新的嘧啶衍生物和它们作为PPAR－α调节剂的应用的制作方法

专利名称：新的嘧啶衍生物和它们作为PPAR－α调节剂的应用的制作方法
本申请涉及新的嘧啶衍生物，它们的制备方法，它们对于疾病的治疗和/或预防的应用和它们用于制备疾病的治疗和/或预防的药物的应用，优选用于心血管疾病，特别是异常脂肪血症，动脉硬化，冠心病，血管形成和代谢综合征的治疗和/或预防。
尽管许多成功的治疗，心血管疾病仍然是严峻的公共健康问题。用抑制素的治疗，其限制HMG-CoA还原酶，非常成功地降低了LDL胆固醇(LDL-C)血浆浓度和危险患者的死亡率；然而对于具有不利的HDL-C/LDL-C比率和/或高甘油三酯血症的患者的治疗迄今仍然不能获得令人信服的治疗策略。
目前，除了烟酸，贝特(fibrate)是这些危险患者的唯一治疗选择。它们使升高的甘油三酯水平降低了20-50％，LDL-C减少了10-15％，改变了低密度致动脉粥样化的LDL的LDL颗粒尺寸到正常密度的较少致动脉粥样化的LDL并使HDL浓度增加10-15％。
贝特作为过氧化物酶体-增生物-激活的受体(PPAR)-α的弱激动剂(自然1990，347，645-50)。PPAR-α是核受体，其通过在这些基因的促进子范围内连接到DND序列规范了目标基因的表达[也称作PPAR反应元素(PPRE)]。PPRE已经在规范了脂质代谢的多种蛋白质基因编码中确定。PPAR-α在肝中高度表达，并且它的激活特别导致了VLDL产生/分泌的降低和载脂蛋白CIII(ApoCIII)合成的减少。与之相反，载脂蛋白A1(ApoA1)的合成增加了。
迄今已经证明的贝特的缺点是它们与受体的相互作用是弱的(在μM范围的EC50)，其反过来导致以上描述的相对小的药理学效果。
本发明的目标是提供新的可用作用于特别是心血管疾病的治疗和/或预防的PPAR-α调节剂的化合物。
WO 03/074495，WO 2005/040102和US 2005/0096337-A1要求保护作为PPAR-α调节剂的各种苯氧基-和/或苯基硫代乙酸衍生物。DE 4239440-A1描述了4-氨基嘧啶衍生物和它们对于高血压和心肌功能不全的治疗的应用。EP 0 539 066-A1揭示了对于同样应用目的的类似杂环化合物。WO 03/063794要求保护作为IgE和/或IgG受体信号传导级联(receptor signal cascade)的抑制剂的2，4-二氨基嘧啶衍生物。
本发明提供了具有以下通式(I)的化合物 其中A代表O或S，环成员D和E中的一个代表N和另一个代表CH，Z代表(CH2)m，O或N-R9，其中m代表数字0，1或2，和R9代表氢或(C1-C6)-烷基，n代表数字0，1或2，R1代表(C6-C10)-芳基或5-到10-元杂芳基，其在每一种情况下被相同的或不同的选自以下的取代基最多四次取代卤素，硝基，氰基，(C1-C6)-烷基(其本身可以被羟基取代)，(C3-C8)-环烷基，苯基，羟基，(C1-C6)-烷氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，氨基，一-或二-(C1-C6)-烷基氨基，R10-C(O)-NH-，R11-C(O)-，R12R13N-C(O)-NH-和R14R15N-C(O)-，其中R10代表氢，(C1-C6)-烷基，(C3-C8)-环烷基，苯基或(C1-C6)-烷氧基，R11代表氢，(C1-C6)-烷基，(C3-C8)-环烷基，苯基，羟基或(C1-C6)-烷氧基和R12，R13，R14和R15是相同的或不同的并且彼此独立地代表氢，(C1-C6)-烷基，(C3-C8)-环烷基或苯基，
或R1代表(C3-C7)-环烷基或5-或6-元杂环，其在每一种情况下可以被来自(C1-C6)-烷基，(C1-C6)-烷氧基，三氟甲基或三氟甲氧基的相同或不同取代基取代最多两次，或组合-Z-R1代表具有下式的基团 其中R18代表氢，卤素，(C1-C6)-烷基，(C1-C6)-烷氧基，三氟甲基或三氟甲氧基和*代表连接点，R2代表氢，(C6-C10)-芳基，(C1-C6)-烷基，(C2-C6)-链烯基或(C2-C6)-链炔基，其中烷基，链烯基和链炔基在每一种情况下可以被三氟甲基，(C1-C6)-烷氧基，三氟甲氧基，氟，氰基，(C3-C6)-环烷基，(C6-C10)-芳基或5-或6-元杂芳基取代，其中每一种情况下提及的所有的芳基和杂芳基基团本身可以被来自卤素，硝基，氰基，(C1-C6)-烷基，羟基，(C1-C6)-烷氧基，三氟甲基和三氟甲氧基的相同或不同取代基取代最多三次，R3和R4是相同的或不同的并且彼此独立地代表氢，(C1-C6)-烷基，(C2-C6)-链烯基，(C1-C6)-烷氧基，三氟甲基，三氟甲氧基或卤素，R5和R6是相同的或不同的并且彼此独立地代表氢，(C1-C6)-烷基，(C1-C6)-烷氧基或苯氧基或一起与它们连接的碳原子形成(C3-C8)-环烷基环，R7代表具有结构-NHR16或-OR17的基团，其中R16代表氢，(C1-C6)-烷基，(C1-C6)-烷基磺酰基，和R17代表氢或代表可以转化成相应羧酸的可水解基团，
和R8代表氢或(C1-C6)-烷基，和它们的盐，溶剂化物和盐的溶剂化物。
在本发明的上下文中，在定义R17中，可水解基团意思是这种基团，其中，特别是在身体中，引起-C(O)OR17基团转化成相应的羧酸(R17＝氢)。这种基团例如和优选其中在每一种情况下任选被相同或不同的卤素，羟基，氨基，(C1-C6)-烷氧基，羧基，(C1-C6)-烷氧基羰基，(C1-C6)-烷氧基羰基氨基或(C1-C6)-链烷酰氧基取代基一-或多取代的苄基，(C1-C6)-烷基或(C3-C8)-环烷基，或特别地是其中任选被相同或不同的卤素，羟基，氨基，(C1-C4)-烷氧基，羧基，(C1-C4)-烷氧基羰基，(C1-C4)-烷氧基羰基氨基或(C1-C4)-链烷酰氧基取代基一-或多取代的(C1-C4)-烷基。
本发明化合物是具有通式(I)的化合物和它们的盐，溶剂化物和盐的溶剂化物，由式(I)包括的具有以下提到的式的化合物和它们的盐，溶剂化物和盐的溶剂化物以及由式(I)包括的具有以下作为实施方案提到的化合物和它们的盐，溶剂化物和盐的溶剂化物，只要由式(I)包括的以下提到的化合物不是已经为盐，溶剂化物和盐的溶剂化物。
取决于它们的结构，本发明的化合物可以以立体异构的形式(对映异构体，非对映异构体)存在。因此，本发明包括对映异构体或非对映异构体和它们各自的混合物。从这种对映异构体和/或非对映异构体的混合物，可以以已知的方式分离立体异构的均一组分。
如果本发明的化合物可以以互变异构体的形式存在，本发明包括所有的互变异构体形式。
在本发明的上下文中，优选的盐是本发明的化合物的生理可接受盐。本发明还包括本身不适合于药物应用，但是可以用予例如分离或纯化的本发明的化合物的盐。
本发明的化合物的生理可接受盐包括无机酸，羧酸和磺酸的酸加成盐，例如氢氯酸，氢溴酸，硫酸，磷酸，甲烷磺酸，乙烷磺酸，甲苯磺酸，苯磺酸，萘二磺酸，乙酸，三氟乙酸，丙酸，乳酸，酒石酸，苹果酸，柠檬酸，富马酸，马来酸和苯甲酸的盐本发明的化合物的生理可接受盐还包括普通碱的盐，例如和优选碱金属盐(例如钠盐和钾盐)，碱土金属盐(例如钙盐和镁盐)和衍生自氨或具有1-16个碳原子的有机胺，例如和优选乙胺，二乙胺，三乙胺，乙基二异丙胺，一乙醇胺，二乙醇胺，三乙醇胺，二环己基胺，二甲基氨基乙醇，普鲁卡因，二苄基胺，N-甲基吗啉，精氨酸，赖氨酸，乙二胺和N-甲基哌啶的铵盐。
在本发明的上下文中，溶剂化物是本发明的化合物的那些形式，其以固体或液体的状态通过与溶剂分子的配位作用形成配合物。水合物是溶剂化物的特定形式，其中配位作用是与水进行。在本发明的上下文中，优选的溶剂化物是水合物。
并且，本发明还包括本发明的化合物的药物前体。术语“药物前体”包括本身可以是生物活性或非活性，但其在身体内停留期间被转化成本发明的化合物的化合物(例如代谢或水解)。
在本发明的上下文中，除非另外指明，取代基具有以下的意思在本发明的上下文中，(C1-C6)-烷基和(C1-C4)-烷基代表具有1-6和1-4个碳原子的直链或分支烷基基团。优选具有1-4个碳原子的直链或分支烷基基团。例如和优选可以提到下列基团甲基，乙基，正-丙基，异丙基，正-丁基，异-丁基，仲-丁基，叔-丁基，1-乙基丙基，正-戊基和正-己基。
在本发明的上下文中，(C2-C6)-链烯基和(C2-C4)-链烯基代表具有2-6和2-4个碳原子的直链或分支链烯基基团。优选具有2-4个碳原子的直链或分支链烯基基团。例如和优选可以提到下列基团乙烯基，烯丙基，异丙烯基，正-丁-2-烯-1-基和2-甲基-2-丙烯-1-基。
在本发明的上下文中，(C2-C6)-炔基和(C2-C4)-炔基代表具有2-6和2-4个碳原子的直链或分支炔基基团。优选具有2-4个碳原子的直链或分支炔基基团。例如和优选可以提到下列基团乙炔基，正-丙-2-炔-1-基，正-丁-2-炔-1-基和正-丁-3-炔-1-基。
在本发明的上下文中，(C3-C8)-环烷基，(C3-C7)-环烷基和(C3-C6)-环烷基代表具有3-8，3-7和3-6个碳原子的1-或任选地双环环烷基基团。优选具有3-6个碳原子的环烷基基团。例如和优选可以提到下列基团环丙基，环丁基，环戊基，环己基和环庚基。
在本发明的上下文中，(C6-C10)-芳基代表优选具有6-10个碳原子的芳族基团。优选的芳基基团是苯基和萘基。
在本发明的上下文中，(C1-C6)-烷氧基和(C1-C4)-烷氧基代表具有1-6和1-4个碳原子的直链或分支烷氧基基团。优选具有1-4个碳原子的直链或分支烷氧基基团。例如和优选可以提到下列基团甲氧基，乙氧基，正-丙氧基，异丙氧基和叔-丁氧基。
在本发明的上下文中，(C1-C6)-烷氧基羰基和(C1-C4)-烷氧基羰基代表具有1-6和1-4个碳原子的直链或分支烷氧基基团，其通过羰基基团连接。优选在烷氧基基团中具有1-4个碳原子的直链或分支烷氧基羰基基团。例如和优选可以提到下列基团甲氧基羰基，乙氧基羰基，正-丙氧基羰基，异丙氧基羰基和叔-丁氧基羰基。
在本发明的上下文中，(C1-C6)-烷基磺酰基代表具有1-6个碳原子的直链或分支烷基磺酰基基团。优选具有1-4个碳原子的直链或分支烷基磺酰基基团。例如和优选可以提到下列基团甲基磺酰基，乙基磺酰基，正-丙基磺酰基，异丙基磺酰基，正-丁基磺酰基和叔-丁基磺酰基。
在本发明的上下文中，一-(C1-C6)-烷基氨基和一-(C1-C4)-烷基氨基代表具有直链或分支烷基取代基的氨基基团，该取代基具有1-6和1-4个碳原子。优选具有1-4个碳原子的直链或分支一烷基氨基基团。例如和优选可以提到下列基团甲基氨基，乙基氨基，正-丙基氨基，异丙基氨基和叔-丁基氨基。
在本发明的上下文中，二-(C1-C6)-烷基氨基和二-(C1-C4)-烷基氨基代表具有两个相同的或不同的直链或分支烷基取代基的氨基基团，该取代基在每一种情况下具有1-6和1-4个碳原子。优选每一种情况下具有1-4个碳原子的直链或分支二烷基氨基基团。例如和优选可以提到下列基团N，N-二甲基氨基，N，N-二乙基氨基，N-乙基-N-甲基氨基，N-甲基-N-正-丙基氨基，N-异丙基-N-正-丙基氨基，N-叔-丁基-N-甲基氨基，N-乙基-N-正-戊基氨基和正-己基-N-甲基氨基。
在本发明的上下文中，(C1-C6)-烷氧基羰基氨基和(C1-C4)-烷氧基羰基氨基代表具有直链或分支烷氧基羰基取代基的氨基基团，该取代基在烷氧基中具有1-6和1-4个碳原子并且其通过羰基基团连接到氮原子上。优选具有1-4个碳原子的烷氧基羰基氨基基团。例如和优选可以提到下列基团甲氧基羰基氨基，乙氧基羰基氨基，正-丙氧基羰基氨基，异丙氧基羰基氨基和叔-丁氧基羰基氨基。
在本发明的上下文中，(C1-C6)-烷酰氧基和(C1-C4)-烷酰氧基代表具有1-6和1-4个碳原子的直链或分支烷基基团，其在1-位置上携带双连接氧原子并且1-位置上通过进一步的氧原子连接。优选具有1-4个碳原子的烷酰氧基基团。例如和优选可以提到下列基团乙酰氧基，丙酰氧基，正-丁酰氧基，异-丁酰氧基，戊酰氧基和正-己酰氧基。
在本发明的上下文中，5-到10-元杂芳基代表具有最高四个相同的或不同的选自N，O和/或S的杂原子的一-或任选地双环芳族杂环(杂芳族)，该杂原子通过环碳原子或任选地通过杂芳族的环氮原子连接。例如可以提到下列基团呋喃基，吡咯基，噻吩基，吡唑基，咪唑基，噻唑基，唑基，异唑基，异噻唑基，三唑基，二唑基，噻二唑基，四唑基，吡啶基，嘧啶基，哒嗪基，吡嗪基，三嗪基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并咪唑基，苯并唑基，苯并噻唑基，苯并三唑基，吲哚基，吲唑基，喹啉基，异喹啉基，二氮杂萘基(naphthyridinyl)，喹唑啉基，喹喔啉基。优选具有最多三个选自N，O和/或S的杂原子的一环5-或6-元杂芳族基团，例如呋喃基，噻吩基，噻唑基，唑基，异噻唑基，异唑基，吡唑基，咪唑基，三唑基，二唑基，噻二唑基，吡啶基，嘧啶基，哒嗪基，吡嗪基，三嗪基。
在本发明的上下文中，5-或6-元杂环代表具有总共5和6个环原子的直链杂环，其在环中包含一个或两个选自N，O和/或S的杂原子。例如可以提到下列基团四氢呋喃基，四氢噻吩基，四氢吡喃基，四氢噻喃基，吡咯烷基，唑烷基，噻唑烷基，咪唑烷基，哌啶基，哌嗪基，吗啉基和硫代吗啉基。优选四氢呋喃基和四氢吡喃基。
在本发明的上下文中，卤素包括氟，氯，溴和碘。优选氯或氟。
如果在本发明的化合物中基团是取代的，除非另外指明，基团可以是一-或多取代的。在本发明的上下文中，可以超过一次出现的所有基团的意思是彼此独立的。优选具有一个，两个或三个相同的或不同取代基的取代。更特别优选具有一个取代基的取代。
在本发明的上下文中，优选具有式(I)的化合物，其中A代表O或S，
环成员D和E中的一个代表N和另一个代表CH，Z代表(CH2)m，O或NH，其中m代表数字0或1，n代表数字0或1，R1代表苯基或5-或6-元杂芳基，其在每一种情况下被相同的或不同的选自以下的取代基最多四次取代卤素，硝基，氰基，(C1-C4)-烷基(其本身可以被羟基取代)，(C3-C6)-环烷基，苯基，羟基，(C1-C4)-烷氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，氨基，一-或二-(C1-C4)-烷基氨基，R10-C(O)-NH-，R11-C(O)-，R12R13N-C(O)-NH-和R14R15N-C(O)-，其中R10代表氢，(C1-C4)-烷基，(C3-C6)-环烷基，苯基或(C1-C4)-烷氧基，R11代表氢，(C1-C4)-烷基，(C3-C6)-环烷基，苯基，羟基或(C1-C4)-烷氧基和R12，R13，R14和R15是相同的或不同的并且彼此独立地代表氢，(C1-C4)-烷基，(C3-C6)-环烷基或苯基，或R1代表环己基或4-四氢吡喃基，其在每一种情况下可以被来自(C1-C4)-烷基，(C1-C4)-烷氧基和三氟甲基的相同或不同取代基取代最多两次，R2代表氢，苯基，(C1-C4)-烷基，(C2-C4)-链烯基或(C2-C4)-链炔基，其中烷基，链烯基和链炔基在每一种情况下可以被三氟甲基，氟，氰基，(C1-C4)-烷氧基，环丙基，环丁基，苯基或5-或6-元杂芳基取代，其中提及的所有的芳基和杂芳基基团在每一种情况下本身可以被来自卤素，硝基，氰基，(C1-C4)-烷基，羟基，(C1-C4)-烷氧基，三氟甲基和三氟甲氧基的相同或不同取代基取代最多三次，R3和R4是相同的或不同的并且彼此独立地代表氢，(C1-C4)-烷基，(C1-C4)-烷氧基，三氟甲基，三氟甲氧基或卤素，R5和R6是相同的或不同的并且彼此独立地代表氢，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基或苯氧基或一起与它们连接的碳原子形成(C3-C6)-环烷基环，R7代表具有式-NHR16或-OR17的基团，其中R16代表氢或(C1-C4)-烷基和R17代表氢或代表可以转化成相应羧酸的可水解基团，和R8代表氢或甲基，和它们的盐，溶剂化物和盐的溶剂化物。
在本发明的上下文中，特别优选具有式(I)的化合物，其中A代表S，环成员D和E中的一个代表N和另一个代表CH，Z代表(CH2)m，O或NH，其中m代表数字0或1，n代表数字0或1，R1代表苯基或吡啶基，其在每一种情况下被相同的或不同的选自以下的取代基一-或二取代氟，氯，硝基，甲基，甲氧基，三氟甲基和三氟甲氧基或R1代表可以在4-位置上被甲基或甲氧基取代的环己基，R2代表氢，炔丙基或代表(C1-C4)-烷基，其可以被氟，氰基，(C1-C4)-烷氧基，环丙基，苯基，呋喃基，噻吩基，咪唑基，唑基，异噻唑基，噻唑基，二唑基或噻二唑基取代，其中苯基和所有提及的杂芳环本身在每一种情况下被相同的或不同的选自以下的取代基一-或二取代氟，氯，甲基，乙基，异丙基，叔-丁基，甲氧基，乙氧基，三氟甲基和三氟甲氧基，R3和R4是相同的或不同的并且彼此独立地代表氢，甲基，甲氧基，氟或氯，R5和R6是相同的或不同的并且代表氢或甲基，R7代表-OH，-NH2或-NHCH3，和R8代表氢，和它们的盐，溶剂化物和盐的溶剂化物。
特别重要的是具有以下通式(I-A)的化合物， 其中R1，R2，R8，D，E，Z和n各自是如以上所定义的，和它们的盐，溶剂化物和盐的溶剂化物。
非常特别重要的是具有以下通式(I-C)的化合物， 其中Z代表键或代表O和R1和R2各自是如以上所定义的，和它们的盐，溶剂化物和盐的溶剂化物。
在基团的各个组合或优选组合中给出的各个基团定义也可以被任何其它组合的基团定义所替换，并不依赖于特定给出的基团的组合。
非常特别优选以上提到的两个或多个优选范围的组合。
本发明还提供了制备根据本发明具有式(I)，(I-A)或(I-C)的化合物的方法，特征在于具有下式(II)的化合物
其中R2，R3，R4，R5，R6和A各自如以上所定义和T代表(C1-C4)-烷基，优选叔-丁基，或代表苄基，[A]在碱存在的条件下在惰性溶剂中开始与具有下式(III)的化合物反应 其中X1代表合适的离去基团，例如卤素，得到具有下式(IV)的化合物 其中A，T，R2，R3，R4，R5和R6各自如以上所定义，之后在碘化铜(I)，合适的钯催化剂和碱存在的条件下在惰性溶剂中，和具有下式(V)的化合物 其中R1如以上定义和其中X2表合适的离去基团，例如卤素，转化成具有下式(VI)的化合物
其中A，T，R1，R2，R3，R4，R5和R6各自如以上所定义，之后在碱存在的条件下在惰性溶剂中，该化合物与具有下式(VII)的化合物 其中R8如以上所定义，反应产生具有下式(VIII)的化合物， 其中A，T，R1，R2，R3，R4，R5，R6和R8各自如以上所定义，或[B]在碱存在的条件下在惰性溶剂中，开始与具有下式(IX)的化合物 其中D，E和R8如以上所定义，
