治疗儿童代谢综合征的方法
【专利说明】治疗儿童代谢综合征的方法
[0001] 优先权声明
[0002] 本申请要求2012年6月29日提交的美国临时专利申请序号61/666, 437的优先 权，通过引用将其全部内容结合到本文中。
【背景技术】
[0003] 近2亿17岁以下的儿童有发生儿童代谢综合征（2型糖尿病和心血管疾病的一种 初期形式）的风险。估计美国有2600万人患糖尿病，并且仅美国就有超过7000万人患心血 管疾病或障碍，包括但不限于高血压、冠心病、血脂异常、充血性心力衰竭和中风。代谢综合 征治疗一包括儿童代谢综合征一主要涉及受试者生活方式的改变。但是，改变受试者的生 活方式通常需耗费大量人力和财力；儿童和青少年通常因各种原因无法坚持规定的方案。 通过手术（如空肠回肠旁路术等吸收障碍型手术，或胃绑扎术等限制型手术）来治疗儿童 代谢综合征具有巨大的风险，包括缺铁性贫血、暂时性叶酸缺乏症、胆囊切除术、肠梗阻和 切口疝。减肥药同样具有巨大的副作用风险，特别是对于儿童和青少年。因此，只有少数几 种活性剂被批准用于儿童。一种诸如奥利司他（ALLI?、XENICAL?)的此类药剂仅被批 准用于12岁或以上患者并且可引起多种副作用，包括油性或脂肪性粪便、粪便中有橙色或 棕色油、稀便、无法控制大便、腹痛、恶心、呕吐、腹泻、直肠痛、虚弱、黑尿、瘙痒、黄疸、头痛、 背痛和/或轻微皮瘆。需要改良的基于药物的儿童代谢综合征治疗。
【发明内容】
[0004] 在各种实施例中，本发明提供治疗和/或预防儿童代谢综合征的方法，包括给予 有需要的受试者一种包含二十碳五烯酸或其衍生物的药物组合物。在一个实施例中，该方 法包括每天给予约Ig至约4g二十碳五烯酸乙酯。在一个实施例中，该组合物含有不超过 10% (重量）的二十二碳六烯酸或其衍生物，基本上不含有二十二碳六烯酸或其衍生物，或 不含有二十二碳六烯酸或其衍生物。在另一个实施例中，二十碳五烯酸乙酯占该组合物中 存在的所有脂肪酸的至少96% (重量）；除二十碳五烯酸乙酯外，该组合物含有不超过4% (重量）的总脂肪酸；和/或该组合物含有约〇. 1 %至约〇. 6%的至少一种除二十碳五烯酸 乙酯和二十二碳六烯酸（或其衍生物）之外的脂肪酸。
[0005] 在一个实施例中，按照本发明进行使用的药物组合物包含至少95 % (重量）的 二十碳五烯酸乙酯（EPA-E)、约0. 2%至约0. 5% (重量）的十八碳四烯酸乙酯（ODTA-E)Jt 0· 05 %至约0· 25% (重量）的十九碳五烯酸乙酯（NDPA-E)、约0· 2 %至约0· 45% (重量） 的花生四烯酸乙酯（AA-E)、约0.3%至约0.5% (重量）的二十碳四烯酸乙酯（ETA-E)以及 约0.05%至约0.32% (重量）的二^^一碳五烯酸乙酯（HPA-E);或者由以上成分组成或基 本上由以上成分组成。在另一个实施例中，该组合物装在胶囊壳中。在另一个实施例中，该 组合物基本上不含有或不含有二十二碳六烯酸（DHA)或其衍生物，如DHA乙酯（DHA-E)。
[0006] 在另一个实施例中，本发明提供一种治疗和/或预防儿童代谢综合征的方法，包 括将如本文所述的组合物给予有需要的受试者每日一次到约四次。
[0007] 以下将更详细地公开本发明的这些实施例和其它实施例。
【具体实施方式】
[0008] 虽然本发明能够以各种形式来实施，但在阅读一些实施例的以下说明时必须理 解，本公开应当被视作本发明的示例，而不是将本发明限制为所举例说明的【具体实施方式】。 标题仅为方便而提供，而不是要以任何方式对本发明构成限制。任何标题下所举例说明的 实施例可与任何其它标题下所举例说明的实施例相结合。
