-C8多卤 代烷基和Cl-C8烷氧基； 其中1^和1?713各自独立选自氢、卤素、(：1-04烷基、(：1-04单卤代烷基、(：1-04多卤代烷 基、C1-C4烷氧基、羟基（C1-C4烷基）和（C1-C4烷氧基）一（C1-C4烷基）一；或者R7IP R 7b共价键合以及连同中间碳包含任选取代的3-至7-元螺环烷基； 或其药学上可接受的盐、溶剂化物或多晶型物。
2. 根据权利要求1所述的化合物，其中R1是苯基。
3. 根据权利要求2所述的化合物，其中苯基被选自氟、氰基、甲基和甲氧基的0-1个基 团取代。
4. 根据权利要求1所述的化合物，其中R2a、R2b、R3、R5a、R 5$P R4%自为氢，并且其中R4a 选自氢和甲基。
5. 根据权利要求1所述的化合物，其中R2a、R2b、R3、R4a、R 4$P R5%自为氢，并且其中R5a 选自氢和甲基。
6. 根据权利要求1所述的化合物，其中R2a、R2b、R3、R4a、R 4b、RlP R5b各自为氢。
7. 根据权利要求1所述的化合物，其中R2a、R2b、R3、R4a、R 4b、R5a、R5b、RlP R7b，当存在时， 为氢。
8. 根据权利要求1所述的化合物，其中Cy \当存在时，选自苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶 基、喹啉基和喹唑啉基；并且其中Cy1，当存在时，被各自独立选自卤基、氰基、一 NH2、C1-C4 烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、单（C1-C6烷基）氨基、二（C1-C6 烷基）氨基、C3-C6环烷基、C2-C5杂环烷基和苯基的0、1、2或3个基团取代。
9. 根据权利要求8所述的化合物，其中Cy \当存在时，选自喹啉基和喹唑啉基。 1 〇.根据权利要求8所述的化合物，其中Cy 1，存在时，选自苯基、吡啶基、吡嗪基和嘧啶 基，并且被选自氟、氯、溴、甲基、甲氧基、环丙基和一 N(CH3)2的0-2个基团取代。
11. 根据权利要求1所述的化合物，其具有由下式表示的结构：
12. 根据权利要求1所述的化合物，其具有由下式表示的结构：
13. 根据权利要求1所述的化合物，其具有由下式表示的结构：
其中Ri3a、R%、R9。、俨和各自独立选自氢、氰基、卤基、羟基、 Q_C4烷基、Q_C4烷氧 基、C1-C4单卤代烷基和C1-C4多卤代烷基，前提是R9a、R9b、R9。、俨和R 9冲至少两个为氢。
14. 根据权利要求1所述的化合物，其具有由下式表示的结构：
其中R4a、R4b、R 5a和各自独立选自氢和甲基；并且其中^'^、^。、^和^^各自独 立选自氢、氟、氰基、甲基和甲氧基，前提是R9a、R9b、R9。、俨和R 96中至少四个为氢。
15. 根据权利要求1所述的化合物，其具有由下式表示的结构：
其中R1是被选自氰基、氟、甲基和甲氧基的O或1个基团取代的苯基或吡啶基；其中每 个R4a、R4b、心和R5b独立选自氢和甲基；其中R6选自：
并且其中R6被独立选自氟、氯、溴、甲基、甲氧基、环丙基和一N(CH3)2的0、1或2个基 团取代。
16. -种药物组合物，其包含治疗有效量的根据权利要求1-15中任一项所述的化合 物，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型物和药学上可接受的载体。
17. -种用于治疗哺乳动物中与谷氨酸功能障碍相关的神经和/或精神障碍的方法， 所述方法包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的根据权利要求1-15中任一项所述的化合 物中的至少一种，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型物的步骤
18. 根据权利要求17所述的方法，其中在所述施用步骤之前，所述哺乳动物已经被诊 断为需要治疗所述病症。
19. 根据权利要求17所述的方法，其中所述病症是与mGluR5功能障碍相关的神经和/ 或精神障碍。
20. 根据权利要求17所述的方法，其中所述病症选自孤独症、痴呆、谵妄、遗忘症、年 龄相关的认知衰退、精神分裂症、精神病、精神分裂症样障碍、情感分裂障碍、妄想症、短时 精神障碍、物质相关障碍、运动障碍、癫痫、舞蹈病、疼痛、偏头痛、糖尿病、肌张力障碍、肥胖 症、进食障碍、脑水肿、睡眠障碍、发作性睡病、焦虑、情感障碍、恐慌发作、单相抑郁、双相情 感障碍和精神病性抑郁。
【专利摘要】在一个方面，本发明涉及取代的双环烷氧基吡唑类似物、其衍生物和相关化合物，其用作代谢型谷氨酸受体亚型5(mGluR5)的正变构调节剂；用于制备所述化合物的合成方法；包含所述化合物的药物组合物；以及使用所述化合物和组合物以治疗与谷氨酸功能障碍相关的神经和精神障碍的方法。本摘要旨在作为用于在特定领域中搜索目的的浏览工具，而非意图限制本发明。
【IPC分类】A61K31-55, A01N43-54
【公开号】CN104736156
【申请号】CN201380043125
【发明人】杰弗里·P·康恩, C·W·林德斯列, 肖恩·R·斯托弗, 乔斯·曼纽尔·巴托洛梅-内夫雷达, 格雷戈里·詹姆斯·麦克唐纳, 苏珊娜·康德-塞德, 翰闵·佟, 米格尔·安琪尔·皮纳-皮农, 曼纽尔·吉瑟斯·阿卡莎-巴卡, 乔斯·伊格纳西奥·安德里斯-吉尔
【申请人】范德比尔特大学
【公开日】2015年6月24日
【申请日】2013年6月19日
【公告号】CA2876979A1, EP2863922A1, US8901125, US20130345206, WO2013192343A1