转化成具有下式(X)的化合物 其中A，D，E，T，R2，R3，R4，R5，R6和R8各自如以上所定义，和之后该化合物[B-1]在碱存在的条件下在惰性溶剂中，与具有下式(XI)的化合物R1-Z1-H (XI)，其中R1如以上所定义和Z1代表O或N-R9，其中R9如以上所定义，反应产生具有下式(XII)的化合物， 其中A，D，E，T，Z1，R1，R2，R3，R4，R5，R6和R8各自如以上所定义，或[B-2]在钯催化剂和碱存在的条件下在惰性溶剂中，与具有下式(XIII)的化合物
其中R1如以上所定义和T1代表氢或(C1-C4)-烷基，反应产生具有下式(XIV)的化合物， 其中A，D，E，T，R1，R2，R3，R4，R5，R6和R8各自如以上所定义，或[B-3]在钯催化剂存在的条件下在惰性溶剂中，与具有下式(XV)的化合物R1-(CH2)m-Zn-X3(XV)，其中m和R1各自如以上所定义和X3代表卤素，特别是溴，反应产生具有下式(XVI)的化合物， 其中m，A，D，E，T，R1，R2，R3，R4，R5，R6和R8各自如以上所定义，或[C]在碱存在的条件下在惰性溶剂中，与具有下式(XVII)的化合物 其中D，E和R1各自如以上所定义和Z2代表键，O或N-R9，其中R9如以上所定义，反应产生具有下式(XVIII)的化合物， 其中A，D，E，T，Z2，R1，R2，R3，R4，R5和R6各自如以上所定义，和产生的具有式(VIII)，(XII)，(XIV)，(XVI)和(XVIII)的化合物随后通过碱性或酸性水解或如果T代表苄基则是氢解作用，转化成各自的具有下式(I-B)的羧酸 其中n，A，D，E，Z，R1，R2，R3，R4，R5，R6和R8各自如以上所定义，
和，任选地，随后使用文献已知的酯化在或酰胺化转化成具有式(I)的化合物，和，具有式(I)的化合物任选地与适当的(i)溶剂和/或(ii)碱或酸反应产生它们的溶剂化物，盐和/或盐的溶剂化物。
具有式(II)的化合物和它们的制备在WO 02/28821中描述或可以以其中描述的类似的方法制备。其中A代表S的具有式(II)的化合物也可以通过以下方法制备开始在具有硫化钠的惰性溶剂中转化具有下式(XIX)的化合物 其中R3和R4各自如以上所定义，成为具有下式(XX)的化合物 其中R3和R4各自如以上所定义，随后该化合物在有或没有中间分离情况下与具有下式(XXI)的化合物 其中T，R5和R6各自如以上所定义，和X4代表合适的离去基团，例如卤素，甲磺酸盐(Mesylat)，甲苯磺酸盐(Tosylat)或三氟甲磺酸盐(triflate)，反应产生具有下式(XXII)的化合物 其中T，R3，R4，R5和R6各自如以上所定义，之后用合适的还原剂，例如，优选硼烷或硼烷配合物(例如二乙氨基苯，二甲基硫醚或四氢呋喃配合物)或与氢硼化钠和氯化铝还原成具有下式(II-A)的化合物 其中T，R3，R4，R5和R6各自如以上所定义，和随后任选地在碱存在的条件下这些与具有下式(XXIII)的化合物反应R2A-X5(XXIII)，其中R2A具有以上给出的R2的意思，但不代表氢，和X5代表合适的离去基团，例如卤素，甲磺酸盐，甲苯磺酸盐或三氟甲磺酸盐。
对于方法步骤(II)+(III)→(IV)，(IV)+(V)→(VI)，(VI)+(VII)→(VIII)，(X)+(XI)→(XII)，(II)+(XVII)→(XVIII)和(II-A)+(XXIII)→(II)，惰性溶剂是例如卤代烃，例如二氯甲烷，三氯甲烷，四氯化碳，三氯乙烷，四氯乙烷，1，2-二氯乙烷或三氯乙烯，醚，例如乙醚，二烷，四氢呋喃，乙二醇二甲醚或二乙二醇二甲醚，烃，例如苯，二甲苯，甲苯，己烷，环己烷或矿物油组分，或其它的溶剂，例如乙酸乙酯，丙酮，二甲基甲酰胺，二甲基亚砜，1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢化-2(1H)-嘧啶酮(DMPU)，N-甲基吡咯烷酮(NMP)，吡啶，三乙基胺或乙腈。也可以使用以上提到的溶剂的混合物。对于方法步骤(II)+(III)→(IV)，(VI)+(VII)→(VIII)，(X)+(XI)→(XII)和(II-A)+(XXIII)→(II)，在每一中情况下优选二甲基甲酰胺，对于方法步骤(IV)+(V)→(VI)，优选三乙基胺，和对于方法步骤(II)+(XVII)→(XVIII)，优选二烷。
对于方法步骤(II)+(IX)→(X)惰性溶剂是例如醇，例如甲醇，乙醇，正-丙醇，异丙醇，正-丁醇或叔-丁醇，卤代烃，例如二氯甲烷，三氯甲烷，四氯化碳，三氯乙烷，四氯乙烷，1，2-二氯乙烷或三氯乙烯，醚，例如乙醚，二烷，四氢呋喃，乙二醇二甲醚或二乙二醇二甲醚，烃，例如苯，二甲苯，甲苯，己烷，环己烷或矿物油组分，或其它的溶剂，例如乙酸乙酯，丙酮，二甲基甲酰胺，二甲基亚砜，1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢化-2(1H)-嘧啶酮(DMPU)，N-甲基吡咯烷酮(NMP)，吡啶，三乙基胺或乙腈。也可以使用以上提到的溶剂的混合物。优选二甲基甲酰胺或异丙醇。
对于方法步骤(II)+(III)→(IV)，(IV)+(V)→(VI)，(VI)+(VII)→(VIII)，(II)+(IX)→(X)，(X)+(XI)→(XII)，(X)+(XIII)→(XIV)，(II)+(XVII)→(XVIII)和(II-A)+(XXIII)→(II)，合适的碱是常规无机或有机碱。这些优选包括碱金属氢氧化物，例如氢氧化锂，氢氧化钠或氢氧化钾，碱金属或碱土金属碳酸盐，例如碳酸锂，碳酸钠，碳酸钾，碳酸钙或碳酸铯，碱金属烷氧化物，例如甲醇钠或甲醇钾，乙醇钠或乙醇钾或叔丁醇钾，碱金属氢化物，例如氢化钠，氨化物，例如氨基钠，双(三甲基甲硅烷基)氨基锂或双(三甲基甲硅烷基)氨基钾或二异丙基氨基锂，或有机胺，例如三乙基胺，N-甲基吗啉，N-甲基哌啶，N，N-二异丙基乙基胺，吡啶，1，5-二氮双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)，1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)或1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯烃(DBU)。对于方法步骤(IV)+(V)→(VI)，(II)+(IX)→(X)，(II)+(XVII)→(XVIII)和(II-A)+(XXIII)→(II)，优选三乙基胺或N，N-二异丙基乙基胺，对于方法步骤(X)+(XI)→(XII)，优选氢化钠或三乙基胺，和对于方法步骤(II)+(III)→(IV)，(VI)+(VII)→(VIII)和(X)+(XIII)→(XIV)，优选碳酸钾或碳酸铯。
在这些方法步骤中，碱在每一中情况下以1-5mol，优选以1-2.5mol的量使用，基于1mol的待去质子化化合物。在方法步骤(IV)+(V)→(VI)中，碱三乙基胺可以同时作为溶剂使用。
对于方法步骤(X)+(XIII)→(XIV)惰性溶剂是，例如醇，例如甲醇，乙醇，正-丙醇，异丙醇，正-丁醇或叔-丁醇，醚，例如乙醚，二烷，四氢呋喃，乙二醇二甲醚或二乙二醇二甲醚，烃，例如苯，二甲苯，甲苯，己烷，环己烷或矿物油组分，或其它的溶剂，例如二甲基甲酰胺，二甲基亚砜，1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢化-2(1H)-嘧啶酮(DMPU)，N-甲基吡咯烷酮(NMP)，吡啶，乙腈或水。也可以使用提到的溶剂的混合物。优选乙二醇二甲醚，乙醇和水的混合物。
对于方法步骤(X)+(XV)→(XVI)惰性溶剂例如是醚，例如乙醚，二烷，四氢呋喃，乙二醇二甲醚或二乙二醇二甲醚，烃，例如苯，二甲苯，甲苯，己烷，环己烷或矿物油组分，或其它的溶剂，例如二甲基甲酰胺，二甲基亚砜，1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢化-2(1H)-嘧啶酮(DMPU)，N-甲基吡咯烷酮(NMP)，吡啶或乙腈。也可以使用提到的溶剂的混合物。优选四氢呋喃或二甲基甲酰胺或二者的混合物。
反应通常在0℃-+150℃的温度范围进行。方法步骤(II)+(III)→(IV)，(IV)+(V)→(VI)，(VI)+(VII)→(VIII)，和(II-A)+(XXIII)→(II)优选在+10℃-+50℃的温度范围进行，方法步骤(II)+(IX)→(X)优选在+20℃-+80℃的温度范围进行，方法步骤(X)+(XI)→(XII)，(II)+(XVII)→(XVIII)和(X)+(XIII)→(XIV)优选在+80℃-+150℃的温度范围进行，和方法步骤(X)+(XV)→(XVI)优选在+40℃-+80℃的温度范围进行。
反应可以在大气压，升压或减压(例如0.5-5bar)下进行。通常，反应在大气压下进行。
对于方法步骤(IV)+(V)→(VI)(“Sonogashira偶联”)合适的钯催化剂是例如氯化钯(II)，双(三苯基膦)氯化钯(II)和四(三苯基膦)钯(0)[参见，例如T.E.Nielsen等，J.Org.Chem.67，7309-7313(2002)]。反应优选在作为助催化剂的碘化铜(I)存在的条件下进行[参见，例如Chowdhuri等，Tetrahedron55，7010(1999)]。
对于方法步骤(X)+(XIII)→(XIV)(Suzuki偶联)，合适的钯催化剂例如是活性炭载钯，乙酸钯(II)，四-(三苯基膦)钯(0)，双-(乙腈)钯(II)氯化物和[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯钯(II)二氯甲烷配合物。[参见例如J.Hassan等，Chem.Rev.102，1359-1469(2002)]。
对于方法步骤(X)+(XV)→(XVI)(“Negishi偶联”)合适的钯催化剂是例如双(三苯基膦)氯化钯(II)，四(三苯基膦)钯(0)，双(二亚苄基丙酮)钯(0)和[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯钯(II)二氯甲烷配合物[参见，例如T.Shiota和T.Yamamori，J.Org.Chem.64，453-457(1999)]。
在方法步骤(VIII)，(XII)，(XIV)，(XVI)或(XVIII)→(I-B)中的羧酸酯的水解通过常规方法通过在惰性溶剂中用碱处理酯进行，其中最初形成的盐通过用酸处理形成游离的羧酸。在叔-丁基酯的情况下，酯裂解优选使用酸进行。
对于羧酸酯的水解合适的惰性溶剂是水或对酯裂解常见的有机溶剂。这些优选包括醇，例如甲醇，乙醇，正-丙醇，异丙醇，正-丁醇或叔-丁醇，或醚，例如乙醚，四氢呋喃，二烷或乙二醇二甲醚或其它的溶剂，例如丙酮，乙腈，二氯甲烷，二甲基甲酰胺或二甲基亚砜。也可以使用所列溶剂的混合物。在碱性酯水解的情况下，优选使用水和二烷，四氢呋喃，甲醇和/或乙醇的混合物。在与三氟乙酸反应的情况下，优选使用二氯甲烷，和在与氢氯酸反应的情况下，优选使用四氢呋喃，乙醚，二烷或水。
对于酯水解合适的碱是常见的无机碱。这些优选包括碱金属或碱土金属氢氧化物，例如氢氧化钠，氢氧化锂，氢氧化钾或氢氧化钡，碱金属或碱土金属碳酸盐，例如碳酸钠，碳酸钾或碳酸钙。特别优选使用氢氧化钠，氢氧化锂。
对于酯裂解合适的酸通常是硫酸，氢氯酸/盐酸，氢溴酸，磷酸，乙酸，三氟乙酸，甲苯磺酸，甲烷磺酸或三氟甲烷磺酸或其混合物，任选添加水，在叔-丁基酯的情况下优选氢氯酸或三氟乙酸和在甲基酯的情况下优选盐酸。
酯裂解通常在-20℃-+100℃，优选0℃-+50℃的温度范围进行。反应可以在大气压，升压或减压(例如0.5-5bar)下进行。通常，反应在大气压下进行。
对于羧酸的酯化或酰胺化(酰胺形成)，方法步骤(I-B)→(I)根据文献已知的方法进行。
对于方法步骤惰性溶剂是例如醚，例如乙醚，二烷，四氢呋喃，乙二醇二甲醚或二乙二醇二甲醚，烃，例如苯，二甲苯，甲苯，己烷，环己烷或矿物油组分，卤代烃，例如二氯甲烷，三氯甲烷，四氯化碳，1，2-二氯乙烷或三氯乙烯，或其它的溶剂，例如乙酸乙酯，吡啶，二甲基亚砜，二甲基甲酰胺，1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢化-2(1H)-嘧啶酮(DMPU)，N-甲基吡咯烷酮(NMP)，乙腈或丙酮。也可以使用提到的溶剂的混合物。优选二氯甲烷，四氢呋喃，二甲基甲酰胺或这些溶剂的混合物。
对于在方法步骤(I-B)→(I)中的酯化或酰胺形成合适的缩合剂是，例如碳化二亚胺，例如N，N′-二乙基-，N，N′-二丙基-，N，N′-二异丙基-，N，N′-二环己基碳化二亚胺(DCC)，N-(3-二甲基氨基异丙基)-N′-乙基碳化二亚胺氢氯化物(EDC)，或光气衍生物，例如N，N′-羰基二咪唑，或1，2-唑(oxazolium)化合物，例如2-乙基-5-苯基-1，2-唑-3-硫酸盐或2-叔-丁基-5-甲基异唑高氯酸盐，或酰氨基化合物，例如2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1，2-二氢喹啉，或氯甲酸异丁基酯，丙烷膦酸酸酐，氰基膦酸二乙基酯，双(2-氧代-3-唑烷基)-膦酰氯，苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)六氟磷酸盐，苯并三唑-1-基氧基三(吡咯烷基)六氟磷酸盐(PyBOP)，O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基uronium六氟磷酸盐(O-(benzotriazol-1-yl)-N，N，N′，N′-tetramethyluroniumhexafluorophosphate)(HBTU)，2-(2-氧代-1-(2H)吡啶基)-1，1，3，3-四甲基uronium四氟硼酸盐(TPTU)，O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基uronium六氟磷酸盐(HATU)或O-(1H-6-氯苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基uronium四氟硼酸盐(TCTU)，任选与进一步的辅助剂，例如1-羟基苯并三唑(HOBt)或N-羟基琥珀酰亚胺(HOSu)组合，以及合适的碱是碱金属碳酸盐，例如碳酸钠或碳酸钾或碳酸氢钠或碳酸氢钾，或有机碱，例如三烷基胺，例如三乙基胺，N-甲基吗啉，N-甲基哌啶或N，N-二异丙基乙基胺。优选使用HATU或TCTU和N，N-二异丙基乙基胺的组合。
方法步骤(I-B)→(I)通常在-20℃-+60℃，优选-10℃-+40℃的温度范围进行。反应可以在大气压，升压或减压(例如0.5-5bar)下进行。通常，反应在大气压下进行。
具有式(III)，(V)，(VII)，(IX)，(XI)，(XIII)，(XV)，(XVII)，(XIX)，(XXI)和(XXIII)的化合物可商购，文献已知并且可以以文献已知的类似的方法制备。
本发明的化合物的制备可以通过以下的合成图解释

图1 [a)碳酸铯，DMF，RT；b)(Ph3)2PdCl2，碘化铜(I)，三乙基胺，RT；c)R8-C(＝NH)-NH2，碳酸钾，DMF，RT；d)在二烷中的氢氯酸或在二氯甲烷中的三氟乙酸]。
图2 [Z1＝O或NH；a]三乙基胺，DMF，RT；b)氢化钠(对于Z1＝O)或三乙基胺(对于Z1＝NH)，DMF，100-150℃；c)在二烷中的氢氯酸或在二氯甲烷中的三氟乙酸]。
图3 [a)(Ph3)4Pd，碳酸钾，DME/乙醇/水，140℃；b)在二烷中的氢氯酸或在二氯甲烷中的三氟乙酸]。
图4 [a)(Ph3)4Pd，THF/DME，60℃；b)在二烷中的氢氯酸或在二氯甲烷中的三氟乙酸]。
图5 [a)DIEA，三乙基胺，异丙醇，60℃；b)(Ph3)4Pd，碳酸钾，DME/乙醇/水，140℃；c)在二烷中的氢氯酸或在二氯甲烷中的三氟乙酸]。
图6 [Z2＝O，NH或键；a)DIEA，二烷，120℃；b)在二烷中的氢氯酸或在二氯甲烷中的三氟乙酸]。
本发明的化合物具有有用的药理学性能并且可以用于防止和治疗人类和动物疾病。
本发明的化合物是高效的PPAR-α调节剂和因此特别适合于初期和/或中期预防和治疗心血管疾病的。
本发明的化合物特别适合于治疗和防止冠心病，心肌梗死预防和用于冠状血管成形术或成支架(stenting)后的再狭窄的治疗。本发明的化合物还优选适合于治疗中风，ZNS疾病，阿尔茨海默病，骨质疏松，动脉硬化，高胆固醇血症和提高病理学低HDL水平和降低升高的甘油三酯和LDL水平。另外它们可以用于治疗肥胖，糖尿病，代谢综合征(葡萄糖不耐受，高胰岛素血症，异常脂肪血症和高血压)和肝纤维化。
另外，本发明的化合物可以用于治疗餐后血浆甘油三酯浓度的升高，复合性高脂血症，胰岛素依赖型糖尿病，非胰岛素依赖型糖尿病，高胰岛素血症，胰岛素抗性和糖尿病后期后遗症，例如视网膜病，肾病和神经病。
对于可以通过本发明的化合物治疗的心血管疾病进一步的独立的危险因素是高血压，缺血，心肌梗死，心绞痛，心功能不全，低密度的纤维蛋白原和LDL水平的升高和胞质素原激活物抑制剂1(PAI-1)浓度的升高。
进一步地，本发明的化合物还可以用于治疗和/或防止微血管和大血管损伤(血管炎)，再灌注损伤，动脉和静脉血栓形成，水肿，癌疾病(皮肤癌，脂肉瘤，胃肠道癌，肝癌，胰癌，肺癌，肾癌，尿道癌，前列腺癌和生殖道癌)，神经变性紊乱(帕金森病，痴呆，癫痫，压抑，多发性硬化)，炎性疾病，免疫疾病(克罗恩病，溃疡性结肠炎，红斑狼疮，类风湿性关节炎，哮喘)，肾疾病(肾小球肾炎)，甲状腺疾病，胰疾病(胰腺炎)，皮肤疾病(银屑病，痤疮，湿疹，神经性皮炎，皮炎，角膜炎，瘢痕的形成，疣的形成，冻疮)，病毒性疾病(HPV，HCMV，HIV，HAV，HBV，HCV)，恶病质，痛风，失禁，用于伤口治疗和血管发生，和用于改进性能。
本发明的化合物的活性可以通过在实施例部分描述的反式激活测定检查，例如在体外。
本发明的化合物的体内活性可以例如通过在实施例部分描述的试验检查。
本发明还提供了本发明的化合物用于治疗和/或预防疾病，特别是以上提到的疾病的应用。
本发明还提供了本发明的化合物用于制备治疗和/或预防疾病，特别是以上提到的疾病的药物的应用。
本发明还提供了使用有效量的至少一种本发明的化合物治疗和/或预防疾病，特别是以上提到的疾病的方法。
本发明的化合物可以单独使用，或如需要与其它的活性化合物混合使用。本发明还提供了包含至少一种本发明的化合物和一种或多种活性化合物的药物，特别是用于治疗和/或预防以上提到的疾病。
