一种纳米凝胶、其制备方法和抗肿瘤纳米凝胶载药体系及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及高分子药物载体技术领域，尤其涉及一种纳米凝胶、其制备方法、抗肿 瘤纳米凝胶载药体系及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 当前，肿瘤已经成为威胁人类健康的最严重的疾病之一。临床上常用的恶性肿瘤 治疗手段有化学治疗、放射治疗和手术治疗等，其中，化学治疗是利用化学药物治疗癌症， 是最常用和重要的治疗途径。但临床上所用的抗肿瘤药物在应用中有诸多的缺陷，如水溶 性及稳定性差，药物毒副作用大。
[0003] 为了解决这些问题，可将抗肿瘤药物与药物载体结合，以改善药物的水溶性和稳 定性；并且可以设计出智能化的药物载体，对抗肿瘤药物进行控制释放，从而减小药物对正 常组织的毒副作用，充分发挥药物的功效。
【发明内容】
[0004] 有鉴于此，本申请提供一种纳米凝胶、其制备方法和抗肿瘤纳米凝胶载药体系及 其制备方法，本发明提供的抗肿瘤纳米凝胶载药体系能促进肿瘤靶向和内吞，可以快速释 放药物，达到抑制肿瘤的效果。
[0005] 本发明提供一种纳米凝胶，包括苯硼酸基团、吗啉基团、谷氨酸寡聚乙二醇单甲醚 醋链节、苯丙氨酸链节和胱氨酸链节；
[0006] 所述纳米凝胶通过二硫键形成交联网络结构；所述纳米凝胶为聚氨基酸类材料。
[0007] 优选地，所述纳米凝胶包括：
[0008] 聚谷氨酸寡聚乙二醇单甲醚酯链节和与所述聚谷氨酸寡聚乙二醇单甲醚酯链节 交联的聚苯丙氨酸聚胱氨酸共聚链节；
[0009] 所述苯硼酸基团和吗啉基团均存在于纳米凝胶的表面。
[0010] 优选地，所述谷氨酸寡聚乙二醇单甲醚酯链节的数量与苯硼酸基团和吗啉基团的 分子个数总和之比为（5~50) :1 ;
[0011] 所述苯丙氨酸链节的数量与苯硼酸基团和吗啉基团的分子个数总和之比为（2~ 50) ：1 ；
[0012] 所述胱氨酸链节的数量与苯硼酸基团和吗啉基团的分子个数总和之比为（2~ 50) :1〇
[0013] 优选地，所述纳米凝胶的分子量与苯硼酸基团和吗啉基团的分子个数总和之比为 (3000 ~10000) :1〇
[0014] 本发明提供一种纳米凝胶的制备方法，包括以下步骤：
[0015] 在苯硼酸类引发剂和吗啉类引发剂存在下，将L-谷氨酸寡聚乙二醇单甲醚 酯-N-环内酸酐在有机溶剂中进行反应，得到反应液；
[0016] 将所述反应液与L-胱氨酸-N-环内酸酐及L-苯丙氨酸-N-环内酸酐混合，进行 反应，得到纳米凝胶；
[0017] 所述纳米凝胶包括苯硼酸基团、吗啉基团、谷氨酸寡聚乙二醇单甲醚酯链节、苯丙 氨酸链节和胱氨酸链节；
[0018] 所述纳米凝胶通过二硫键形成交联网络结构；所述纳米凝胶为聚氨基酸类材料。
[0019] 优选地，所述苯硼酸类引发剂具有式1结构：
[0020]
【主权项】
1. 一种纳米凝胶，包括苯硼酸基团、吗啉基团、谷氨酸寡聚乙二醇单甲醚酯链节、苯丙 氨酸链节和胱氨酸链节； 所述纳米凝胶通过二硫键形成交联网络结构；所述纳米凝胶为聚氨基酸类材料。
2. 根据权利要求1所述的纳米凝胶，其特征在于，所述纳米凝胶包括：聚谷氨酸寡聚乙 二醇单甲醚酯链节和与所述聚谷氨酸寡聚乙二醇单甲醚酯链节交联的聚苯丙氨酸聚胱氨 酸共聚链节； 所述苯硼酸基团和吗啉基团均存在于纳米凝胶表面。
