E生育三烯酚保护对抗中风诱导的脑损伤。（A和B) 10周口服补 充TCT或载体安慰剂（PBO)对大脑皮层α-生育酚和α-生育三烯酚浓度的影响。在补充 PBO的犬类的脑中没有检测到TCT。TCT补充显著增加了大脑皮层中α -生育三烯酚浓度。 (C)对中风反应产生的中风诱导梗塞体积。DTI =在Ih取的扩散张量图像，FLAIR =在24h 取的液体衰减反转恢复。（D)在中风后Ih和24h犬脑的代表性头冠 MR图像。*p〈0. 05。
[0039] 图3.每日400mg 口服补充后人全血TCT浓度。如所报道的1(1通过HPLC测定血 TCT水平。数据代表在基线（0周）、6周和12周的个体值（男性η = 6,女性η = 10)和均 值土SD。在所有时间点，无共同字母的水平有差异，p〈0. 05。
[0040] 图4.天然维生素 E TCT的模拟阿司匹林抗血小板效应。健康对象（η = 3)在基 线和2个月每日口服补充TCT(400mg)或安慰剂（ΡΒ0,载体）后经历血小板功能测试。（A) 用花生四烯酸激动剂（AA，0.5mM)使用光学凝集计测定的聚集百分比。AA是用于测试对阿 司匹林反应的血小板功能的相同激动剂。*P〈〇. 05在时间点内PBO相对于TCT。（B&C)补充 2个月后对PBO和TCT对象的代表性追踪。
[0041] 图5.在健康对象中口服TCT降低甘油三酯并且升高HDL胆固醇。在健康对象（η =3)中在基线和3个月每日口服补充TCT(400mg)后测定血胆固醇。对象在基线的平均总 胆固醇为204. 0± 11. 5。补充3个月后观察到适度（-5. 1% ±4.5%)但不显著的总胆固醇 降低。与基线相比在补充三个月后，甘油三酯水平显著降低了 32.8% ±10.5%，HDL胆固 醇显著增加了 10. 8% ±1.4%。*p〈0. 05,配对学生检验。
[0042] 图6.血小板凝结，补充第62天。
[0043] 图7.血小板凝结，补充后第2天。
[0044] 图8.血小板凝结，补充后第5天。
[0045] 图9.血小板凝结，补充后第10天。
[0046] 图10.血小板凝结，补充后第20天。
[0047] 发明详述
[0048] 本发明识别了定义天然维生素 E同种型α -生育三烯酚（TCT)的阿司匹林样抗血 小板特性的特异性机制。当在人类中口服补充时，TCT完全抑制花生四烯酸介导的血小板 聚集。TCT还抑制由其它激动剂（包括ADP和胶原）诱导的血小板聚集（图1)。
[0049] 阿司匹林是具有已知副作用（包括肝毒性和溃疡性结肠炎）的药物。而且在多种 条件（包括酒精中毒或对布洛芬或萘普生过敏）下禁忌阿司匹林。相比之下，TCT是食物 和烹调油（即棕榈油）中包含的天然同种型，且已经FDA批准（公认为安全的，GRAS认证 的）用于人类消费作为膳食补充剂。
[0050] 多达25 %的人口对阿司匹林的抗血小板效应无反应。阿司匹林通过对环氧酶 (C0X-1和C0X-2)活性位点的乙酰化从而抑制COX介导的对花生四烯酸的代谢而起作用。 TCT靶向代谢花生四烯酸的另一种酶：12-脂氧合酶（12-L0X)。本发明乃首次描述TCT通 过12-L0X途径的抗血小板效应。由于TCT通过另一种替代机制对抗花生四烯酸介导的血 小板聚集，其有益于对阿司匹林无反应者。
[0051] 本发明的实际和商业应用包括其用作为阿司匹林的天然抗血小板备选而无所报 道的副作用。
[0052] 其还可用作为对于阿司匹林无反应者和对于禁忌使用阿司匹林的患者（即酒精 中毒和过敏）具有阿司匹林样抗血小板效应的备选方案。
[0053] 术语
[0054] 要理解，以上概述和以下详述都仅仅是举例和解释性的，并不旨在限制本文教导 的范围。在本申请中，对单数的使用包括复数，除非另有明确说明。
[0055] 当在权利要求书和/或说明书中与术语"包含"联合使用时词语"一"的使用可以 指"一"，但也符合"一或多"、"至少一"和"一或多于一"的含义。
[0056] 另外，使用"包含"、"含有"和"包括"或这些根词的修饰形式例如但不限于"包含"、 "含有"和"包括"并非旨在限定。术语"和/或"意指前后的术语可以合在一起或单独分开。 为例示目的，而非作为限定，"X和/或Y"可以指"X"或"Y"或者"X和Y"。
[0057] 如本文所用的术语"其组合"指在该术语之前所列项的所有排列和组合。例如，"A， B，C或其组合"旨在包括以下至少之一 ：A，B，C，AB，AC，BC，或ABC，并且如果在特定上下文 中次序重要的话，还有BA，CA，CB，ACB，CBA，BCA，BAC或CAB。