对于组合合适的活性化合物是例如和优选可以调节脂质代谢的物质，例如PPAR-γ和/或PPAR-δ激动剂，CETP抑制剂，甲状腺激素类和/或甲状腺摹仿疾病，HMG-CoA还原酶抑制剂，HMG-CoA还原酶表达抑制剂，角鲨烯合成抑制剂，ACAT抑制剂，胆固醇吸收抑制剂，胆酸吸收抑制剂，MTP抑制剂，烟酸受体激动剂，醛缩酶还原酶抑制剂，和脂酶抑制剂；抗糖尿病药；抗氧化剂；降血压剂，例如钙拮抗剂，血管紧张素-II受体拮抗剂，ACE抑制剂，α-受体阻滞剂，β-受体阻滞剂；灌注增强和/或抗血栓剂，例如血小板聚集抑制剂，抗凝剂，前纤维蛋白溶解物质；食欲抑制剂，和细胞抑制剂。进一步可能的组合包括抗炎性剂，例如COX-2抑制剂，和NEP抑制剂，ECE抑制剂，血管肽酶抑制剂，醛糖还原抑制剂和灌注促进剂。
如需要，本发明的化合物还可以与其它活性化合物混合服用，该活性化合物优选趋化受体拮抗剂，p38-激酶抑制剂，NPY激动剂，Orexin激动剂，PAF-AH抑制剂，CCK-1受体拮抗剂，莱普亭受体激动剂，LTB4-受体拮抗剂，镇痛药，抗抑郁剂和其它精神药物。
本发明特别提供了包含至少一种本发明的化合物和至少一种脂质代谢活性化合物，抗糖尿病药，降血压化合物和/或抗血栓剂的组合。
优选地，本发明的化合物可以与以下一种或多种物质组合·在Roten Liste 2002/II，第12章中提到的抗糖尿病药，·抗血栓剂，例如和优选血小板聚集抑制剂，抗凝剂和前纤维蛋白溶解物质，·降血压药，例如和优选钙拮抗剂，血管紧张素-AII拮抗剂，ACE抑制剂，α-受体阻滞剂，β-受体阻滞剂和利尿药和/或·脂质代谢调节活性物质，例如和优选甲状腺受体激动剂，胆固醇合成抑制剂，例如和优选HMG-CoA还原酶或角鲨烯合成抑制剂，ACAT抑制剂，CETP抑制剂，MTP抑制剂，PPAR-γ和/或PPAR-δ激动剂，胆固醇吸收抑制剂，脂酶抑制剂，聚合胆酸吸收剂，胆酸再吸收抑制剂和脂蛋白拮抗剂。
抗糖尿病药优选理解为胰岛素和胰岛素衍生物，和口服活性低糖血症活性化合物。这里，胰岛素和胰岛素衍生物包括动物，人类或生物技术起源的胰岛素，和其混合物。
口服活性低糖血症化合物包括例如和优选，磺酰脲类，双胍类，格列萘类(meglitinide)衍生物，二唑二酮，四氢噻唑二酮，葡糖苷酶抑制剂，胰高血糖素拮抗剂，GLP-1激动剂，CCK-1受体激动剂，莱普亭受体激动剂，胰岛素敏化剂，涉及葡糖异生作用和/或糖原分解作用的刺激的肝酶抑制剂，葡糖吸收和钾通道开放剂的调节剂，例如，在WO 97/26265和WO 99/03861中揭示的那些。
在本发明优选的实施方案中，本发明的化合物与胰岛素结合服用。
在本发明优选的实施方案中，本发明的化合物与葡糖苷酶抑制剂，例如和优选米格列醇(miglitol)或阿卡波糖结合服用。
在本发明优选的实施方案中，本发明的化合物与磺酰脲类，例如和优选甲苯磺丁脲，格列本脲(glibenclamide)，格列美脲(glimepiride)，格列吡嗪(glipizide)或格列其特(gliclazide)结合服用。
在本发明优选的实施方案中，本发明的化合物与双胍类，例如和优选二甲双胍结合服用。
在本发明优选的实施方案中，本发明的化合物与格列萘类衍生物，例如和优选瑞格列萘(repaglinide)或那格列萘(nateglinide)结合服用。
在本发明优选的实施方案中，本发明的化合物与PPAR-γ激动剂，例如来自四氢噻唑二酮类，例如和优选吡格列酮(pioglitazone)，或罗格列酮(rosiglitazone)结合服用。
抗血栓形成剂优选理解为来自血小板聚集抑制剂，抗凝剂或前纤维蛋白溶解物质的化合物。
在本发明优选的实施方案中，本发明的化合物与血小板聚集抑制剂，例如和优选阿司匹林，氯吡格雷，噻氯匹定或双嘧达莫结合服用。
在本发明优选的实施方案中，本发明的化合物与凝血酶抑制剂，例如和优选希美加群(ximelagatran)，美拉加群(melagatran)，比伐卢定(bivalirudin)或克塞(clexane)结合服用。
在本发明优选的实施方案中，本发明的化合物与GPIIb/IIIa拮抗剂，例如和优选替洛非班或阿昔单抗结合服用。
在本发明优选的实施方案中，本发明的化合物与因子，Xa抑制剂，例如和优选BAY 59-7939，DU-176b，fidexaban，razaxaban，fondaparinux，idraparinux，PMD-3112，YM-150，KFA-1982，EMD-503982，MCM-17，MLN-1021，DX 9065a，DPC 906，JTV803，SSR-126512或SSR-128428结合服用。
在本发明优选的实施方案中，本发明的化合物与肝素或低分子量的(LMW)肝素衍生物结合服用。
在本发明优选的实施方案中，本发明的化合物与维生素K拮抗剂，例如和优选香豆素(coumarine)结合服用。
降血压药优选理解为来自钙拮抗剂，血管紧张素AII拮抗剂，ACE抑制剂，α-受体阻滞剂，β-受体阻滞剂，磷酸二酯酶抑制剂，sGC刺激剂/sGC激活剂，cGMP浓度增强物，醛固酮拮抗剂/盐皮质素受体拮抗剂和利尿药的化合物。
在本发明优选的实施方案中，本发明的化合物与钙拮抗剂，例如和优选硝苯地平，氨氧地平，维拉帕米或地尔硫草结合服用。
在本发明优选的实施方案中，本发明的化合物与α-1-受体阻滞剂，例如和优选哌唑嗪(prazosine)混合服用。
在本发明优选的实施方案中，本发明的化合物与β-受体阻滞剂，例如和优选普萘洛尔，阿替洛尔，噻吗洛尔，吲哚洛尔，阿普洛尔，氧烯洛尔，喷布洛尔，布拉洛尔，美替洛尔，纳多洛尔，甲吲洛尔，卡拉洛尔，索他洛尔，美托洛尔，倍他洛尔，塞利洛尔，比索洛尔，卡替洛尔，艾司洛尔，拉贝洛尔，卡维地洛，阿达洛尔，兰地洛尔，萘必洛尔，依泮洛尔，布新洛尔结合服用。
在本发明优选的实施方案中，本发明的化合物与antisympathotonics，例如利血平，与钾通道激动剂，例如米诺地尔，二氮嗪，二肼屈嗪或肼屈嗪，或与氧化氮-释放物质，例如和优选硝酸甘油或硝普钠结合服用。
在本发明优选的实施方案中，本发明的化合物与血管紧张素AII拮抗剂，例如和优选洛沙坦，坎德沙坦，缬沙坦，替米沙坦或embursatan结合服用。
在本发明优选的实施方案中，本发明的化合物与ACE抑制剂，例如和优选依那普利，卡托普利，赖诺普利，雷米普利，西拉普利，福辛普利，喹那普利(quinopril)，培哚普利或群多普利结合服用。
在本发明优选的实施方案中，本发明的化合物与利尿药，例如和优选腹安酸(Furosemid)结合服用。
脂质代谢调节剂理解为，例如和优选来自以下的化合物CETP抑制剂，甲状腺受体激动剂，胆固醇合成抑制剂，例如HMG-CoA还原酶或角鲨烯合成抑制剂，ACAT抑制剂，MTP抑制剂，PPAR-γ和/或PPAR-δ激动剂，胆固醇吸收抑制剂，聚胆酸吸收剂，胆酸再吸收抑制剂，醛缩酶还原酶抑制剂，脂酶抑制剂，脂蛋白拮抗剂，RXR调节剂，FXR调节剂，LXR调节剂，ATP-柠檬酸酯裂解酶抑制剂，莱普亭受体激动剂，大麻素受体-1拮抗剂，铃蟾肽受体激动剂，烟酸受体激动剂，组胺受体激动剂，游离基淬灭剂(quencher)和LDL受体诱导剂。
在本发明优选的实施方案中，本发明的化合物与CETP抑制剂，例如和优选torcetrapib(CP-529414)，JJT-705或CETP-疫苗(Avant)结合服用。
在本发明优选的实施方案中，本发明的化合物与甲状腺受体激动剂，例如和优选D-甲状腺素，3，5，3′-三碘甲腺原氨酸(T3)，CGS 23425或axitirome(CGS 26214)结合服用。
在本发明优选的实施方案中，本发明的化合物与来自抑制素一类的HMG-CoA还原酶抑制剂，例如和优选洛伐他汀，斯伐他汀，普伐他汀，氟伐他汀，阿托伐他汀，瑞舒伐他汀，西立伐他汀或匹伐他汀结合服用。
在本发明优选的实施方案中，本发明的化合物与角鲨烯合成抑制剂，例如和优选BMS-188494或TAK-475结合服用。
在本发明优选的实施方案中，本发明的化合物与ACAT抑制剂，例如和优选阿伐麦布，亚油甲苄胺，pactimibe，eflucimibe或SMP-797结合服用。
在本发明优选的实施方案中，本发明的化合物与MTP抑制剂，例如和优选implitapide，BMS-201038，R-103757或JTT-130结合服用。
在本发明优选的实施方案中，本发明的化合物与PPAR-γ激动剂，例如和优选吡格列酮或罗格列酮结合服用。
在本发明优选的实施方案中，本发明的化合物与PPAR-δ激动剂，例如和优选GW 501516或BAY 68-5042结合服用。
在本发明优选的实施方案中，本发明的化合物与胆固醇吸收抑制剂，例如和优选依泽替米贝，替喹胺或帕马喹结合服用。
在本发明优选的实施方案中，本发明的化合物与脂酶抑制剂，例如和优选奥利司他结合服用。
在本发明优选的实施方案中，本发明的化合物与聚胆酸吸收剂，例如和优选考来烯胺，考来替泊，colesolvam，cholestagel或colestimid结合服用。
在本发明优选的实施方案中，本发明的化合物与胆酸吸收剂抑制剂，例如和优选ASBT(＝IBAT)抑制剂，例如AZD-7806，S-8921，AK-105，BARI-1741，SC-435或SC-635结合服用。
在本发明优选的实施方案中，本发明的化合物与脂蛋白拮抗剂，例如和优选gemcabene calcium(CI-1027)或烟酸结合服用。
在本发明优选的实施方案中，本发明的化合物与大麻素受体-1拮抗剂，例如和优选利莫那班或SR-147778结合服用。
在本发明优选的实施方案中，本发明的化合物与烟酸受体激动剂，例如和优选烟酸，阿西莫斯，阿昔呋喃或酒石酸烟醇混合服用。
在本发明优选的实施方案中，本发明的化合物与抗氧化剂/游离基淬灭剂，例如和优选普罗布考，AGI-1067，BO-653或AEOL-10150结合服用。
本发明还提供了包含至少一种本发明的化合物，通常连同一种或多种惰性无毒药理学合适的辅助剂的药物，和它们对于以上提到的目的的应用。
本发明的化合物可以全身和/或局部起作用。为此目的，它们可以以合适的方式，例如口，肠外，肺，鼻，舌下，舌，含服，直肠，真皮，经皮，结膜，耳或作为植入或stent服用。
对于这些服用途径，本发明的化合物可以以合适的方式服用。
对于口服合适的是根据现有技术起作用并且快速地和/或以改进的形式释放本发明的化合物和包含以结晶和/或非结晶和/或溶解的形式的本发明的化合物的服用形式，例如片(未涂覆的或涂覆的片，例如具有以延迟的方式溶解的或不溶解的和控制本发明的化合物的释放的肠溶衣或衣)，在口腔中快速分解的膜/糯米纸或片，膜/冻干物(lyophilizate)，胶囊(例如硬的或软的凝胶胶囊)，糖涂覆的片，颗粒，粒，粉末，乳液，悬浮液，气雾剂或溶液。
肠外服可以通过围绕吸收步骤(例如静脉内，动脉内，心内，椎管内或腰内)，或随着生物吸收(例如肌内，皮下，皮内，经皮或腹膜内)进行。对于肠外服用合适的服用形式特别是以溶液，悬浮液，乳液，冻干物或无菌粉末形式的注射或灌注制剂。
对于其它服用途径合适的是，例如对于吸入(特别是粉末吸入器，雾化器)合适的药物，滴鼻剂，鼻溶液或鼻喷雾剂，舌下、舌或含服服用的的片，膜/糯米纸或胶囊，栓剂，耳或眼服用的制剂，阴道胶囊，含水的悬浮液(洗剂，摇晃混合物)，亲油悬浮液，软膏剂，乳膏，经皮治疗体系(例如硬膏剂)，乳状液，膏，泡沫，倾倒粉末，植入或stent。
优选口服或肠外服，特别是口服。
本发明的化合物可以转化成以上提到的服用形式。理论可以以本身已知的方式通过与惰性无毒的药理学合适的助剂混合进行。这些助剂特别包括载体(例如微晶纤维素，乳糖，甘露醇)，溶剂(例如液体聚乙二醇)，乳化剂和分散剂或湿润剂(例如十二烷基硫酸钠，聚氧失水山梨糖醇油酸钠)，粘合剂(例如聚乙烯吡咯烷酮)，合成的或天然的聚合物(例如清蛋白)，稳定剂(例如抗氧化剂，例如抗坏血酸)，着色剂(例如无机颜料，例如氧化铁)，和风味和/或气味矫正药。
通常，已经发现为了获得有效的结果在肠外服的情况下大约0.001-1mg/kg，优选大约0.01-0.5mg/kg体重的服用量是有利的。在口服的情况下，剂量是大约0.01-100mg/kg，优选大约0.01-20mg/kg和非常特别优选0.1-10mg/kg体重。
尽管这样，偏离以上提到的量可能是必须的，即取决于体重，服用途径，个人对于活性化合物的反应，制剂的类型和服用进行的间隔时间。因此，在一些情况下服用少于以上提到的最小量可能是足够的，然而在其它情况下必须超过以上提到的上限。在相对大量服用的情况下，可能最好划分这些成一天服用的多组各个剂量。
以下进行的实施例解释了本发明。该发明不受这些实施例的限制。
以下的试验和实施例中的百分比是重量百分比，除非特别指明；份是重量份。溶剂比率，稀释比率和液体/液体溶液的浓度在每一种情况下基于体积。
A.实施例缩写
abs. 绝对br.s 宽单峰(在NMR中)d 天DC 薄层色谱DCI直接化学电离(在MS中)DIEA N，N-二异丙基乙胺DME1，2-二甲氧基乙烷DMF二甲基甲酰胺DMSO 二甲基亚砜d.Th 理论上(在产率中)eq.等同物ESI电雾化电离(在MS中)EtOAc 乙酸乙酯GC 气相色谱h 小时HPLC 高压-、高效液相色谱LC/MS 液相色谱-质谱联用min分钟MS 质谱MTBE 甲基叔-丁基醚NMPN-甲基吡咯烷酮NMR核磁共振色谱Ph 苯基RT 室温Rt停留时间(在HPLC中)TBAI 四-正-丁基碘化铵TFA三氟乙酸THF四氢呋喃UV 紫外色谱* 未预期到的信号的多重性，例如由随机等时(Isochronie)引起(在NMR中)
LC/MS和HPLC方法方法1(LC/MS)仪器MSMicromass ZQ；仪器HPLCWaters Alliance 2795；柱Phenomenex Synergi 2μHydro-RP Mercury 20mm×4mm；流动相A1l水+0.5ml 50％浓度的甲酸，流动相B1l乙腈+0.5ml 50％浓度的甲酸；梯度0.0分钟90％A→2.5分钟30％A→3.0分钟5％A→4.5分钟5％A；流速0.0分钟1ml/分钟→2.5分钟/3.0分钟/4.5分钟2ml/分钟；炉50℃；UV检测210nm。
方法2(LC/MS)仪器MSMicromass Quattro LCZ和HPLC Agilent系列1100；柱Phenomenex Synergi 2μHydro-RP Mercury 20mm×4mm；流动相A1l水+0.5ml 50％浓度的甲酸，流动相B1l乙腈+0.5ml 50％浓度的甲酸；梯度0.0分钟90％A→2.5分钟30％A→3.0分钟5％A→4.5分钟5％A；流速0.0分钟1ml/分钟→2.5分钟/3.0分钟/4.5分钟2ml/分钟；炉50℃；UV检测208-400nm。
方法3(LC/MS)仪器MSMicromass ZQ；仪器HPLCHP 1100系列；UV DAD；柱Phenomenex Synergi 2μHydro-RP Mercury 20mm×4mm；流动相A1l水+0.5ml 50％浓度的甲酸，流动相B1l乙腈+0.5ml 50％浓度的甲酸；梯度0.0分钟90％A→2.5分钟30％A→3.0分钟5％A→4.5分钟5％A；流速0.0分钟1ml/分钟→2.5分钟/3.0分钟/4.5分钟2ml/分钟；炉50℃；UV检测210nm。
方法4(LC/MS)仪器MSMicromass TOF(LCT)；仪器HPLC2-柱装备，Waters2690；柱YMC-ODS-AQ，50mm×4.6mm，3.0μm；流动相A水+0.1％甲酸，流动相B乙腈+0.1％浓度的甲酸；梯度0.0分钟100％A→0.2分钟95％A→1.8分钟25％A→1.9分钟10％A→2.0分钟5％A→3.2分钟5％A；炉40℃；流速3.0ml/分钟；UV检测210nm。
方法5(LC/MS)仪器Micromass Platform LCZ和HPLC Agilent系列1100；柱Thermo HyPURITY Aquastar 3μ50mm×2.1mm；流动相A1l水+0.5ml 50％浓度的甲酸，流动相B1l乙腈+0.5ml 50％浓度的甲酸；梯度0.0分钟100％A→0.2分钟100％A→2.9分钟30％A→3.1分钟10％A→5.5分钟10％A；炉50℃；流速0.8ml/分钟；UV检测210nm。
方法6(LC/MS)仪器MSMicromass ZQ；仪器HPLCWaters Alliance 2795；柱Merck Chromolith SpeedROD-RP 18e 50mm×4.6mm；流动相A水+500μl 50％浓度的甲酸；流动相B乙腈+500μl 50％浓度的甲酸/l；梯度0.0分钟10％A→3.0分钟95％B →4.0分钟95％B；炉35℃；流速0.0分钟1.0ml/分钟→3.0分钟3.0ml/分钟→4.0分钟3.0ml/分钟；UV检测210nm。
方法7(LC/MS)仪器Micromass Platform LCZ和HPLC Agilent系列1100；柱Thermo Hypersil GOLD 3μ20mm×4mm；流动相A1l水+0.5ml 50％浓度的甲酸，流动相B1l乙腈+0.5ml 50％浓度的甲酸；梯度0.0分钟100％A→0.2分钟100％A→2.9分钟30％A→3.1分钟10％A→5.5分钟10％A；炉50℃；流速0.8ml/分钟；UV检测210nm。
起始原料和中间体实施例1A2-[(4-{[(2-呋喃基甲基)(丙-2-炔-1-基)氨基]甲基}苯基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯
10.0g2-[(4-{[(2-呋喃基甲基)氨基]甲基}苯基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯氢氯化物(25.13mmol)[根据WO 02/28821，实施例II-3制备]悬浮于100ml DMF中。添加16.37g碳酸铯(50.26mmol)和2.99g3-溴-1-丙炔(25.13mmol)后，混合物在RT下搅拌过夜。反应结束后(通过DC监控)，添加250ml水并且混合物用二氯甲烷萃取。干燥有机相，在减压下蒸发掉溶剂并且之后残余物通过色谱柱纯化(硅胶，流动相环己烷/乙酸乙酯10∶1)。这产生了4.67g(理论的43％)标题化合物。
LC/MS(方法1)Rt＝2.99min.；MS (ESIpos)m/z＝400[M+H]+.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]＝1.33(s，9H)，1.37(s，6H)，3.20(m，2H)，3.23(t，1H)，3.64(d，4H)，6.32(d，1H)，6.40(dd，1H)，7.33(d，2H)，7.43(d，2H)，7.61(m，1H).