[0009] 除非另有明确说明，否则在本申请中具体给出的各种定量值中使用的数值均为近 似值，好像所述范围内的最小值和最大值前均加上了"约"字一样。另外，范围的公开意在作 为连续范围，包括所述最小值与最大值之间的每一个值以及可由此类值形成的任何范围。 本文公开的还有可通过将所公开的数值分成任何其它公开数值而形成的任何和所有比例 (和任何此类比例的范围）。因此，技术人员将理解，许多此类比例、范围和比例范围可明确 得自本文给出的数值，并且在所有情况下，此类比例、范围和比例范围代表本发明的各种实 施例。
[0010] 在一个实施例中，本发明提供一种治疗和/或预防儿童代谢综合征的方法。本文 中的术语"儿童代谢综合征（pediatric metabolic syndrome)"是指：根据任何著名出版 物或组织的定义，在18岁或更年轻的受试者（如患者）身上出现的通常称为代谢综合征 的病症，这些出版物或组织例如但决不限于：Cook等人，((Arch. Pediatr. Adolesc. Med.)), 第 157 期，第 821-827 页（2003 年）；de Ferranti 等人，((Circulation)),第 110 期，第 2494-97 页（2004 年）；Cruz 等人，((T. Clin. Endocrinol. Metab.)),第 89 期，第 108-13 页 (2〇04 年）；Weiss 等人，((N. Engl. LMed.)),第 3δ0 期，第 2362_了4 页（2〇04 年）；Ford 等 人，((Diabetes Care)),第 28 期，第 878-81 页（2005 年）；Int' I Diabetes Federation， ((Metabolic Syndrome in Children and Adolescents》,第 10 页（2007 年 10 月）；和 / 或 Int，I Diabetes Federation, ((Metabolic Syndrome in Children and Adolescents》，第 10-11页（2006年）。本文中的术语"儿童代谢综合征"还指作为该病症整体的任何症状、 亚适应症、属性、特征或其他特性。
[0011] 与给定疾病或障碍相关的术语"治疗"包括但不限于，抑制疾病或障碍，例如阻止 疾病或障碍的发展；缓解疾病或障碍，例如引起疾病或障碍的消退；或缓解由疾病或障碍 引起或所致的病症，例如缓解、预防或治疗疾病或障碍的症状。与给定疾病或障碍相关的术 语"预防"是指：在没有出现疾病的情况下防止疾病发作的发生，防止易患某种障碍或疾病 但尚未诊断出患有该障碍或疾病的受试者患上该疾病或障碍，和/或在已存在疾病/障碍 的情况下防止其进一步恶化。
[0012] 在一个实施例中，本发明提供一种治疗有需要的受试者的儿童代谢综合征的方 法，该方法包括鉴别受试者为患有儿童代谢综合征以及每天向所述受试者给予约Ig至约 4g的二十碳五烯酸乙酯。在一些实施例中，所述组合物基本上不含有DHA或其衍生物。在 一些实施例中，所述受试者具有以下一种或多种症状：腹部脂肪过多、高血压、高血脂和/ 或高血糖。
[0013] 在一些实施例中，所述受试者具有以下三种或更多症状：（a)空腹血糖水平为至 少llOmg/dL ;(b)基于与该受试者相关的年龄和性别，腰围值至少在第90百分位；（c)甘油 三酯水平为至少llOmg/dL ; (d)HDL-C水平不超过约40mg/dL ;以及（e)基于与该受试者相 关的年龄、性别和身高，血压水平至少在第90百分位。在一些实施例中，所述受试者具有以 上四种或更多症状。在一些实施例中，所述受试者具有以上全部五种症状。
