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[0025] 以下参考文献与颈动脉窦综合征（CSS)和作为治疗选项的外膜去神经有关： Healey J, Connolly SJ, Morillo CA, "The management of patients with carotid sinus syndrome: is pacing the answer, " Clin Auton Res 20040ct ；14Suppl 1:80-6. Toorop RJ, Scheltinga MR, Bender MH, Charbon JA, Huige MC, "Effective surgical treatment of the carotid sinus syndrome, "J Cardiovasc Surg(Torino)20080ct 24. Toorop RJ, Scheltinga MR, Moll FL, "Adventitial Stripping for Carotid Sinus Syndrome,''Ann Vase Surg 2009Jan 7〇
[0026] 发明简述
[0027] 本发明的系统能实现神经调节剂的浓度在围绕血管的靶向组织、特别是外膜组 织、更特别是围绕肾交感神经的肾动脉和静脉外膜组织中增加。所述系统使用带有可部署 的针的导管，依靠血管外膜递送神经调节剂。所述导管在血管内被推进至血管中的靶向注 射部位（其可以在或不在肾动脉内）。所述针被推进穿过血管壁，以使针孔定位在通常在围 绕注射部位的血管周围区域内（在下文定义）的外膜组织中，且所述神经调节剂通过微针 递送入血管周围区域。
[0028] 已经发现使用该递送方案的系统具有许多优点。第一，已发现，直接注射入血管 周围区域可立即在直接围绕注射组织的外膜组织中提供比较高的神经调节剂浓度。第二， 已发现，注射后，取决于携带药物的液体制剂，注入的神经调节剂将环向分布，以基本上均 勾地围绕注射部位的血管，以及纵向分布，以到达离开注射部位lcm、2cm、5cm或更远的位 置。此外，可发现一些注入的神经调节剂在整个血管的内皮和内膜层，以及血管壁的介质或 肌肉层内透壁分布。目前认为神经调节剂的分布通道通过形成外膜和血管周围间隙的脂肪 结缔组织存在，也可以通过结缔组织存在于血管滋养管及其他毛细管道中。第三，递送并 分布的神经调节剂将持续几小时或几天，这取决于其载体、其亲油性及其可能结合至细胞 表面受体并经历细胞内吞作用。因此，基于神经调节剂的延长的治疗作用可以在外膜和血 管壁中同时实现。第四，分布发生后，其整个分布区域内的神经调节剂浓度将是高度均匀 的。尽管神经调节剂在注射部位的浓度将一直保持最高，围绕注射部位的周边外膜中的其 他位点的浓度通常将达到注射部位浓度的至少约10%，通常是至少约25%，且有时是至少 约50%。类似地，与注射部位纵向隔开约5cm的位点处的外膜中的浓度通常将达到注射部 位浓度的至少5 %，通常是至少10 %，且有时是至少25 %。第五，可使用放射性造影剂通过 X光（或通过回声或低回声造影剂、超声或MRI造影剂、磁共振）跟踪所述分布，以确定扩散 度，使得人们可基于达到所需扩散区域限制注射，基于希望达到更大的扩散区域增加注射， 或基于针尖位置的不充分的扩散范围改变注射部位，所述针尖可被植入厚的斑块或定位于 厚钙化物的管腔内。最后，神经调节剂例如胍乙啶分布后，所述药剂经由胺摄入泵选择性地 积聚在交感神经元内，且可以积聚在体内神经元内至0.5到1.0毫摩尔（mM)的浓度。
[0029] 围绕机体内的动脉和静脉的外膜组织包含提供用于调节由机体的细胞和器官分 泌的激素和蛋白的信号途经的交感神经。排列在肾动脉中的传出（从中枢神经系统传出） 和传入（传入中枢神经系统）交感神经容纳在该外膜结缔组织内。交感神经系统决定机体 内化学物质的增量和减量调节，从而导致体内平衡。在高血压情况下，从脊髓传到肾的交 感神经给机体发出产生超过生理水平的去甲肾上腺素的信号，形成引起血压升高的信号级 联。肾动脉（以及在某种程度上的肾静脉）的去神经去除了该响应并允许恢复正常血压。
[0030] 本发明的优点是将神经调节剂，例如神经毒剂、抗交感神经剂、交感神经阻断剂或 神经肌肉阻断剂（以及可以调节神经信号传输的其他试剂）递送到围绕肾动脉或静脉的外 膜或血管周围区域。血管周围区域定义为在动脉的外弹性膜以外或在静脉的中膜以外的区 域。通常，注射将直接进入主要由外膜脂肪细胞组成且由成纤维细胞、血管滋养管、淋巴腺 通道和神经细胞组成的外膜区域，而且已经发现神经调节剂从注射部位环向、纵向和透壁 分散通过外膜。这种分布可以提供将治疗有效浓度的神经调节剂直接递送到神经细胞受影 响区域。这用其他递送技术（例如胃肠外皮下针注射）来完成是困难的或者不可能的。
[0031] 外膜是围绕人类及其他脊椎动物心血管系统的一层脂肪组织。外弹性膜（EEL)将 脂肪外膜组织与形成动脉壁介质的肌肉组织分隔。本发明的针穿过血管的肌肉组织和EEL， 从而到达向其中注入药物的外膜和血管周围间隙。在本发明中，肾动脉或静脉的内部（管 腔）直径通常为1mm到10mm，更优选为3到6mm，特别是在血管修复术已用于减少可能已长 在管腔上的任何斑块后。将管腔与EEL分隔的内膜和介质的厚度通常为200 μπι到3mm，更 优选为500 μπι到1_。围绕EEL的外膜组织的厚度可以是几个毫米，但是通向肾的交感神 经通常为在EEL外的3mm内，更通常为在EEL外的Imm内。
[0032] 根据本发明描述的方法注入的神经调节剂通常本身为液体形式，或悬浮在水性或 液体载体中以允许神经调节剂通过外膜分散。药物也可以悬浮在自组装水凝胶载体中，以 控制扩散并延长药剂在注射部位的组织局部区域内的保留时间。
[0033] 将神经调节剂递送到EEL外的