实施例2A2-{[4-({(2-呋喃基甲基)[4-(4-甲基苯基)-4-氧代丁-2-炔-1-基]氨基}甲基)苯基]-硫代}-2-甲基丙酸叔-丁基酯 在通过加热干燥的烧瓶中，在氩流下开始在5ml三乙基胺中加入1.41mg双-三苯基膦氯化钯(0.002mmol)和1.91mg碘化铜(I)(0.01mmol)。添加101mg对-甲苯酰氯(0.65mmol)和200mg来自实施例1A的化合物(0.50mmol)后混合物在RT下搅拌过夜。反应结束后(通过DC监控)，添加水并且混合物用乙酸乙酯萃取两次。干燥有机相，在减压下蒸发掉溶剂并且之后残余物通过制备HPLC纯化(流动相具有0.1％的甲酸的乙腈/水，梯度20∶80→95∶5)。这产生了147mg(理论的57％)标题化合物。
LC/MS(方法2)Rt＝3.46min.；MS(ESIpos)m/z＝518[M+H]+.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]＝1.33(s，9H)，1.37(s，6H)，2.42(s，3H)，3.63(s，2H)，3.76(s，2H)，3.77(s，2H)，6.38(d，1H)，6.41(m，1H)，7.38(d，2H)，7.44(t，4H)，7.61(d，1H)，7.99(d，2H).
实施例3A2-({4-[((2-呋喃基甲基){[6-(4-甲基苯基)嘧啶-4-基]甲基}氨基)甲基]-苯基}硫代)-2-甲基丙酸叔-丁基酯 在5ml DMF中吸收148mg来自实施例2A的化合物(0.29mmol)和28mg甲脒氢氯化物(0.34mmol)。添加99mg碳酸钾(0.71mmol)后，混合物在RT下搅拌三天。添加水后，混合物用乙醚萃取两次。干燥合并的有机相，在减压下蒸发掉溶剂并且之后残余物通过制备HPLC纯化(流动相具有0.1％的甲酸的乙腈/水，梯度20∶80→95∶5)。这产生了67mg(理论的43％)标题化合物。
LC/MS(方法1)Rt＝3.29min.；MS(BSIpos)m/z＝544[M+H]+.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]＝1.26(s，9H)，1.34(s，6H)，2.40(s，3H)，3.74(s，4H)，3.76(s，2H)，6.34(d，1H)，6.38(dd，1H)，7.38(d，2H)，7.43(s，4H)，7.60(d，1H)，8.01-8.07(m，3H)，9.07(d，1H).
实施例4A2-({4-[((2-呋喃基甲基){4-氧代-4-[3-(三氟甲基)苯基]丁-2-炔-1-基}氨基)甲基]-苯基}硫代)-2-甲基丙酸叔-丁基酯 类似于实施例2A的制备，来自实施例1A的化合物250mg(0.63mmol)与170mg三氟甲基苯甲酰氯(0.81mmol)反应。通过制备HPLC纯化(流动相具有0.1％的甲酸的乙腈/水，梯度20∶80→95∶5)。产生了129mg(理论的36％)标题化合物。
LC/MS(方法3)Rt＝3.48min.；MS(ESIpos)m/z＝572[M+H]+.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]＝1.32(s，9H)，1.36(s，6H)，3.68(s，2H)，3.78(s，2H)，3.80(s，2H)，6.39(s，2H)，7.38(d，2H)，7.44(d，2H)，7.59(s，1H)，7.89(t，1H)，8.14(m，1H)，8.32-8.38(m，2H).
实施例5A2-({4-[((2-呋喃基甲基){[6-(3-(三氟甲基)嘧啶-4-基]甲基}氨基)甲基]苯基}硫代)-2-甲基丙酸叔-丁基酯
在3ml DMF中溶解129mg来自实施例4A的化合物(0.23mmol)。添加28mg甲脒氢氯化物(0.34mmol)和0.14ml DIEA(0.79mmol)后，混合物在RT下搅拌过夜。反应保持不完全(通过DC监控)。之后反应混合物在50℃下加热1h。之后在减压下蒸发掉溶剂并且残余物通过制备HPLC纯化(流动相具有0.1％的甲酸的乙腈/水，梯度20∶80→95∶5)。这产生了65mg(理论的48％)标题化合物。
LC/MS(方法1)Rt＝3.31min.；MS(ESIpos)m/z＝598[M+H]+.
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ[ppm]＝1.26(s，9H)，1.32(s，6H)，3.76(s，4H)，3.82(s，2H)，6.35(d，1H)，6.38(m，1H)，7.39(d，2H)，7.44(s，2H)，7.58(m，1H)，7.84(m，1H)，7.96(m，1H)，8.17(s，1H)，8.45(m，2H)，9.16(d，1H).
实施例6A2-[(4-{[(6-氯嘧啶-4-基)(2-呋喃基甲基)氨基]甲基}苯基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯 4.0g 2-[(4-{[(2-呋喃基甲基)氨基]甲基}苯基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯氢氯化物(10.05mmol)[根据WO 02/28821，实施例II-3制备]悬浮于20ml DMF中。添加1.57g 4，6-二氯嘧啶(10.55mmol)和2.1ml三乙基胺(15.08mmol)后，混合物在RT下搅拌过夜。添加水并且混合物用乙酸乙酯萃取两次。用水洗涤合并的有机相并用硫酸钠干燥，和在减压下蒸发掉溶剂。残余物通过快速层析法纯化(硅胶，流动相环己烷/乙酸乙酯6∶1)。这产生了3.41g(理论的69％)标题化合物。
LC/MS(方法3)Rt＝3.25min.；MS(ESIpos)m/z＝474[M+H]+.
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ[ppm]＝1.32(s，9H)，1.35(s，6H)，4.84(br.s，4H)，6.35-6.40(m，2H)，6.76-7.15(br.s，1H)，7.18(d，2H)，7.39(s，2H)，7.59(s，1H)，8.39(s，1H).
实施例7A2-[(4-{[(6-氯嘧啶-4-基)氨基]甲基}苯基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯 在30ml DMF中开始加入5.0g 2-{[4-(氨基甲基)苯基]硫代}-2-甲基丙酸叔-丁基酯氢氯化物(实施例34A，15.73mmol)，2.46g 4，6-二氯嘧啶(16.52mmol)和2.19ml三乙基胺(15.73mmol)并在50℃下反应过夜。添加水，并且混合物用乙酸乙酯萃取两次。用水洗涤合并的有机相并用硫酸钠干燥，和在减压下蒸发掉溶剂。残余物通过快速层析法纯化(硅胶，流动相环己烷/乙酸乙酯5∶1)。这产生了2.60g(理论的42％)标题化合物。
LC/MS(方法2)Rt＝2.87min.；MS(ESIpos)m/z＝394[M+H]+.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]＝1.32(br.s，9H)，1.35(s，6H)，4.58(br.s，2H)，6.60(s，1H)，7.31(d，2H)，7.42(d，2H)，8.26(s*，2H).
实施例8A2-[(4-{[(2-甲氧基乙基)氨基]甲基}苯基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯 在15ml DMF中开始加入5.0g 2-{[4-(氨基甲基)苯基]硫代}-2-甲基丙酸叔-丁基酯氢氯化物(实施例34A，15.73mmol)，并在RT下添加1.97g 2-溴乙基甲基醚(14.16mmol)和5.48ml三乙基胺(39.32mmol)。混合物在RT下搅拌并之后使用旋转蒸发器浓缩。向残余物中添加水，并且混合物用乙酸乙酯萃取两次。用硫酸钠干燥有机相和在减压下蒸发掉溶剂。通过快速层析法在硅胶上后处理(流动相二氯甲烷/异丙醇5∶1)。这产生了2.56g(理论的48％)标题化合物。
LC/MS(方法1)Rt＝1.49min.；MS(ESIpos)m/z＝340[M+H]+.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]＝1.38(s*，15H)，3.09(t，2H)，3.30(s，3H)，3.58(t，2H)，4.18(s，2H)，7.51(s*，4H)，8.92(br.s，1H).
实施例9A2-[(4-{[(6-氯嘧啶-4-基)(2-甲氧基乙基)氨基]甲基}苯基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯
在20ml DMF中开始加入2.10g来自实施例8A的化合物(6.19mmol)，0.97g 4，6-二氯嘧啶(6.49mmol)和1.29ml三乙基胺(9.28mmol)并在RT下反应过夜。添加水，并且混合物用乙酸乙酯萃取两次。用水洗涤合并的有机相并用硫酸钠干燥，和在减压下蒸发掉溶剂。残余物通过快速层析法纯化(硅胶，流动相环己烷/乙酸乙酯5∶1)。这产生了1.53g(理论的55％)标题化合物。
LC/MS(方法3)Rt＝3.14min.；MS(ESIpos)m/z＝452[M+H]+.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]＝1.31(br.s，9H)，1.35(s，6H)，3.22(s，3H)，3.30(t，2H)，3.68(br.s*，2H)，4.86(br.s，2H)，6.83(br.s，1H)，7.21(d，2H)，7.42(d，2H)，8.34(s，1H).
实施例10A2-{[4-({(2-呋喃基甲基)[6-(3-甲基苄基)嘧啶-4-基]氨基}甲基)苯基]硫代}-2-甲基丙酸叔-丁基酯 a)3-甲基苄基溴化锌的制备在通过加热干燥的烧瓶中和在氩保护气体下，在70℃的5mlabs.DMF中搅拌1.634g锌粉(25mmol)和190mg 1，2-二溴乙烷10分钟。混合物冷却到RT，添加0.1ml氯三甲基硅烷(0.80mmol)并且混合物在RT下搅拌30min。之后在20ml DMF中经过2h滴加4.07g作为溶液的3-甲基苄基溴(22mmol)。如需要，通过加热到大约60℃开始锌插入。之后混合物在RT下搅拌2h。这产生了大约0.5摩尔浓度(molare)直接进一步反应的溶液。
b)偶联反应的实施在动态保护气氛下，在5ml abs.THF中溶解200mg来自实施例6A的化合物(0.42mmol)和24mg四-(三苯基膦)钯(0)(0.021mmol)。之后添加1.69ml以上描述的3-甲基苄基溴化锌溶液(0.84mmol)，并且反应混合物在60℃下反应2h。混合物冷却到RT，导入20ml饱和氯化铵溶液中并用乙酸乙酯萃取(在每一种情况下用20ml三次)。用硫酸钠干燥合并的有机相，在减压下蒸发掉溶剂并且之后残余物通过制备HPLC纯化(流动相具有0.1％的甲酸的乙腈/水，梯度20∶80→95∶5)。这产生了96mg(理论的42％)标题化合物。
LC/MS(方法1)Rt＝2.67min.；MS(ESIpos)m/z＝544[M+H]+.
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ[ppm]＝1.32(s，9H)，1.34(s，6H)，2.24(s，3H)，3.77(s，2H)，4.77(br.s，4H)，6.28(d，1H)，6.36(dd，1H)，6.68(br.s，1H)，6.97-7.04(m，3H)，7.11-7.19(m，3H)，7.37(d，2H)，7.54(d，1H)，8.42(s，1H).
实施例11A2-{[4-({(2-呋喃基甲基)[6-(4-甲基苄基)嘧啶-4-基]氨基}甲基)苯基]硫代}-2-甲基丙酸叔-丁基酯 a)4-甲基苄基溴化锌的制备在通过加热干燥的烧瓶中和在氩保护气体下，在70℃的5mlabs.DMF中搅拌1.634g锌粉(25mmol)和190mg 1，2-二溴乙烷10分钟。混合物冷却到RT，添加0.1ml氯三甲基硅烷(0.80mmol)并且混合物在RT下搅拌30min。之后在20ml DMF中经过2h滴加4.07g作为溶液的4-甲基苄基溴(22mmol)。如需要通过加热到大约60℃开始锌插入。之后混合物在RT下搅拌2h。这产生了大约0.5摩尔浓度直接进一步反应的溶液。
b)偶联反应的实施在动态保护气氛下，在5ml abs.THF中溶解200mg来自实施例6A的化合物(0.42mmol)和24mg四-(三苯基膦)钯(0)(0.021mmol)。之后添加1.69ml以上描述的4-甲基苄基溴化锌溶液(0.84mmol)，并且反应混合物在60℃下反应2h。混合物冷却到RT，导入20ml饱和氯化铵溶液中并用乙酸乙酯萃取(在每一种情况下用20ml三次)。用硫酸钠干燥合并的有机相，在减压下蒸发掉溶剂并且之后残余物通过制备HPLC纯化(流动相具有0.1％的甲酸的乙腈/水，梯度20∶80→95∶5)。这产生了164mg(理论的71％)标题化合物。
LC/MS(方法3)Rt＝2.82min.；MS(ESIpos)m/z＝544[M+H]+.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]＝1.32(s，9H)，1.35(s，6H)，2.25(s，3H)，3.76(s，2H)，4.77(br.s，4H)，6.28(d，1H)，6.36(dd，1H)，6.64(br.s，1H)，7.12-7.19(m，6H)，7.36(d，2H)，7.54(d，1H)，8.41(s，1H).
实施例12A2-({4-[((2-甲氧基乙基){6-[3-(三氟甲基)苯基]嘧啶-4-基}氨基)甲基]-苯基}硫代)-2-甲基丙酸叔-丁基酯
在5ml 1，2-二甲氧基乙烷/乙醇(4∶1)中溶解150mg来自实施例9A的化合物(0.33mmol)，88mg 3-三氟甲基苯基硼酸(0.46mmol)，92mg碳酸钾(0.66mmol)和15mg四(三苯基膦)钯(0)(0.01mmol)中，并且添加1.7ml水。在压力容器中，之后混合物在微波中加热到140℃30min。之后混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取两次。用硫酸钠干燥合并的有机相并在减压下蒸发掉溶剂。通过制备HPLC进行后处理(流动相具有0.1％的甲酸的乙腈/水，梯度20∶80→95∶5)。这产生了101mg(理论的54％)标题化合物。
LC/MS(方法2)Rt＝3.35min.；MS (ESIpos)m/z＝562[M+H]+.