[0014] 在一些实施例中，所述受试者具有以下三种或更多症状：(a)空腹血糖水平为至 少110mg/dL ; (b)腰围值至少在第75百分位；（c)甘油三酯水平为至少100mg/dL ; (d)HDL-C 水平不超过约50mg/dL ;以及（e)血压水平至少在第90百分位。在一些实施例中，所述受 试者具有以上四种或更多症状。在一些实施例中，所述受试者具有以上全部五种症状。
[0015] 在一些实施例中，所述受试者具有以下三种或更多症状：（a)通过在75克口服葡 萄糖耐量试验中具有两小时葡萄糖水平为140mg/dL至199mg/dL确定的葡萄糖耐量受损； (b)基于与该受试者相关的年龄、性别和种族，腰围值至少在第90百分位；（c)基于与该受 试者相关的年龄和性别，甘油三酯水平至少在第90百分位；（d)基于与该受试者相关的年 龄和性别，HDL-C水平在不超过第10百分位；以及（e)基于与该受试者相关的年龄、性别和 身高，血压水平至少在第90百分位。在一些实施例中，所述受试者具有以上四种或更多症 状。在一些实施例中，所述受试者具有以上全部五种症状。
[0016] 在一些实施例中，所述受试者具有以下三种或更多症状：（a)通过在75克口服葡 萄糖耐量试验中具有两小时葡萄糖水平为140mg/dL至199mg/dL确定的葡萄糖耐量受损； (b) 基于与该受试者相关的年龄和性别，体质指数（"BMI-Z"）得分为至少2. 0 ; (c)基于与 该受试者的年龄、性别和种族，甘油三酯水平至少在第95百分位；（d)基于与该受试者相关 的年龄、性别和种族，HDL-C水平在不超过第5百分位；以及（e)基于与该受试者相关的年 龄、性别和身高，血压水平至少在第95百分位。在一些实施例中，所述受试者具有以上四种 或更多症状。在一些实施例中，所述受试者具有以上全部五种症状。
[0017] 在一些实施例中，所述受试者具有以下三种或更多症状：（a)空腹血糖水平为至 少llOmg/dL ;(b)基于与该受试者相关的性别，腰围值至少在第90百分位；（c)基于与该受 试者相关的年龄，甘油三酯水平为至少110mg/dL ; (d)HDL-C水平不超过40mg/dL ;以及（e) 基于与该受试者相关的年龄、性别和身高，血压水平至少在第90百分位。在一些实施例中， 所述受试者具有以上四种或更多症状。在一些实施例中，所述受试者具有以上全部五种症 状。
[0018] 在一些实施例中，所述受试者患有国际糖尿病联盟（2007年10月）定义的儿童代 谢综合征。例如，在一些实施例中，受试者至少6岁且小于10岁，腰围值至少在第90百分 位。在其他实施例中，受试者至少10岁且小于16岁，腰围值至少在第90百分位，并且还具 有至少两种以下症状：（a)甘油三酯水平为至少150mg/dL ; (b)HDL-C水平不超过40mg/dL ; (c) 血压为至少130mmHg收缩压或至少85mmHg舒张压；以及（d)血糖水平为至少100mg/dL。 