[0058] 患者：如本文所用，术语"患者"包括人和非人动物。优选的治疗患者是人。"患者" 和"对象"在本文可互换使用。
[0059] 药学可接受载体：可用于本公开内容的药学可接受载体（赋形剂）是常 规的° Remington' s Pharmaceutical Sciences, E. ff. Martin, Mack Publishing Co.，Easton, PA, 15th Edition (1975)描述了适于药学递送一种或多种治疗性化合物、分子 或活性剂的组合物和制剂。
[0060] 一般而言，载体的性质将取决于所采用的特定给药模式。例如，胃肠外制剂通常包 含可注射液体（其包括药学和生理学可接受液体如水、生理盐水、平衡盐溶液、葡萄糖水溶 液、甘油或诸如此类）作为载体。对于固体组合物（例如粉剂、丸剂、片剂或胶囊形式），常 规的无毒固体载体可包括例如药学级甘露醇、乳糖、淀粉或硬脂酸镁。除了生物学中性载体 之外，有待给药的药物组合物还可含有少量的无毒辅助物质，如润湿或乳化剂、防腐剂和PH 缓冲剂等等，例如乙酸钠或失水山梨糖醇月桂酸酯。
[0061] 预防、治疗或改善疾病："预防"疾病指抑制疾病的全面发展。"治疗"指在疾病或 病理状况已开始发展后改善其体征或症状的治疗性干预。"改善"指疾病的体征或症状的数 目或严重程度的减少（轻）。
[0062] 治疗性：包括诊断和治疗（处理）的上位术语。
[0063] 治疗剂：当适当施用于对象时能够诱导期望的治疗性或预防性效应的组合物。"温 育"包括足量时间使活性剂与细胞或组织相互作用。"接触"包括使固体或液体形式的活性 剂与细胞或组织温育。用活性剂"处理"细胞或组织包括使活性剂与细胞或组织接触或温 育。
[0064] 治疗有效量：特定药物或治疗剂在用其治疗（处理）的对象或细胞中足以实现期 望效应的量。活性剂的有效量将取决于若干因素，包括但不限于所治疗（处理）的对象或 细胞，和治疗组合物的给药方式。
[0065] 药物制剂
[0066] 本发明的药物组合物包含有效量的本文公开的化合物或组合物，和/或附加活 性剂，溶于或分散于药学可接受载体中。短语"药学"或"药理学可接受"指当施用于动物 (如人）时不产生不良、过敏或其它不想要的反应的分子实体和组合物。含有至少一种化 合物或附加活性成分的药物组合物的制备鉴于本公开内容将是本领域技术人员已知的，如 Remington's Pharmaceutical Sciences, 2003所例不，其通过参考引入本文。而且，对于 动物（例如人）给药，将理解制剂应当满足如FDA Office of Biological Standards所要 求的无菌性、致热原性、总体安全性和纯度标准。
[0067] 如本文所用，"药学可接受载体"包括任何和所有溶剂、分散介质、包衣、表面活性 剂、抗氧化剂、防腐剂（例如抗细菌剂、抗真菌剂）、等渗剂、吸收延迟剂、盐类、防腐剂、药 物、药物稳定剂、凝胶、粘合剂、赋形剂、崩解剂、润滑剂、甜味剂、矫味剂、染料、诸如此类材 料及其组合，如本领域普通技术人员会知晓的（参见例如Remington' s Pharmaceutical Sciences，995, pp. 1289-1329,通过参考引入本文）。除非任何常规载体与活性成分不相容， 预期其在药物组合物中的使用。
[0068] 本发明的组合物可包含不同类型的载体，取决于其是要以固体、液体或气雾剂形 式施用，以及其对于这类给药途径（如注射）是否需要无菌。本发明可以静脉内、真皮内、经 皮、鞘内、动脉内、腹膜内、鼻内、阴道内、直肠内、局部、肌内、皮下、粘膜、口服、表面、局部、 吸入（例如气雾剂吸入）、注射、输注、连续输注、直接局部灌注浸浴靶细胞、经由导管、经由 灌洗、以乳霜、以液体组合物（例如脂质体）或通过其它方法或上述的任何组合来施用，如 本领域普通技术人员会知晓的（参见例如Remington's Pharmaceutical Sciences, 2003， 通过参考引入本文）。
[0069] 进一步根据本发明，适于给药的本发明的组合物提供在含或不含惰性稀释剂的药 学可接受载体中。载体应是可同化的且包括液体、半固体（即糊剂）或固体载体。除非任 何常规介质、试剂、稀释剂或载体对接受者或对其中所含的组合物的治疗有效性有害，其在 用于实施本发明方法的可给药组合物中的使用是适宜的。载体或稀释剂的实例