1H-NMR (300MHz，DMSO-d6)δ[ppm]＝1.27(br.s，9H)，1.34(s，6H)，3.24(s，3H)，3.56(t，2H)，3.84(br.s*，2H)，4.97(s，2H)，7.12-7.43(br.s，1H)，7.26(d，2H)，7.42(d，2H)，7.73(t，1H)，7.85(d，1H)，8.39(br.s，2H)，8.61(s，1H).
实施例13A2-[(4-{[[6-(3-氯苯基)嘧啶-4-基](2-甲氧基乙基)氨基]甲基}苯基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯 在5ml 1，2-二甲氧基乙烷/乙醇(4∶1)中溶解150mg来自实施例9A的化合物(0.33mmol)，73mg 3-氯苯基硼酸(0.46mmol)，92mg碳酸钾(0.66mmol)和15mg四(三苯基膦)钯(0)(0.01mmol)中，并且添加1.7ml水。在压力容器中，之后混合物在微波中加热到140℃30min。之后混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取两次。用硫酸钠干燥合并的有机相并在减压下蒸发掉溶剂。通过制备HPLC进行后处理(流动相具有0.1％的甲酸的乙腈/水，梯度20∶80→95∶5)。这产生了110mg(理论的63％)标题化合物。
LC/MS(方法3)Rt＝3.29min.；MS(ESIpos)m/z＝528[M+H]+.
实施例14A2-[(4-{[[6-(3-甲基苯基)嘧啶-4-基](2-甲氧基乙基)氨基]甲基}苯基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯 在6ml 1，2-二甲氧基乙烷/乙醇(4∶1)中溶解261mg来自实施例9A的化合物(0.58mmol)，110mg 3-甲基苯基硼酸(0.81mmol)，160mg碳酸钾(1.16mmol)和27mg四(三苯基膦)钯(0)(0.02mmol)中，并且添加2ml水。在压力容器中，之后混合物在微波中加热到140℃30min。之后混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取两次。用硫酸钠干燥合并的有机相并在减压下蒸发掉溶剂。通过制备HPLC进行后处理(流动相具有0.1％的甲酸的乙腈/水，梯度20∶80→95∶5)。这产生了129mg(理论的44％)标题化合物。
LC/MS(方法2)Rt＝2.86min.；MS(ESIpos)m/z＝508[m+H]+.
实施例15A2-[(4-{[[6-(4-甲基苯基)嘧啶-4-基](2-甲氧基乙基)氨基]甲基}苯基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯
在6ml 1，2-二甲氧基乙烷/乙醇(4∶1)中溶解250mg来自实施例9A的化合物(0.58mmol)，110mg 4-甲基苯基硼酸(0.81mmol)，160mg碳酸钾(1.16mmol)和27mg四(三苯基膦)钯(0)(0.02mmol)中，并且添加2ml水。在压力容器中，之后混合物在微波中加热到140℃30min。之后混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取两次。用硫酸钠干燥合并的有机相并在减压下蒸发掉溶剂。通过制备HPLC进行后处理(流动相具有0.1％的甲酸的乙腈/水，梯度20∶80→95∶5)。这产生了154mg(理论的51％)标题化合物。
LC/MS(方法3)Rt＝2.80min.；MS(ESIpos)m/z＝508[M+H]+.
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ[ppm]＝1.29(s，9H)，1.34(s，6H)，2.35(s，3H)，3.24(s，3H)，3.55(t，2H)，3.81(br，s*，2H)，4.93(s，2H)，7.09(br.s，1H)，7.26(t*，4H)，7.42(d，2H)，7.94(br.s，2H)，8.55(s，1H).
实施例16A2-({4-[((2-呋喃基甲基){6-[3-(三氟甲基)苯基]嘧啶-4-基}氨基)甲基]-苯基}硫代)-2-甲基丙酸叔-丁基酯 在5ml 1，2-二甲氧基乙烷/乙醇(4∶1)中溶解150mg来自实施例6A的化合物(0.32mmol)，84mg 3-三氟甲基苯基硼酸(0.44mmol)，87mg碳酸钾(0.63mmol)和15mg四(三苯基膦)钯(0)(0.01mmol)中，并且添加1.7ml水。在压力容器中，之后混合物在微波中加热到140℃30min。之后混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取两次。用硫酸钠干燥合并的有机相并在减压下蒸发掉溶剂。通过制备HPLC进行后处理(流动相具有0.1％的甲酸的乙腈/水，梯度20∶80→95∶5)。这产生了107mg(理论的58％)标题化合物。
LC/MS(方法1)Rt＝3.25min.；MS(ESIpos)m/z＝584[M+H]+.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]＝1.29(br.s，9H)，1.34(s，6H)，4.93(s，4H)，6.39(s*，2H)，7.24(d，2H)，7.18-7.76(m，1H)，7.40(d，2H)，7.58(s，1H)，7.75(t，1H)，7.86(d，1H)，8.40(br.s，2H)，8.66(s，1H).
实施例17A2-({4-[((2-呋喃基甲基){6-[3-氯苯基]嘧啶-4-基}氨基)甲基]-苯基}硫代)-2-甲基丙酸叔-丁基酯 在6ml 1，2-二甲氧基乙烷/乙醇(4∶1)中溶解200mg来自实施例6A的化合物(0.42mmol)，92mg 3-三氯苯基硼酸(0.59mmol)，117mg碳酸钾(0.84mmol)和20mg四(三苯基膦)钯(0)(0.02mmol)中，并且添加2ml水。之后混合物在回流下搅拌过夜。之后混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取两次。用硫酸钠干燥合并的有机相并在减压下蒸发掉溶剂。通过制备HPLC进行后处理(流动相具有0.1％的甲酸的乙腈/水，梯度20∶80→95∶5)。这产生了160mg(理论的68％)标题化合物。
LC/MS(方法3)Rt＝3.41min.；MS(ESIpos)m/z＝550[M+H]+.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]＝1.29(br.s，9H)，1.34(s，6H)，4.85-4.96(m，4H)，6.38(s*，2H)，7.20-7.54(m，1H)，7.23(d，2H)，7.40(d，2H)，7.49-7.60(m，3H)，8.05(br.s，1H)，8.14(br.s，1H)，8.63(s，1H).
实施例18A2-甲基-2-{[4-({[6-(3-甲基苯基)嘧啶-4-基]氨基}甲基)-苯基]硫代}丙酸叔-丁基酯 在6ml 1，2-二甲氧基乙烷/乙醇(4∶1)中溶解200mg来自实施例7A的化合物(0.51mmol)，97mg 3-甲基苯基硼酸(0.71mmol)，140mg碳酸钾(1.02mmol)和23mg四(三苯基膦)钯(0)(0.02mmol)中，并且添加2ml水。之后混合物在回流下搅拌过夜。之后混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取两次。用硫酸钠干燥合并的有机相并在减压下蒸发掉溶剂。通过制备HPLC进行后处理(流动相具有0.1％的甲酸的乙腈/水，梯度20∶80→95∶5)。这产生了154mg(理论的63％)标题化合物。
LC/MS(方法2)Rt＝2.60min.；MS(ESIpos)m/z＝450[M+H]+.
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ[ppm]＝1.23(s，9H)，1.35(s，6H)，2.38(s，3H)，4.61(d，2H)，6.98(br.s，1H)，7.25-7.47(m，6H)，7.75(d，1H)，7.81(s，1H)，7.98(m，1H)，8.48(s，1H).
实施例19A2-[(4-{[[6-(4-氟-3-甲基苯基)嘧啶-4-基](2-呋喃基甲基)氨基]甲基}-苯基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯
在6ml 1，2-二甲氧基乙烷/乙醇(4∶1)中溶解200mg来自实施例6A的化合物(0.42mmol)，91mg 4-氟-3-甲基苯基硼酸(0.59mmol)，117mg碳酸钾(0.84mmol)和20mg四(三苯基膦)钯(0)(0.02mmol)中，并且添加2ml水。之后混合物在回流下搅拌过夜。之后混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取两次。用硫酸钠干燥合并的有机相并在减压下蒸发掉溶剂。通过制备HPLC进行后处理(流动相具有0.1％的甲酸的乙腈/水，梯度20∶80→95∶5)。这产生了67mg(理论的26％)标题化合物。
LC/MS(方法1)Rt＝3.14min.；MS(ESIpos)m/z＝548[M+H]+.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]＝1.30(br.s，9H)，1.34(s，6H)，2.30(s，3H)，4.82-4.95(m，4H)，6.38(s*，2H)，7.18-7.34(m，4H)，7.40(d，2H)，7.58(s，1H)，7.94(br.s，1H)，8.03(br.s，1H)，8.60(s，1H).
在下表1中列出的化合物20A-23A，如合成要求的中间体，类似于以上描述的方法获得
表1 实施例24A2-[(4-{[(2-氯嘧啶-4-基)(2-甲氧基乙基)氨基]甲基}苯基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯
在20ml异丙醇中开始加入1.0g来自实施例8A的化合物(2.95mmol)，482mg 2，4二氯嘧啶(3.24mmol)，0.51ml DIEA(2.95mmol)和0.82ml三乙基胺(5.89mmol)中并且在60℃下反应过夜。添加水，并且混合物用乙酸乙酯萃取两次。用硫酸钠干燥合并的有机相并在减压下蒸发掉溶剂。残余物通过快速层析法纯化(硅胶，流动相环己烷/乙酸乙酯5∶1)。这产生了450mg(理论的34％)标题化合物。
LC/MS(方法1)Rt＝2.89min.；MS(ESIpos)m/z＝452[M+H]+.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]＝1.31(s，9H)，1.35(s，6H)，3.22(s，3H)，3.51(t，2H)，3.52-3.87(m，2H)，4.82(br.s，2H)，6.44-6.93(m，1H)，7.23(d，2H)，7.42(d，2H)，8.04(br.s，1H).
实施例25A2-({4-[((2-甲氧基乙基){2-[3-(三氟甲基)苯基]嘧啶-4-基}氨基)甲基]-苯基}硫代)-2-甲基丙酸叔-丁基酯 在6ml 1，2-二甲氧基乙烷/乙醇(4∶1)中溶解150mg来自实施例24A的化合物(0.33mmol)，88mg 3-三氟甲基苯基硼酸(0.46mmol)，92mg碳酸钾(0.66mmol)和15mg四(三苯基膦)钯(0)(0.01mmol)中，并且添加2ml水。在压力容器中，之后混合物在微波中加热到140℃1h。之后混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取两次。用硫酸钠干燥合并的有机相并在减压下蒸发掉溶剂。通过制备HPLC进行后处理(流动相具有0.1％的甲酸的乙腈/水，梯度20∶80→95∶5)。这产生了112mg(理论的60％)标题化合物。
LC/MS(方法3)Rt＝3.35min.；MS(ESIpos)m/z＝562[M+H]+.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]＝1.27(s，9H)，1.33(s，6H)，3.26(s，3H)，3.59(t，2H)，3.68-4.08(m，2H)，4.71-5.32(br.s，2H)，6.44-6.93(m，1H)，7.29(d，2H)，7.41(d，2H)，7.70(br.s，1H)，7.83(m，1H)，8.31(br.s，1H)，8.51(m，2H).
实施例26A2-({4-[((2-甲氧基乙基){2-[3-甲基苯基]嘧啶-4-基}氨基)甲基]苯基}硫代)-2-甲基丙酸叔-丁基酯 在6ml 1，2-二甲氧基乙烷/乙醇(4∶1)中溶解150mg来自实施例24A的化合物(0.33mmol)，63mg 3-甲基苯基硼酸(0.46mmol)，92mg碳酸钾(0.66mmol)和15mg四(三苯基膦)钯(0)(0.01mmol)中，并且添加2ml水。在压力容器中，之后混合物在微波中加热到140℃1h。之后混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取两次。用硫酸钠干燥合并的有机相并在减压下蒸发掉溶剂。通过制备HPLC进行后处理(流动相具有0.1％的甲酸的乙腈/水，梯度20∶80→95∶5)。这产生了94mg(理论的56％)标题化合物。
LC/MS(方法1)Rt＝2.52min.；MS(ESIpos)m/z＝508[M+H]+.
实施例27A2-({4-[((2-甲氧基乙基){2-[3-氯苯基]嘧啶-4-基}氨基)甲基]苯基}硫代)-2-甲基丙酸叔-丁基酯 在6ml 1，2-二甲氧基乙烷/乙醇(4∶1)中溶解150mg来自实施例24A的化合物(0.33mmol)，73mg 3-氯苯基硼酸(0.46mmol)，92mg碳酸钾(0.66mmol)和15mg四(三苯基膦)钯(0)(0.01mmol)中，并且添加2ml水。在压力容器中，之后混合物在微波中加热到140℃1h。之后混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取两次。用硫酸钠干燥合并的有机相并在减压下蒸发掉溶剂。通过制备HPLC进行后处理(流动相具有0.1％的甲酸的乙腈/水，梯度20∶80→95∶5)。这产生了78mg(理论的45％)标题化合物。
LC/MS(方法1)Rt＝3.12min.；MS(ESIpos)m/z＝528[M+H]+.
实施例28A2-{[4-({(2-呋喃基甲基)[6-(4-甲基苯氧基)嘧啶-4-基]氨基}甲基)苯基]硫代}-2-甲基丙酸叔-丁基酯
在5ml abs.DMF中开始加入100mg来自实施例6A的化合物(0.21mmol)，并在0℃下添加5.1mg氢化钠(0.21mmol)。在RT下搅拌30分钟后，在1ml abs.DMF中作为溶液添加25.1mg4-甲基苯酚)0.23mmol)，并且反应混合物在RT下搅拌12d和在回流温度下3d。之后混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取两次。粗产物通过制备HPLC进行纯化(流动相具有0.1％的甲酸的乙腈/水，梯度20∶80→95∶5)。这产生了55mg(理论的48％)标题化合物。
LC/MS(方法1)Rt＝3.20min.；MS(ESIpos)m/z＝546[M+H]+.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]＝1.33(s，9H)，1.36(s，6H)，2.31(s，3H)，4.79(br.s，4H)，6.11(br.s，1H)，6.31(d，1H)，6.38(dd，1H)，6.95(d，2H)，7.18(m，4H)，7.39(d，2H)，7.58(d，1H)，8.21(s，1H).
实施例29A2-{[4-({(2-呋喃基甲基)[6-苯氧基嘧啶-4-基]氨基}甲基)苯基]硫代}-2-甲基丙酸叔-丁基酯 在10ml abs.乙醇中开始加入175mg 2-[(4-{[(2-呋喃基甲基)氨基]甲基}苯基)硫代]-2-甲基丙酸叔丁基酯氢氯化物(25.13mmol)[根据WO 02/28821，实施例II-3制备]，之后添加0.08ml DIEA(0.48mmol)和0.13ml三乙基胺(0.97mmol)。之后添加100mg 4-氯-6-苯氧基嘧啶(0.48mmol)[制备参见Vainilavichyus等，Pharm.Chem.J.23，500-503(1989)]。反应混合物在回流温度下搅拌2d。之后浓缩混合物，在5ml abs.DMF中吸收并在回流温度下再加热2d。减压下蒸发掉溶剂并且残余物随后通过制备HPLC进行纯化(流动相具有0.1％的甲酸的乙腈/水，梯度20∶80→95∶5)。这产生了31mg(理论的12％)标题化合物。
LC/MS(方法2)Rt＝3.33min.；MS(ESIpos)m/z＝532[M+H]+.
实施例30A2-甲基-2-({4-[4-(丙-2-炔-1-基氨基)甲基]苯基}硫代)丙酸叔-丁基酯 在50ml DMF中开始加入5.00g 2-{[4-(氨基甲基)苯基]硫代}-2-甲基丙酸叔-丁基酯氢氯化物(实施例34A，15.73mmol)，之后在RT下添加1.87g 3-溴-1-丙炔(15.73mmol)，5.48ml三乙基胺(39.32mmol)和0.58g TBAI(1.57mmol)。混合物在RT下搅拌过夜并且之后在水和乙酸乙酯萃中吸收。含水相用乙酸乙酯萃取三次并合并有机相和之后用饱和的氯化钠溶液洗涤。用硫酸钠干燥后，在减压下除去溶剂。通过快速层析法进行后处理(硅胶，流动相环己烷/乙酸乙酯5∶1→6∶4)。这产生了1.70g(理论的34％)标题化合物。
LC/MS(方法2)Rt＝1.84min.；MS(ESIpos)m/z＝320[M+H]+.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]＝1.35(s*，15H)，2.56(br.s，1H)，3.09(t，1H)，3.26(d，2H)，3.75(s，2H)，7.23(d，2H)，7.40(d，2H).
实施例31A4-氯-6-(3-氯苯基)嘧啶
在33ml 1，2-二甲氧基乙烷/水(10∶1)中开始加入663mg 4，6-二氯嘧啶(4.45mmol)，696mg 3-氯苯基硼酸(4.45mmol)，1.23g碳酸钾(8.90mmol)和36mg[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)二氯甲烷配合物。混合物在RT下搅拌过夜并且之后在水和乙酸乙酯萃中吸收。含水相用二氯甲烷萃取两次并合并有机相，之后用饱和的硫酸钠溶液干燥。在减压下蒸发掉溶剂并且残余物通过制备HPLC进行纯化(流动相具有0.1％的甲酸的乙腈/水，梯度20∶80→95∶5)。这产生了420mg(理论的42％)标题化合物。
LC/MS(方法3)Rt＝2.67min.；MS(ESIpos)m/z＝225[M+H]+.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]＝7.61(t，1H)，7.67(d，1H)，8.23(d，1H)，8.31(m，1H)，8.42(s，1H)，9.13(s，1H)，实施例32A2-[(4-{[[6-(3-氯苯基)嘧啶-4-基](丙-2-炔-1-基)氨基]甲基}苯基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯 在2ml二烷中，在120℃下在压力容器中142mg来自实施例30A的化合物(0.44mmol)，100mg来自实施例31A的化合物(0.44mmol)和0.12ml DIEA(0.67mmol)反应过夜。在减压下蒸发掉溶剂并且之后残余物随后通过制备HPLC进行纯化(流动相具有0.1％的甲酸的乙腈/水，梯度20∶80→95∶5)。这产生了62mg(理论的28％)标题化合物。
LC/MS(方法2)Rt＝3.33min.；MS(ESIpos)m/z＝508[M+H]+.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]＝1.29(s，9H)，1.35(s，6H)，3.22(t，1H)，4.50(d，2H)，4.97(s，2H)，7.29-7.35(m，3H)，7.43(d，2H)，7.50-7.60(m，2H)，8.07(d，1H)，8.16(s，1H)，8.66(s，1H).