在又一些实施例中，受试者至少16岁并且：（a)体质指数为至少30kg/m 2 (或腰围：如果受试 者为男性并且在北美洲生活，则至少102cm ;或如果受试者为女性并且在北美洲生活，则至 少88cm;如果受试者为男性，不在北美洲生活，并且具有与欧洲、撒哈拉以南非洲、东地中 海或中东相关的种族，则至少94cm ;或如果受试者为女性，不在北美洲生活，并且具有与欧 洲、撒哈拉以南非洲、东地中海或中东相关的种族，则至少80cm;如果受试者为男性，不在 北美洲生活，并且具有与南亚、中国、日本、南美洲或中美洲相关的种族，则至少90cm ;或如 果受试者为女性，不在北美洲生活，并且具有与南亚、中国、日本、南美洲或中美洲相关的种 族），则至少80cm;以及（b)至少两种以下症状：（i)甘油三酯水平为至少150mg/dL;(ii) HDL-C水平不超过约40mg/dL (如果受试者为男性）或HDL-C水平不超过约50mg/dL (如果 受试者为女性）；（iii)血压为至少130mmHg收缩压或至少85mmHg舒张压；以及（iv)空腹 血糖水平为至少l〇〇mg/dL。
[0019] 在一些实施例中，所述药物组合物的方法是每天向受试者给予1到4次。在一些 实施例中，所述药物组合物装在胶囊如明胶胶囊中。在一些实施例中，所述胶囊用包衣如肠 溶衣包衣。在一些实施例中，所述二十碳五烯酸乙酯每天以两个或更多分开的剂量给予，例 如，每天以二、三、四、五、六、七、八或超过八个分开的剂量。
[0020] 在一些实施例中，所述二十碳五烯酸乙酯以重量计占给予该受试者的所有脂肪 酸的至少约80%、至少约90%、至少约95%、至少约96 %或大于96%。在一些实施例中， 二十二碳六烯酸和其衍生物（例如，二十二碳六烯酸的酯，如二十二碳六烯酸乙酯）以重 量计占给予受试者的所有脂肪酸的不超过约10%、不超过约9%、不超过约8%、不超过约 7%、不超过约6%、不超过约5%、不超过约4%、不超过约3%或不超过约2%。
[0021] 在一些实施例中，受试者接受伴随调脂治疗。例如，受试者可服用他汀类药、依泽 替米贝（ezetimibe)或任何其他脂肪酸组合物（如Lovaza或脂肪酸膳食补充剂）。在一些 实施例中，受试者每天摄入超过200mg的烟酸（niacin)。在一些实施例中，除本文公开的药 物组合物外，受试者每天摄入超过约Ig (如约lg、约2g、约3g、约4g、约5g或超过约5g)的 脂肪酸化合物。
[0022] 在一些实施例中，受试者不接受伴随调脂治疗。例如，受试者可不服用他汀类药、 依泽替米贝或任何其他脂肪酸组合物（如Lovaza或脂肪酸膳食补充剂）。在一些实施例 中，受试者每天不摄入超过200mg的烟酸。在一些实施例中，除本文公开的药物组合物外， 受试者每天不摄入超过约lg(如少于lg、少于〇. 9g、少于0. 8g、少于0. 7g、少于0. 6g、少于 〇. 5g、少于0. 4g、少于0. 3g、少于0. 2g或少于0.1 g)的脂肪酸化合物。
[0023] 在一些实施例中，本发明提供一种治疗有需要的受试者的儿童代谢综合征的方 法，该方法包括鉴别受试者为患有儿童代谢综合征，以及每天向所述受试者给予约Ig至约 4g包含至少约96% (重量）的二十碳五烯酸乙酯的药物组合物，其中该组合物基本上不含 有DHA或其衍生物，并且其中该方法还包括在向所述受试者给予该药物组合物之前测量该 受试者的基线血脂谱（baseline lipid profile)的步骤。在一些实施例中，所述基线血脂 谱包括空腹基线甘油三酯水平、基线非HDL-C值、基线总胆固醇值、基线VLDL-C水平和/或 基线HDL-C值中的一种或多种。在一些实施例中，所述受试者具有以下一种或多种症状：空 腹基线甘油三酯水平为约135mg/dL至约1500mg/dL ;基线非HDL-C值为约200mg/dL至约 300mg/dL ;基线总胆固醇值为约250mg/dL至约300mg/d