3. 根据权利要求1所述的纳米凝胶，其特征在于，所述谷氨酸寡聚乙二醇单甲醚酯链 节的数量与苯硼酸基团和吗啉基团的分子个数总和之比为（5~50) :1 ; 所述苯丙氨酸链节的数量与苯硼酸基团和吗啉基团的分子个数总和之比为（2~50): 1 ; 所述胱氨酸链节的数量与苯硼酸基团和吗啉基团的分子个数总和之比为（2~50) :1。
4. 根据权利要求1所述的纳米凝胶，其特征在于，所述纳米凝胶的分子量与苯硼酸基 团和吗啉基团的分子个数总和之比为（3000~10000) :1。
5. -种纳米凝胶的制备方法，包括以下步骤： 在苯硼酸类引发剂和吗啉类引发剂存在下，将L-谷氨酸寡聚乙二醇单甲醚酯-N-环内 酸酐在有机溶剂中进行反应，得到反应液； 将所述反应液与L-胱氨酸-N-环内酸酐及L-苯丙氨酸-N-环内酸酐混合，进行反应， 得到纳米凝胶； 所述纳米凝胶包括苯硼酸基团、吗啉基团、谷氨酸寡聚乙二醇单甲醚酯链节、苯丙氨酸 链节和胱氨酸链节； 所述纳米凝胶通过二硫键形成交联网络结构；所述纳米凝胶为聚氨基酸类材料。
6. 根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述苯硼酸类引发剂具有式1结构：
所述吗啉类引发剂具有式2结构：
式1中，X选自〇~3的整数；式2中，y选自1~5的整数。
7. 根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，将所述反应液与L-胱氨酸-N-环内 酸酐及L-苯丙氨酸-N-环内酸酐混合，进行反应后，将得到的溶液与乙醚混合，依次经过滤 和真空干燥，得到纳米凝胶。
8. -种抗肿瘤纳米凝胶载药体系，包括： 纳米凝胶和负载在所述纳米凝胶上的抗肿瘤药物； 所述纳米凝胶为权利要求1~4任一项所述的纳米凝胶或权利要求5~7任一项所述 的制备方法制得的纳米凝胶。
9. 根据权利要求8所述的载药体系，其特征在于，所述抗肿瘤药物选自阿霉素、表阿霉 素、吡喃阿霉素、紫杉醇、多西紫杉醇、顺铂、卡铂、奥沙利铂、硼替佐米、喜树碱和紫草素中 的任意一种。
10. -种抗肿瘤纳米凝胶载药体系的制备方法，包括以下步骤： 将纳米凝胶和抗肿瘤药物溶解于溶剂中，加水后，依次经搅拌、透析和冻干，得到抗肿 瘤纳米凝胶载药体系； 所述纳米凝胶为权利要求1~4任一项所述的纳米凝胶或权利要求5~7任一项所述 的制备方法制得的纳米凝胶。
【专利摘要】本申请提供了一种纳米凝胶及其制备方法，该方法在苯硼酸类引发剂和吗啉类引发剂存在下，将L-谷氨酸寡聚乙二醇单甲醚酯-N-环内酸酐在有机溶剂中进行反应，得到反应液；将所述反应液与L-胱氨酸-N-环内酸酐及L-苯丙氨酸-N-环内酸酐混合后反应，得到纳米凝胶；其包括苯硼酸基团、吗啉基团、谷氨酸寡聚乙二醇单甲醚酯链节、苯丙氨酸链节和胱氨酸链节；所述纳米凝胶通过二硫键形成交联网络结构。本发明提供了一种抗肿瘤纳米凝胶载药体系及其制备方法。该载药颗粒表面带有苯硼酸与吗啉基团，促进肿瘤靶向和内吞。本发明通过二硫键交联形成纳米凝胶结构，在肿瘤部位靶向富集以及内吞后，该载药颗粒可以快速释放药物，达到抑制肿瘤的效果。
【IPC分类】C08J9-28, A61K47-34, A61K45-00, A61P35-00, A61K9-06, C08G69-40, C08J3-24
【公开号】CN104758244
【申请号】CN201510190343
【发明人】丁建勋, 陈进进, 庄秀丽, 陈学思
【申请人】中国科学院长春应用化学研究所
【公开日】2015年7月8日
【申请日】2015年4月21日