实施例33A2-(4-氰基苯基硫烷基)-2-甲基丙酸叔-丁基酯 在26升罐中，在14.4升NMP中悬浮2473g(19.01mmol)硫化钠含水的。之后在125-130℃和110mbar下通过蒸馏再一次除去5.1升溶剂。在130-140℃的内部温度下，之后经过1小时滴加2110g(15.33mol)4-氯苯甲腈在3.84升NMP中的溶液。温度增加到155-160℃，混合物再搅拌6h。在40-45℃下，经过45分钟计量加入3761g(16.86mol)溴异丁酸叔-丁基酯。在97℃和24mbar下，之后蒸发掉13.0升溶剂，混合物冷却至90℃，并加入5.8升甲基环己烷。混合物冷却到15-20℃下，添加7.70升水和288g硅藻土，并且混合物在20℃下搅拌15分钟。之后用Seitz过滤板(K800)通过陶瓷抽吸过滤混合物，滤液转移到40升分离漏斗中并且分离相。每一种情况下用5.8升水搅拌有机相(9.1升)两次，并且有机相在旋转蒸发器上在55-60℃/1mbar下浓缩。获得的残余物是3788g(理论的89％)油，其在室温下存贮固化(根据GC纯度93％)。残余物用于下一步骤而没有进一步纯化。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝1.37(s，9H)，1.45(s，6H)，7.60(d，2H)，7.85(d，2H).
实施例34A2-[4-(氨基甲基)苯基硫烷基]-2-甲基丙酸叔-丁基酯氢氯化物 在26升罐中，在72℃下，向3000g(10.74mmol)2-(4-氰基苯基硫烷基)-2-甲基丙酸叔-丁基酯(实施例33A)在5.5升THF的溶液中经过2h计量滴加入2627g(16.11mmol)硼烷N，N-二乙基苯胺配合物的溶液。混合物在72℃下搅拌1h并之后冷却到RT并经过1小时计量加入2.33升甲醇。之后加入5.81升6M盐酸，并且混合物在RT下搅拌过夜。混合物转移到40升分离漏斗中，罐再用3.88升水和7.75升甲基环己烷冲洗。每一种情况下用3.8升水搅拌有机相两次。合并的水相用3.88升甲基环己烷萃取并之后使用浓氢氧化钠水溶液调整到pH10.5(消耗2.5升)。每一种情况下用3.88升甲基环己烷搅拌水/油相两次，并且用5.81升水洗涤合并的有机相。使用旋转蒸发器，有机相(14.5升)在75℃/45mbar下浓缩。这产生了4.45kg粗溶液，其包含作为与二乙基苯胺混合物的希望产物。
该粗溶液与前批次等大小的合并，二乙基苯胺使用薄膜蒸发器分两步基本蒸发掉(第一蒸馏产物进料458g/h，进料温度80-85℃，压力2.7mbar，顶部温度67℃，底温37℃；第二蒸馏在1.0mbar下的同样条件)。在瓷釉罐中，蒸馏残余物(3664g)在7.8升MTBE中吸收，并经过20min滴加5-6摩尔浓度氯化氢在异丙醇中的溶液。在添加过程中，内部温度增加到47℃。悬浮液冷却到RT并再搅拌2h。其通过Seitz过滤板抽吸过滤掉，残余物每一种情况下再用2.6升MTBE洗涤四次。湿产物(5.33kg)在减压下和在40℃的氮下干燥直到质量保持恒定。两合并的批料就产生了2780g(理论的41％)作为白色结晶的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.39(m，15H)，4.04(s，2H)，7.49(m，4H)，8.48(br.s，3H).
MS(DCI/NH3)m/z＝282[M+H]+，299[M+NH4]+.
实施例35A2-甲基-2-[(4-{[(1，3-噻唑-2-基甲基)氨基]甲基}苯基)硫代]丙酸叔-丁基酯 为了由氢氯化物释放碱，在30ml 1N氢氧化钠水溶液中吸收1.74g来自实施例34A的化合物(6.19mmol)，用乙酸乙酯萃取并用硫酸钠干燥。之后使用旋转蒸发器除去溶剂。以这种方式获得的游离碱在10ml甲醇中吸收，添加700mg 1，3-噻唑-carbaldehyde(6.19mmol)并且混合物在RT下搅拌大约2h(DC分析)以形成亚胺。之后添加234mg氢硼化钠(6.19mmol)，混合物在RT下搅拌5min。在减压下蒸发掉溶剂并用水吸收残余物。用乙酸乙酯萃取两次后，用硫酸钠干燥合并的有机相并使用旋转蒸发器除去溶剂。残余物通过色谱柱纯化(硅胶，流动相环己烷/乙酸乙酯7∶3)。这产生了1.26g标题化合物(理论的52％)。
LC/MS(方法2)Rt＝1.71min.；MS(ESIpos)m/z＝379[M+H]+.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]＝1.35(s，9H)，1.36(s，6H)，3.78(s*，2H)，3.95(s*，2H)，7.37(d，2H)，7.42(d，2H)，7.60(d，1H)，7.70(d，1H).
实施例36A2-[(4-{[(6-氯嘧啶-4-基)(1，3-噻唑-2-基甲基)氨基]甲基}苯基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯
在10ml 2-丙醇中开始加入1.00g来自实施例35A的化合物(2.64mmol)，和添加0.69ml DIEA(3.96mmol)。之后添加413mg 4，6二氯嘧啶(2.77mmol)。混合物在回流温度下搅拌过夜。冷却后，在减压下蒸发掉溶剂并且在水中吸收残余物。用乙酸乙酯萃取两次后，用硫酸钠干燥合并的有机相并使用旋转蒸发器除去溶剂。残余物通过色谱柱纯化(硅胶，流动相环己烷/乙酸乙酯4∶1)。这产生了772mg标题化合物(理论的60％)。
LC/MS(方法3)Rt＝3.08min.；MS(ESIpos)m/z＝491[M+H]+.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]＝1.32(s，9H)，1.35(s，6H)，4.92(s，2H)，5.14(s，2H)，6.93(br.s，1H)，7.26(d，2H)，7.42(d，2H)，7.66(d，1H)，7.76(d，1H)，8.44(s，1H).
实施例37A2-甲基-2-({4-[((1，3-噻唑-2-基甲基){6-[3-(三氟甲基)苯基]嘧啶-4-基}-氨基)甲基]苯基}硫代)丙酸叔-丁基酯 在5ml DME/乙醇(4∶1)中开始加入142mg来自实施例36A的化合物(0.289mmol)和76.8mg 3-三氟甲基苯基硼酸(0.405mmol)。添加13.4mg四(三苯基膦)钯(0)(0.012mmol)，79.9mg碳酸钾(0.578mmol)和1.7ml水。之后反应混合物在80℃搅拌过夜。冷却后混合物在10ml水中吸收并用乙酸乙酯萃取两次。用硫酸钠干燥合并的有机相，并在减压下蒸发掉溶剂。通过制备HPLC纯化残余物(流动相具有0.1％的甲酸的乙腈/水，梯度20∶80→95∶5)。这产生了130mg(理论的75％)标题化合物。
LC/MS(方法1)Rt＝3.23min.；MS(ESIpos)m/z＝601[M+H]+.
实施例38A2-甲基-2-{[4-({[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]氨基}甲基)苯基]硫代}丙酸叔-丁基酯 为了由氢氯化物释放碱，在30ml 1N氢氧化钠水溶液中吸收7.67g来自实施例34A的化合物(27.24mmol)，用乙酸乙酯萃取并用硫酸钠干燥。之后使用旋转蒸发器除去溶剂。以这种方式获得的游离碱在10ml甲醇中吸收，添加3.00g 1-甲基-1H-咪唑-2-carbaldehyde(27.24mmol)并且混合物在RT下搅拌大约2h(DC分析)以形成亚胺。之后添加1.031g氢硼化钠(27.24mmol)，混合物在RT下搅拌5min。在减压下蒸发掉溶剂并用水吸收残余物。用乙酸乙酯萃取两次后，用硫酸钠干燥合并的有机相并使用旋转蒸发器除去溶剂。残余物通过色谱柱纯化(硅胶，流动相环己烷/乙酸乙酯7∶3)。这产生了10.01g标题化合物(理论的96％)。
LC/MS(方法1)Rt＝1.55min.；MS(ESIpos)m/z＝376[M+H]+.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]＝1.36(s*，15H)，2.57(br.s，1H)，3.35(s，3H)，3.67(s*，2H)，3.69(s*，2H)，6.74(d，1H)，7.03(d，1H)，7.35(d，2H)，7.41(d，2H).
实施例39A2-{[4-({(6-(3-氯嘧啶-4-基)[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]氨基}甲基)苯基]硫代}-2-甲基丙酸叔-丁基酯 在50ml 2-丙醇中开始加入4.00g来自实施例38A的化合物(10.6mmol)，和添加2.78ml DIEA(2.07mmol)。之后添加1.67g 4，6二氯嘧啶(11.18mmol)。混合物在50℃下搅拌过夜。冷却后，在减压下蒸发掉溶剂并且在水中吸收残余物。用乙酸乙酯萃取两次后，用硫酸钠干燥合并的有机相并使用旋转蒸发器除去溶剂。残余物通过色谱柱纯化(硅胶，流动相乙酸乙酯→乙酸乙酯/乙醇5∶1)。这产生了3.90g标题化合物(理论的74％)。
LC/MS(方法1)Rt＝1.73min.；MS(ESIpos)m/z＝488[M+H]+.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]＝1.32(s，9H)，1.35(s，6H)，3.56(s，3H)，4.85(br.s*，4H)，6.78(s*，1H)，6.92(br.s，1H)，7.07(s*，1H)，7.19(d，2H)，7.39(d，2H)，8.39(s，1H).
实施例40A2-甲基-2-[(4-{[[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基](6-{[4-(三氟甲基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)氨基]甲基}苯基)硫代]丙酸叔-丁基酯
在3ml二烷中溶解150mg来自实施例39A的化合物(0.307mmol)，99.0mg 4-三氟甲基苯胺(0.615mmol)，12.4mg双(二亚苄基丙酮)钯(0)(0.022mmol)，18.3mg 1，3-双(2，6-二异丙基苯基)咪唑氯化物(0.043mmol)和103.5mg叔丁醇钾(0.922mmol)并在120℃反应过夜。之后混合物在水中吸收并用冰醋酸酸化和用乙酸乙酯萃取两次。用硫酸钠干燥合并的有机相，使用旋转蒸发器除去溶剂和残余物通过制备HPLC纯化(流动相具有0.1％的甲酸的乙腈/水，梯度20∶80→95∶5)。这产生了50mg(理论的25％)标题化合物。
LC/MS(方法3)Rt＝2.31min.；MS(ESIpos)m/z＝613[M+H]+.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]＝1.33(s，9H)，1.35(s，6H)，3.61(s，3H)，4.75(s，2H)，4.87(s，2H)，5.97(s，1H)，6.78(s*，1H)，7.07(s*，1H)，7.19(d，2H)，7.40(d，2H)，7.57(d，2H)，7.74(d，2H)，8.30(s，1H)，9.48(s，1H).
实施例41A2-[(4-{[(2-甲氧基乙基)(6-{[3-(三氟甲基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)氨基]甲基}苯基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯 在2ml叔-丁醇中溶解150mg来自实施例9A的化合物(0.332mmol)，53.5mg 3-三氟甲基苯胺(0.332mmol)，3.0mg三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.003mmol)，7.9mg二环己基(2′，4′，6′-三异丙基联苯-2-基)膦(0.017ml)和114.7mg碳酸钾(0.830mmol)并在微波中在200℃下加热2h。之后过滤反应混合物，浓缩滤液和向残余物中添加水。用乙酸乙酯萃取两次后，用硫酸钠干燥合并的有机相并使用旋转蒸发器除去溶剂。然后残余物通过制备HPLC纯化(流动相具有0.1％的甲酸的乙腈/水，梯度20∶80→95∶5)。这产生了63mg(理论的33％)标题化合物。
LC/MS(方法1)Rt＝3.05min.；MS(ESIpos)m/z＝577[M+H]+.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]＝1.32(s，9H)，1.35(s，6H)，3.23(s，3H)，3.50(t，2H)，3.67(br.s，2H)，4.79(s，2H)，5.88(s，1H)，7.19-7.26(m，3H)，7.42(d，2H)，7.47(d，1H)，7.75(d，1H)，8.11(s，1H)，8.25(s，1H)，9.39(s，1H).
实施例42A4-(氯甲基)-3，5-二甲基异唑 在30ml浓氢氯酸中开始加入10.0g 3，5-二甲基异唑(103.0mmol)，和添加18.5g仲甲醛(615.8mmol)。反应混合物在70℃搅拌过夜。冷却后，混合物在100ml水中吸收并用乙酸乙酯萃取两次。用硫酸钠干燥合并的有机相并使用旋转蒸发器除去溶剂。残余物通过色谱柱纯化(硅胶，流动相环己烷/乙酸乙酯2∶1)。这产生了3.95g标题化合物(理论的24％)。
LC/MS(方法7)Rt＝2.00min.；MS(ESIpos)m/z＝128[M+H]+.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]＝2.23(s，3H)，2.40(s，3H)，4.68(s，2H).
实施例43A
2-{[4-({[(3，5-二甲基异唑-4-基)甲基]氨基}甲基)苯基]硫代}-2-甲基丙酸叔-丁基酯 在15ml DMF中开始加入3.07g来自实施例34A的化合物(9.65mmol)，和添加3.70g三乙基胺(26.54mmol)。添加0.36mgTBAI(0.97mmol)和1.70g来自实施例42A的化合物(11.7mmol)后，反应混合物在RT下搅拌过夜。之后在减压下蒸发掉溶剂并且在水中吸收残余物。用乙酸乙酯萃取两次后，用硫酸钠干燥合并的有机相并使用旋转蒸发器除去溶剂。残余物通过色谱柱纯化(硅胶，流动相环己烷/乙酸乙酯2∶1)。这产生了1.29g标题化合物(理论的33％)。
LC/MS(方法2)Rt＝1.68min.；MS(ESIpos)m/z＝391[M+H]+.
实施例44A2-{[4-({(6-氯嘧啶-4-基)[(3，5-二甲基异唑-4-基)甲基]氨基}甲基)苯基]硫代}-2-甲基丙酸叔-丁基酯 在15ml 2-丙醇中开始加入1.90g来自实施例43A的化合物(4.87mmol)，和添加1.27ml DIEA(7.30mmol)。之后添加1.09g 4，6二氯嘧啶(7.30mmol)。之后反应混合物在回流温度下搅拌过夜。冷却后，在减压下蒸发掉溶剂并且在水中吸收残余物。用乙酸乙酯萃取两次后，用硫酸钠干燥合并的有机相并使用旋转蒸发器除去溶剂。残余物通过色谱柱纯化(硅胶，流动相二氯甲烷)。这产生了2.07g标题化合物(理论的85％)。
LC/MS(方法1)Rt＝2.90min.；MS(ESIpos)m/z＝503[M+H]+.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]＝1.32(s，9H)，1.35(s，6H)，2.07(s，3H)，2.27(s，3H)，4.66(s，2H)，4.76(s，2H)，6.89(br.s，1H)，7.15(d，2H)，7.41(d，2H)，8.44(s，1H).
实施例45A2-{[4-({[6-(环己氧基)嘧啶-4-基][(3，5-二甲基异唑-4-基)甲基]氨基}甲基)苯基]硫代}-2-甲基丙酸叔-丁基酯 在3ml DMSO中开始加入90.0mg环己醇(0.895mmol)，和添加100mg叔-丁醇钾(0.895mmol)。搅拌15min后，添加300mg来自实施例44A的化合物(0.596mmol)并且之后反应混合物在RT下搅拌过夜。在水中吸收混合物并使用1N氢氯酸中和。用乙酸乙酯萃取两次后，用硫酸钠干燥合并的有机相并使用旋转蒸发器除去溶剂。粗产物通过制备HPLC纯化(流动相具有0.1％的甲酸的乙腈/水，梯度20∶80→95∶5)。这产生了64mg(理论的19％)标题化合物。
LC/MS(方法3)Rt＝3.48min.；MS(ESIpos)m/z＝567[M+H]+.
实施例46A2-甲基-2-{[4-({[(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)甲基]氨基}甲基)苯基]硫代}丙酸叔-丁基酯 在60ml DMF中开始加入13.43g来自实施例34A的化合物(42.5mmol)，和添加22.1ml三乙基胺(158.4mmol)。添加1.56mgTBAI(4.23mmol)和7.00g 4-氯甲基-2-甲基噻唑氯化物(38.02mmol)后，反应混合物在RT下搅拌过夜。在减压下蒸发掉溶剂并且在水中吸收残余物，之后使用1N氢氧化钠水溶液使得稍微呈碱性。用乙酸乙酯萃取两次后，用硫酸钠干燥合并的有机相并使用旋转蒸发器除去溶剂。残余物通过色谱柱后处理(硅胶，流动相环己烷/乙酸乙酯1∶1→5∶1)。这产生了7.10g标题化合物(理论的39％)。
LC/MS(方法3)Rt＝1.78min.；MS(ESIpos)m/z＝393[M+H]+.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]＝1.35(s*，15H)，2.62(s，3H)，3.70(s，2H)，3.74(s，2H)，7.21(s，1H)，7.35(d，2H)，7.40(d，2H).
实施例47A2-{[4-({(6-氯嘧啶-4-基)[(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)甲基]氨基}甲基)苯基]硫代}-2-甲基丙酸叔-丁基酯
在100ml 2-丙醇中开始加入7.10g来自实施例46A的化合物(16.28mmol)，和添加4.25ml DIEA(24.42mmol)。之后添加2.55g 4，6二氯嘧啶(17.09mmol)。反应混合物在回流温度下搅拌过夜。冷却后，在减压下蒸发掉溶剂并且在水中吸收残余物。用乙酸乙酯萃取两次后，用硫酸钠干燥合并的有机相并使用旋转蒸发器除去溶剂。残余物通过色谱柱后处理(硅胶，流动相环己烷/乙酸乙酯4∶1)。这产生了9.0g标题化合物(理论的96％)。
LC/MS(方法2)Rt＝3.15min.；MS(ESIpos)m/z＝505[M+H]+.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]＝1.32(s，9H)，1.35(s，6H)，2.61(s，3H)，4.54-5.04(m，4H)，6.62-7.10(m，1H)，7.23(d，2H)，7.31(s，1H)，7.40(d，2H)，8.37(s，1H).
实施例48A2-{[4-({[(2，4-二甲基-1，3-噻唑-5-基)甲基]氨基}甲基)苯基]硫代}-2-甲基丙酸叔-丁基酯 为了由氢氯化物释放碱，在30ml 1N氢氧化钠水溶液中吸收2.20g来自实施例34A的化合物(7.82mmol)，用乙酸乙酯萃取并用硫酸钠干燥。之后使用旋转蒸发器除去溶剂。以这种方式获得的游离碱在15ml甲醇中吸收，添加1.10g 2，4-二甲基-1，3-噻唑-5-carbaldehyde(7.82mmol)并且混合物在RT下搅拌大约2h(DC分析)以形成亚胺。之后添加296mg氢硼化钠(7.82mmol)，混合物在RT下搅拌5min。在减压下蒸发掉溶剂并用水吸收残余物。用乙酸乙酯萃取两次后，用硫酸钠干燥合并的有机相并使用旋转蒸发器除去溶剂。这产生了2.80g纯度为90％(LC/MS)的标题化合物(理论的86％)，其未进一步纯化用于下一步。
LC/MS(方法1)Rt＝1.50min.；MS(ESIpos)m/z＝407[M+H]+.
实施例49A2-{[4-({(6-氯嘧啶-4-基)[(2，4-二甲基-1，3-噻唑-5-基)甲基]氨基}甲基)苯基]硫代}-2-甲基丙酸叔-丁基酯 在50ml 2-丙醇中开始加入2.80g来自实施例48A的化合物(6.89mmol)和1.08g 4，6-二氯嘧啶(7.23mmol)，和添加1.80mlDIEA(10.33mmol)。之后反应混合物在50℃下搅拌过夜。在减压下蒸发掉溶剂并且在水中吸收残余物。用乙酸乙酯萃取两次后，用硫酸钠干燥合并的有机相并使用旋转蒸发器除去溶剂。残余物通过色谱柱纯化(硅胶，流动相环己烷/乙酸乙酯7∶3)。这产生了2.39g标题化合物(理论的65％)。
LC/MS(方法3)Rt＝3.11min.；MS(ESIpos)m/z＝519[M+H]+.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]＝1.32(s，9H)，1.35(s，6H)，2.09(s，3H)，2.22(s，3H)，4.77(br.s，2H)，4.89(br.s，2H)，6.85(br.s，1H)，7.20(d，2H)，7.40(d，2H)，8.45(s，1H).
实施例50A2-{[4-({[6-(环己氧基)嘧啶-4-基][(2，4-二甲基-1，3-噻唑-5-基)甲基]氨基}甲基)苯基]硫代}-2-甲基丙酸叔-丁基酯
类似于实施例45A的制备，来自实施例49A的150mg的化合物(0.29mmol)，43.4mg环己醇(0.43mmol)和48.9mg叔-丁醇钾(0.44mmol)产生了48mg(理论的29％)标题化合物。
LC/MS(方法3)Rt＝3.55min.；MS(ESIpos)m/z＝583[M+H]+.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]＝1.20(m，2H)，1.26-1.39(m，2H)，1.31(s，9H)，1.35(s，6H)，1.51(m，2H)，1.68(m，2H)，1.87(m，2H)，2.21(s，3H)，4.67(br.s，2H)，4.85(br.s，2H)，4.92(m，1H)，5.81(br.s，1H)，7.19(d，2H)，7.40(d，2H)，8.29(s，1H).
实施例51A2-[(4-{[{6-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]嘧啶-4-基}(2-甲氧基乙基)氨基]甲基}苯基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯 在3ml二烷中溶解150mg来自实施例9A的化合物(0.332mmol)，119.6mg 1-(4-氟苯基)哌嗪(0.664mmol)，13.4mg双(二亚苄基丙酮)钯(0)(0.023mmol)，19.7mg 1，3-双(2，6-二异丙基苯基)咪唑氯化物(0.046mmol)和111.7mg叔丁醇钾(0.996mmol)并在100℃下反应过夜。反应混合物在水中吸收，用1N氢氯酸中和并用乙酸乙酯萃取。用硫酸钠干燥合并的有机相，使用旋转蒸发器除去溶剂和粗产物通过制备HPLC纯化(流动相具有0.1％的甲酸的乙腈/水，梯度20∶80→95∶5)。这产生了84mg(理论的42％)标题化合物。
LC/MS(方法3)Rt＝2.88min.；MS(ESIpos)m/z＝596[M+H]+.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]＝1.32(s，9H)，1.34(s，6H)，3.10(m，4H)，3.22(s，3H)，3.49(t，2H)，3.62(m，4H)，3.66(br.s，2H)，4.81(s，2H)，5.80(s，1H)，6.94-7.02(m，2H)，7.06(t，2H)，7.21(d，2H)，7.40(d，2H)，8.09(s，1H).
实施例52A2-甲基-2-({4-4-[([(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)甲基]{6-[3-(三氟甲基)苯氧基]嘧啶-4-基}氨基)甲基]苯基}硫代)丙酸叔-丁基酯 在4ml吡啶中的500mg来自实施例47A的化合物(0.990mmol)，160mg 3-三氟甲基苯酚(0.990mmol)，273mg碳酸钾(1.980mmol)和118mg氧化铜(II)(1.485mmol)在150℃下反应过夜。浓缩反应混合物并且在乙酸乙酯中吸收残余物，之后通过使用流动相乙酸乙酯的短硅胶柱过滤。滤液浓缩后，残余物通过制备HPLC纯化(流动相具有0.1％的甲酸的乙腈/水，梯度20∶80→95∶5)。这产生了400mg(理论的64％)标题化合物。
LC/MS(方法2)Rt＝3.40min.；MS(ESIpos)m/z＝631[M+H]+.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]＝1.33(s，9H)，1.36(s，6H)，2.62(s，3H)，4.45-5.15(m，4H)，6.31(br.s，1H)，7.21-7.32(m，3H)，7.37-7.55(m，4H)，7.57-7.68(m，2H)，8.23(s，1H).
实施例53A2-({4-[([(3，5-二甲基异唑-4-基)甲基]{6-[3-(三氟甲基)苯氧基]嘧啶-4-基}氨基)甲基]苯基}硫代)-2-甲基丙酸叔-丁基酯 在3ml吡啶中的150mg来自实施例44A的化合物(0.250mmol)，41mg 3-三氟甲基苯酚(0.250mmol)，69mg碳酸钾(0.501mmol)和30mg氧化铜(II)(0.376mmol)在150℃下反应过夜。浓缩反应混合物并且在乙酸乙酯中吸收残余物，之后通过使用流动相乙酸乙酯的短硅胶柱过滤。滤液浓缩后，残余物通过制备HPLC纯化(流动相具有0.1％的甲酸的乙腈/水，梯度20∶80→95∶5)。这产生了80mg(理论的51％)标题化合物。
LC/MS(方法3)Rt＝3.39min.；MS(ESIpos)m/z＝629[M+H]+.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]＝1.33(s，9H)，1.35(s，6H)，2.10(s，3H)，2.23(s，3H)，4.67(s，2H)，4.75(s，2H)，6.29(s，1H)，7.17(d，2H)，7.38-7.55(m，6H)，8.29(s，1H).
实施例54A2-{[4-({(2-甲氧基乙基)[6-(4-甲基苯氧基)嘧啶-4-基]氨基}甲基)苯基]硫代}-2-甲基丙酸叔-丁基酯
在10ml吡啶中，1500mg来自实施例9A的化合物(3.31mmol)，359mg 4-甲基苯酚(3.31mmol)，917mg碳酸钾(6.64mmol)和396mg氧化铜(II)(4.98mmol)在150℃下反应过夜。浓缩反应混合物并且在乙酸乙酯中吸收残余物，之后通过使用流动相乙酸乙酯的短硅胶柱过滤。滤液浓缩后，残余物通过制备HPLC纯化(流动相具有0.1％的甲酸的乙腈/水，梯度20∶80→95∶5)。这产生了950mg(理论的52％)标题化合物。
LC/MS(方法1)Rt＝3.16min.；MS(ESIpos)m/z＝524[M+H]+.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]＝1.32(s，9H)，1.36(s，6H)，2.30(s，3H)，3.22(s，3H)，3.50(t，2H)，3.70(br.s，2H)，4.80(br.s，2H)，6.02(br.s，1H)，6.95(d，2H)，7.19(t*，4H)，7.41(d，2H)，8.18(s，1H).
实施例55A2-({4-[([(3，5-二甲基异唑-4-基)甲基]{6-[3-(三氟甲基)苯基]嘧啶-4-基}氨基)甲基]苯基}硫代)-2-甲基丙酸叔-丁基酯 在5ml DME/乙醇(4∶1)中开始加入150mg来自实施例44A的化合物(0.250mmol)和66.6mg 3-三氟甲基苯基硼酸(0.351mmol)。添加11.6mg四(三苯基膦)钯(0)(0.010mmol)和69.2mg碳酸钾(0.501mmol)后，添加1.7ml水。之后反应混合物在90℃下搅拌过夜。冷却后，混合物用10ml水稀释并用乙酸乙酯萃取两次。通过硫酸钠干燥合并的有机相后，在减压下蒸发掉溶剂。通过制备HPLC纯化残余物(流动相具有0.1％的甲酸的乙腈/水，梯度20∶80→95∶5)。这产生了44mg(理论的29％)标题化合物。
LC/MS(方法3)Rt＝3.39min.；MS(ESIpos)m/z＝613[M+H]+1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]＝1.27(s，9H)，1.33(s，6H)，2.10(s，3H)，2.25(s，3H)，4.75(s，2H)，4.87(s，2H)，7.20(d，2H)，7.41(d*，3H)，7.73(t，1H)，7.84(d，1H)，8.35-8.45(m，2H)，8.70(s，1H).
实施例56A2-甲基-2-({4-[({6-[3-(三氟甲基)苯基]嘧啶-4-基}氨基)甲基]苯基}硫代)丙酸叔-丁基酯 在75ml DME/乙醇(4∶1)中开始加入3.25g来自实施例7A的化合物(8.25mmol)，2.19mg 3-三氟甲基苯基硼酸(11.55mmol)，2.28g碳酸钾(16.5mmol)和添加381mg四(三苯基膦)钯(0)(0.330mmol)后，添加25ml水。之后反应混合物在回流下搅拌过夜。之后混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取两次。通过硫酸钠干燥合并的有机相后并在减压下蒸发掉溶剂。这产生了3.50g(理论的78％)纯度为92％(LC/MS)标题化合物。
LC/MS(方法2)Rt＝2.80min.；MS(ESIpos)m/z＝504[M+H]+.
实施例57A
2-({4-[((2-氟乙基){6-[3-(三氟甲基)苯基]嘧啶-4-基}氨基)甲基]苯基}硫代)-2-甲基丙酸叔-丁基酯 在3ml abs.DMF中开始加入150mg来自实施例56A的化合物(0.274mmol)，添加11.0mg氢化钠(0.274mmol，在矿物油中的60％悬浮物)和在RT下混合物搅拌30分钟。之后添加52.2mg 1-溴-2-二氟乙烷(0.411mmol)，并且反应混合物在RT下搅拌过夜。直接通过制备HPLC进行后处理(流动相具有0.1％的甲酸的乙腈/水，梯度20∶80→95∶5)。这产生了87mg(理论的55％)标题化合物。
LC/MS(方法3)Rt＝3.32min.；MS(ESIpos)m/z＝550[M+H]+.
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ[ppm]＝1.27(s，9H)，1.34(s，6H)，4.01(d，2H)，4.68(dt，2H)，5.00(s，2H)，7.22-7.48(br.s，1H)，7.28(d，2H)，7.43(d，2H)，7.73(t，1H)7.85(d，1H)，8.40(br.s，2H)，8.64(s，1H).
在下表2中列出的具有通式(A)的化合物58A-87A，如合成要求的中间体，类似于以上描述的实施例获得
表2
*单-模式微波，140℃，1h。
实施的实施例实施例12-({4-[((2-呋喃基甲基){[6-(4-甲基苯基)嘧啶-4-基]甲基}氨基)甲基]-苯基}硫代)-2-甲基丙酸
在RT下66mg来自实施例3A的化合物(0.12mmol)在5ml 4N氢氯酸在二烷的溶液中搅拌过夜。在减压下蒸发掉溶剂并且残余物通过制备HPLC纯化(流动相具有0.1％的甲酸的乙腈/水，梯度20∶80→95∶5)。这产生了20mg(理论的31％)标题化合物。
LC/MS(方法1)Rt＝2.52min.；MS(ESIpos)m/z＝488[M+H]+.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]＝1.32(s，6H)，2.40(s，3H)，3.73(s，4H)，3.77(s，2H)，6.34(d，1H)，6.38(dd，1H)，7.36-7.42(m，6H)，7.60(d，1H)，8.01-8.07(m，3H)，9.08(d，1H)，12.56(br.s，1H).
实施例22-({4-[((2-呋喃基甲基){[6-(3-三氟甲基苯基)嘧啶-4-基]甲基}氨基)甲基]苯基}硫代)-2-甲基丙酸氢氯化物 在RT下60mg来自实施例5A的化合物(0.12mmol)在5ml4N氢氯酸在二烷的溶液中搅拌过夜。在减压下蒸发掉溶剂。这产生了53mg(理论的91％)标题化合物。
LC/MS(方法3)Rt＝2.89min.；MS(ESIpos)m/z＝542[M+H]+.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]＝1.33(s，6H)，3.77(s，4H)，3.84(s，2H)，6.35-6.40(m，2H)，7.39(d，2H)，7.42(d，2H)，7.59(s，1H)，7.84(t，1H)，7.96(d，1H)，8.16(s，1H)，8.42-8.47(m，2H)，9.18(s，1H)，12.57(br.s，1H).
实施例3
2-{[4-({(2-呋喃基甲基)[6-(3-甲基苄基)嘧啶-4-基]氨基}甲基)苯基]硫代}-2-甲基丙酸 在RT下96mg来自实施例10A的化合物(0.18mmol)在5ml 4N氢氯酸在二烷的溶液中搅拌过夜。在减压下蒸发掉溶剂并且之后残余物通过制备HPLC纯化(流动相具有0.1％的甲酸的乙腈/水，梯度20∶80→95∶5)。这产生了51mg(理论的55％)标题化合物。
LC/MS(方法2)Rt＝2.15min.；MS(ESIpos)m/z＝488[M+H]+.
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ[ppm]＝1.35(s，6H)，2.77(s，3H)，3.78(s，2H)，4.78(br.s，4H)，6.28(d，1H)，6.36(dd，1H)，6.69(br.s，1H)，6.96-7.05(m，3H)，7.10-7.19(m，3H)，7.36(d，2H)，7.54(d，1H)，8.43(s，1H)，12.59(br.s，1H).
实施例42-{[4-({(2-呋喃基甲基)[6-(4-甲基苄基)嘧啶-4-基]氨基}甲基)苯基]硫代}-2-甲基丙酸氢氯化物 在RT下106mg来自实施例11A的化合物(0.18mmol)在5ml 4N氢氯酸在二烷的溶液中搅拌过夜。在减压下蒸发掉溶剂并且残余物在高真空下干燥。这产生了96mg(理论的94％)标题化合物。
LC/MS(方法3)Rt＝2.21min.；MS(ESIpos)m/z＝488[M+H]+.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]＝1.36(s，6H)，2.28(s，3H)，3.99(br.s，2H)，4.97(br.s，4H)，6.40(s*，2H)，6.87-7.34(m，7H)，7.36(d，2H)，7.58(s，1H)，8.81(s，1H)，12.61(br.s，1H).
实施例52-({4-[((2-甲氧基乙基){6-[3-(三氟甲基)苯基]嘧啶-4-基}氨基)甲基]苯基}硫代)-2-甲基丙酸氢氯化物 在RT下100mg来自实施例12A的化合物(0.18mmol)在5ml 4N氢氯酸在二烷的溶液中搅拌过夜。在减压下蒸发掉溶剂并且残余物在高真空下干燥。这产生了94mg(理论的95％)标题化合物。
LC/MS(方法2)Rt＝2.61min.；MS(ESIpos)m/z＝506[M+H]+.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]＝1.35(s，6H)，3.23(s，3H)，3.40-3.61(m，2H)，3.83(br.s，2H)，4.90(s，2H)，7.21-7.45(br.s，1H)，7.25(d，2H)，7.42(d，2H)，7.74(t，1H)，7.87(d，1H)，8.40(br.s，2H)，8.64(s，1H)，12.58(br.s，1H).
实施例62-[(4-{[[6-(3-氯苯基)嘧啶-4-基](2-甲氧基乙基)氨基]甲基}苯基)硫代]-2-甲基丙酸氢氯化物
在RT下100mg来自实施例13A的化合物(0.18mmol)在5ml 4N氢氯酸在二烷的溶液中搅拌过夜。在减压下蒸发掉溶剂并且残余物在高真空下干燥。这产生了96mg(理论的98％)标题化合物。
LC/MS(方法1)Rt＝2.34min.；MS(ESIpos)m/z＝472[M+H]+.
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ[ppm]＝1.36(s，6H)，3.23(s，3H)，3.24-3.84(m，2H)，3.92(br.s，2H)，5.08(s，2H)，7.28(d，2H)，7.43(d，2H)，7.57-7.52(m，2H)，7.85-8.20(m，2H)，8.32(s，1H)，8.29(s，1H).
实施例72-[(4-{[[6-(3-甲基苯基)嘧啶-4-基](2-甲氧基乙基)氨基]甲基}苯基)硫代]-2-甲基丙酸 在RT下129mg来自实施例14A的化合物(0.18mmol)在5ml 4N氢氯酸在二烷的溶液中搅拌过夜。在减压下蒸发掉溶剂并且之后残余物通过制备HPLC纯化(流动相具有0.1％的甲酸的乙腈/水，梯度20∶80→95∶5)。这产生了100mg(理论的81％)标题化合物。
LC/MS(方法2)Rt＝2.09min.；MS(ESIpos)m/z＝452[M+H]+.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]＝1.34(s，6H)，2.37(s，3H)，3.23(s，3H)，3.55(t，2H)，3.80(br.s，2H)，4.94(s，2H)，7.13(br.s，1H)，7.24(d，2H)，7.28(m，1H)，7.36(t，1H)，7.41(d，2H)，7.76-7.90(m，2H)，8.56(s，1H)，12.56(br.s，1H).
实施例82-{[4-({(2-甲氧基乙基)[6-(4-甲基苯基)嘧啶-4-基]氨基}甲基)苯基]硫代}-2-甲基丙酸 在RT下154mg来自实施例15A的化合物(0.30mmol)在5ml 4N氢氯酸在二烷的溶液中搅拌过夜。在减压下蒸发掉溶剂并且残余物通过制备HPLC纯化(流动相具有0.1％的甲酸的乙腈/水，梯度20∶80→95∶5)。这产生了60mg(理论的40％)标题化合物。
LC/MS(方法1)Rt＝1.87min.；MS(ESIpos)m/z＝452[M+H]+.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]＝1.35(s，6H)，2.35(s，3H)，3.23(s，3H)，3.54(t，2H)，3.79(br.s，2H)，4.94(s，2H)，7.11(br.s，1H)，7.24(d，2H)，7.27(d，2H)，7.41(d，2H)，7.95(m，2H)，8.55(s，1H)，12.57(br.s 1H).
实施例92-({4-[((2-呋喃基甲基){6-[3-(三氟甲基)苯基]嘧啶-4-基}氨基)甲基]-苯基}硫代)-2-甲基丙酸氢氯化物
在50℃下106mg来自实施例16A的化合物(0.18mmol)在5ml 4N氢氯酸在二烷的溶液中搅拌3h。在减压下蒸发掉溶剂并且残余物在高真空下干燥。这产生了86mg(理论的84％)标题化合物。
LC/MS(方法2)Rt＝2.88min.；MS(ESIpos)m/z＝528[M+H]+.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]＝1.35(s，6H)，4.88-5.01(m，4H)，6.37-6.42(m，2H)，7.24(d，2H)，7.27-7.87(m，1H)，7.39(d，2H)，7.58(s，1H)，7.77(t，1H)，7.90(d，1H)，8.40(br.s，2H)，8.73(s，1H)，12.60(br.s，1H).
实施例102-({4-[((2-呋喃基甲基){6-[3-(氯甲基)苯基]嘧啶-4-基}氨基)甲基]-苯基}硫代)-2-甲基丙酸氢氯化物 在RT下80mg来自实施例17A的化合物(0.15mmol)在5ml 4N氢氯酸在二烷的溶液中搅拌过夜。在减压下蒸发掉溶剂并且残余物在高真空下干燥。这产生了64mg(理论的81％)标题化合物。
LC/MS(方法1)Rt＝2.57min.；MS(ESIpos)m/z＝494[M+H]+.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]＝1.35(s，6H)，4.89(br.s，2H)，4.92(s，2H)，6.38(s*，2H)，7.11-7.56(m，1H)7.22(d，2H)，7.39(d，2H)，7.49-7.60(m，3H)，8.05(br.s，1H)，8.16(br.s，1H)，8.63(s，1H)，12.58(br.s，1H).
实施例112-甲基-2-{[4-({[6-(3-甲基苯基)嘧啶-4-基]氨基}甲基)-苯基]硫代}丙酸氢氯化物 在RT下150mg来自实施例18A的化合物(0.33mmol)在5ml 4N氢氯酸在二烷的溶液中搅拌过夜。在减压下蒸发掉溶剂并且残余物在高真空下干燥。这产生了140mg(理论的88％)标题化合物。
LC/MS(方法3)Rt＝1.89min.；MS(ESIpos)m/z＝394[M+H]+.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]＝1.36(s，6H)，2.41(s，3H)4.76(d，2H)，7.08(br.s，1H)，7.36(d，2H)，7.41-7.54(m，4H)，7.64-7.65(m，2H)，8.77(br.s，1H)，9.48(br.s，1H)，12.60(br.s，1H).
实施例122-[(4-{[[6-(4-氟-3-甲基苯基)嘧啶-4-基](2-呋喃基甲基)氨基]甲基}-苯基)硫代]-2-甲基丙酸
在RT下67mg来自实施例19A的化合物(0.12mmol)在5ml 4N氢氯酸在二烷的溶液中搅拌过夜。在减压下蒸发掉溶剂并且粗材料通过制备HPLC纯化(流动相具有0.1％的甲酸的乙腈/水，梯度20∶80→95∶5)。这产生了18mg(理论的28％)标题化合物。
LC/MS(方法1)Rt＝2.39min.；MS(ESIpos)m/z＝492[M+H]+.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]＝1.35(s，6H)，2.30(s，3H)，4.88(br.s，2H)，4.91(s，2H)，6.38(s*，2H)，7.19-7.45(m，4H)，7.39(d，2H)，7.58(s，1H)，7.94(br.s，1H)，8.03(br.s，1H)，8.61(s，1H)，12.58(br.s，1H).
在下表3中列出的实施例13-16以类似于以上描述的实施例由相应的起始化合物(实施例20A-23A)获得。
表3
实施例172-({4-[((2-甲氧基乙基){2-[3-(三氟甲基)苯基]嘧啶-4-基}氨基)甲基]-苯基}硫代)-2-甲基丙酸氢氯化物 在RT下110mg来自实施例25A的化合物(0.20mmol)在5ml 4N氢氯酸在二烷的溶液中搅拌过夜。在减压下蒸发掉溶剂并且残余物在高真空下干燥。这产生了100mg(理论的90％)标题化合物。
LC/MS(方法1)Rt＝2.43min.；MS(ESIpos)m/z＝506[M+H]+.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]＝1.34(s，6H)，3.25(s，3H)，3.69(m，2H)，3.84和4.07(2br.s，2H)，4.95和5.10(2br.s，2H)，6.82和7.10(2br.s，1H)，7.31(d，2H)，7.42(d，2H)，7.79(br.s，1H)，7.96(br.s，1H)，8.24-4.68(m，3H).
实施例182-({4-[((2-甲氧基乙基){2-[3-甲基苯基]嘧啶-4-基}氨基)甲基]苯基}硫代)-2-甲基丙酸氢氯化物 在RT下81mg来自实施例26A的化合物(0.19mmol)在5ml 4N氢氯酸在二烷的溶液中搅拌过夜。在减压下蒸发掉溶剂并且残余物在高真空下干燥。这产生了81mg(理论的86％)标题化合物。
LC/MS(方法3)Rt＝2.04min.；MS(ESIpos)m/z＝452[M+H]+.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]＝1.35(br.s，6H)，2.38(br.s，3H)，3.25(s，3H)，3.61(m，2H)，3.85和4.10(2br.s，2H)，5.00和5.14(2br.s，2H)，6.89和7.15(2br.s，1H)，7.32(br.s，2H)，7.39-7.55(m，4H)，7.92(br.s，1H)，8.11(br.s，1H)，8.34(s，1H)。
实施例192-({4-[((2-甲氧基乙基){2-[3-氯苯基]嘧啶-4-基}氨基)甲基]苯基}硫代)-2-甲基丙酸氢氯化物 在RT下78mg来自实施例27A的化合物(0.19mmol)在5ml 4N氢氯酸在二烷的溶液中搅拌过夜。在减压下蒸发掉溶剂并且残余物在高真空下干燥。这产生了64mg(理论的85％)标题化合物。
LC/MS(方法1)Rt＝2.25min.；MS(ESIpos)m/z＝472[M+H]+.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]＝1.35(s，6H)，3.25(s，3H)，3.59(br.s，2H)，3.75和4.00(2br.s，2H)，4.78-5.10(m，2H)，6.68和6.94(2br.s，1H)，7.28(d，2H)，7.42(d，2H)，7.53(br.s，1H)，7.59(m，1H)，8.04-8.42(m，3H)，12.58(br.s，1H).
实施例202-[(4-{[(4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)(2-呋喃基甲基)氨基]甲基}苯基)硫代]-2-甲基丙酸 在DMF(800μl)中，来自实施例6A的化合物(47mg，0.1mmol)中添加三乙基胺(40μl)和4-氟-3-(三氟甲基)苯胺(36mg，0.2mmol)。混合物在100℃下加热16h，之后过滤溶液并蒸发至干燥。添加三氟乙酸(200μl)，和混合物在室温下搅拌5h。添加DMF并且混合物直接通过制备HPLC纯化。这产生了2.3mg(理论的4％)标题化合物。
LC/MS(方法4)Rt＝2.13min.；MS(ESIpos)m/z＝562[M+H]+.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]＝1.32(s，6H)，4.6(br.m，4H)，5.9(s，1H)，6.3(d，1H)，6.4(d，1H)，7.2(d，2H)，7.4(m，3H)，7.60(d，1H)，7.8(m，1H)，8.1(m，1H)，8.3(s，1H)，9.4(s，1H)，12.6(br.s，1H).
实施例212-[(4-{[{6-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]嘧啶-4-基}(2-氟甲基)氨基]甲基}苯基)硫代]-2-甲基丙酸
在DMF(800μl)中，来自实施例6A的化合物(47mg，0.1mmol)中添加三乙基胺(40μl)和4-氟-3-氯苯胺(36mg，0.2mmol)。混合物在100℃下加热16h，和之后过滤溶液并蒸发至干燥。添加三氟乙酸(200μl)，和混合物在室温下搅拌5h。添加DMF并且混合物直接通过制备HPLC纯化。这产生了3.1mg(理论的5％)标题化合物。
LC/MS(方法4)Rt＝2.27min.；MS(ESIpos)m/z＝528[M+H]+.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]＝1.32(s，6H)，4.6(br.m，4H)，5.9(s，1H)，6.3(d，1H)，6.4(d，1H)，7.2-7.4(m，6H)，7.6(s，1H)，7.9(m，1H)，8.3(s，1H)，9.3(s，1H).
实施例222-{[4-({(2-呋喃基甲基)[6-(4-甲基苯氧基)嘧啶-4-基]氨基}甲基)苯基]硫代}-2-甲基丙酸氢氯化物 在RT下50mg来自实施例28A的化合物(0.1mmol)在5ml 4N氢氯酸在二烷的溶液中搅拌过夜。在减压下蒸发掉溶剂并且残余物在高真空下干燥。这产生了48mg(理论的88％)标题化合物。
LC/MS(方法3)Rt＝2.84min.；MS(ESIpos)m/z＝490[M+H]+.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]＝1.36(s，6H)，2.31(s，3H)，4.80(br.s，4H)，6.14(br.s，1H)，6.31(d，1H)，6.38(dd，1H)，6.97(d，2H)，7.13-7.22(m，4H)，7.38(d，2H)，7.58(dd，1H)，8.23(s，1H).
实施例232-{[4-({(2-呋喃基甲基)[6-苯氧基嘧啶-4-基]氨基}甲基)苯基]硫代}-2-甲基丙酸氢氯化物 在RT下30mg来自实施例29A的化合物(0.1mmol)在5ml 4N氢氯酸在二烷的溶液中搅拌过夜。在减压下蒸发掉溶剂并且残余物在高真空下干燥。这产生了35mg纯度为80％的标题化合物(理论量的85％)。
LC/MS(方法3)Rt＝2.73min.；MS(ESIpos)m/z＝476[M+H]+.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]＝1.36(s，6H)，4.65-4.90(br.m，4H)，6.18(br.m，1H)，6.31(d，1H)，6.38(dd，1H)，7.10(d，2H)，7.14-7.28(m，3H)，7.35-7.42(m，4H)，7.58(d，1H)，8.24(s，1H).
实施例242-[(4-{[[6-(3-氯苯基)嘧啶-4-基](丙-2-炔-1-基)氨基]甲基}苯基)硫代]-2-甲基丙酸
在3ml二氯甲烷中开始加入62mg来自实施例32A的化合物(0.12mmol)，之后添加3ml三氟乙酸并伴随冰冷却。搅拌一小时后，在减压下蒸发掉溶剂并且残余物在饱和的碳酸氢钠溶液中吸收并用二氯甲烷萃取两次。合并有机相并用硫酸钠干燥，在减压下蒸发掉溶剂并且残余物在高真空下干燥。这产生了50mg(理论的91％)的标题化合物。
LC/MS(方法2)Rt＝2.67min.；MS(ESIpos)m/z＝452[M+H]+.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]＝1.35(s，6H)，3.22(t，1H)，4.49(d，2H)，4.97(s，2H)，7.27-7.37(m，3H)，7.42(d，2H)，7.50-7.60(m，2H)，8.07(d，1H)，8.17(s，1H)，8.67(s，1H)，12.59(br.s，1H).
实施例252-甲基-2-({4-[((1，3-噻唑-2-基甲基){6-[3-(三氟甲基)苯基]嘧啶-4-基}-氨基)甲基]苯基}硫代)丙酸 在2ml二氯甲烷中开始加入130mg来自实施例37A的化合物(0.216mmol)，和添加1ml TFA。混合物在RT下搅拌1h和之后使用旋转蒸发器浓缩。残余物在乙酸乙酯中吸收并首先用20％浓度的乙酸钠溶液洗涤和之后用饱和的氯化钠溶液洗涤。之后混合物用硫酸钠干燥，和在减压下蒸发掉溶剂。这产生了101.4mg(理论的86％)的标题化合物。
LC/MS(方法1)Rt＝2.59min.；MS(ESIpos)m/z＝545[M+H]+.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]＝1.35(s，6H)，5.04(s，2H)，5.21(s，2H)，7.31(d，2H)，7.42(d，2H)，7.52(br.s，1H)，7.65(d，1H)，7.71-7.79(m，2H)，7.87(d，1H)，8.38(d，1H)，8.41(s，1H)，8.73(s，1H).
实施例262-甲基-2-[(4-{[[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基](6-{[4-(三氟甲基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)氨基]甲基}苯基)硫代]丙酸 在2ml二氯甲烷中开始加入50mg来自实施例40A的化合物(0.082mmol)，和添加1ml TFA。混合物在RT下搅拌1h和之后使用旋转蒸发器浓缩。残余物在乙酸乙酯中吸收并首先用20％浓度的乙酸钠溶液洗涤和之后用饱和的氯化钠溶液洗涤。之后混合物用硫酸钠干燥，和在减压下蒸发掉溶剂。这产生了40mg(理论的88％)的标题化合物。
LC/MS(方法1)Rt＝1.77min.；MS(ESIpos)m/z＝557[M+H]+.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]＝1.37(s，6H)，3.65(s，3H)，4.77(s，2H)，4.93(s，2H)，5.98(s，1H)，6.95(s*，1H)，7.07-7.30(m，3H)，7.41(d，2H)，7.57(d，2H)，7.76(d，2H)，8.31(s，1H)，9.52(s，1H).
实施例272-[(4-{[(2-甲氧基乙基)(6-{[3-(三氟甲基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)氨基]甲基}苯基)硫代]-2-甲基丙酸 在3ml二氯甲烷中开始加入68mg来自实施例41A的化合物(0.118mmol)，和添加3ml TFA。混合物在RT下搅拌1h和之后使用旋转蒸发器浓缩。残余物在饱和的碳酸氢钠溶液中吸收并用乙酸乙酯萃取两次。合并有机相并用硫酸钠干燥，和在减压下蒸发掉溶剂。这产生了50mg(理论的81％)的标题化合物。
LC/MS(方法1)Rt＝2.30min.；MS(ESIpos)m/z＝521[M+H]+.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]＝1.36(s，6H)，3.23(s，3H)，3.50(t，2H)，3.66(br.s，2H)，4.79(s，2H)，5.88(s，1H)，7.17-7.26(m，3H)，7.41(d，2H)，7.47(d，1H)，7.75(d，1H)，8.13(s，1H)，8.26(s，1H)，9.41(s，1H)，12.59(br.s，1H).
实施例282-[(4-{[{6-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]嘧啶-4-基}(2-甲氧基乙基)氨基]甲基}苯基)硫代]-2-甲基丙酸
在2ml二氯甲烷中开始加入84mg来自实施例51A的化合物(0.141mmol)，和添加1ml TFA。混合物在RT下搅拌1h和之后使用旋转蒸发器浓缩。残余物在乙酸乙酯中吸收并首先用20％浓度的乙酸钠溶液洗涤和之后用饱和的氯化钠溶液洗涤。之后混合物用硫酸钠干燥，和在减压下蒸发掉溶剂。这产生了70mg(理论的90％)的标题化合物。
LC/MS(方法3)Rt＝2.20min.；MS(ESIpos)m/z＝540[M+H]+.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]＝1.34(s，6H)，3.09(m，4H)，3.22(s，3H)，3.49(t，2H)，3.56-3.72(m，6H)，4.81(s，2H)，5.80(s，1H)，6.94-7.11(m，4H)，7.19(d，2H)，7.39(d，2H)，8.09(s，1H).
实施例292-({4-[((2-甲氧基乙基){6-[(反-4-甲基环己基)氧基]嘧啶-4-基}氨基)甲基]苯基}硫代)-2-甲基丙酸 在2mlDMSO中溶解150mg来自实施例9A的化合物(0.332mmol)和45.5mg反-4-甲基环甲醇(0.398mmol)，之后添加74.5mg叔-丁醇钾(0.664mmol)。反应混合物在RT下搅拌过夜，之后用1N氢氯酸中和用乙酸乙酯萃取两次。用硫酸钠干燥合并的有机相和在减压下蒸发掉溶剂。残余物通过制备HPLC纯化(流动相具有0.1％的甲酸的乙腈/水，梯度20∶80→95∶5)。除了对应的叔-丁基酯(19.2mg，理论的11％)，分离32mg(理论的20％)标题化合物。
LC/MS(方法3)Rt＝2.96min.；MS(ESIpos)m/z＝474[M+H]+.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]＝0.87(d，3H)，1.08(dq，2H)，1.25-1.38(m，3H)，1.35(s，6H)，1.69(d，2H)，1.98(d，2H)，3.21(s，3H)，3.47(t，2H)，3.66(br.s，2H)，4.78(br.s，2H)，4.83(m，1H)，5.80(br.s，1H)，7.18(d，2H)，7.39(d，2H)，8.21(s，1H).
实施例302-{[4-({[6-(环己氧基)嘧啶-4-基][(3，5-二甲基异唑-4-基)甲基]氨基}甲基)苯基]硫代}-2-甲基丙酸 类似于实施例25的制备，63.0mg来自实施例45A的化合物(0.111mmol)产生了56mg(理论的99％)的标题化合物。
LC/MS(方法1)Rt＝2.67min.；MS(ESIpos)m/z＝511[M+H]+.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]＝1.15-1.44(m，5H)，1.35(s，6H)，1.52(m，1H)，1.69(m，2H)，1.88(m，2H)，2.06(s，3H)，2.19(s，3H)，4.60(s，2H)，4.68(s，2H)，4.93(m，1H)，5.93(s，1H)，7.12(d，2H)，7.38(d，2H)，8.29(s，1H).
实施例312-{[4-({{6-[(反-4-甲氧基环己基)氧基]嘧啶-4-基}[(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)甲基]氨基}甲基)苯基]硫代}-2-甲基丙酸
向270mg反-4-甲氧基环己醇(2.08mmol；由顺式/反式混合物通过一邻苯二甲酸酯获得D.S.Noyce，G.L.Woo，B.R.THOMAS，J.Org.Chem.25，(1960)，260-262)中添加233mg叔-丁醇钾(2.08mmol)，并在RT下搅拌15分钟。之后添加700mg来自实施例47A的化合物(1.39mmol)，之后反应混合物在RT下搅拌过夜。混合物在水中吸收，用1N氢氯酸中和用乙酸乙酯萃取两次。用硫酸钠干燥合并的有机相，和使用旋转蒸发器蒸发掉溶剂。未进一步后处理，残余物直接用10ml二氯甲烷吸收，和添加5ml TFA。在RT下搅拌2h后，浓缩反应混合物并在乙酸乙酯中吸收。混合物用20％浓度的乙酸钠溶液和用浓的氯化钠溶液洗涤。在减压下除去溶剂。残余物通过制备HPLC纯化(流动相具有0.1％的甲酸的乙腈/水，梯度20∶80→95∶5)。除了对应的叔-丁基酯，获得了160mg(理论的22％)标题化合物。
LC/MS(方法3)Rt＝2.53min.；MS(ESIpos)m/z＝543[M+H]+.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]＝1.22-1.46(m，4H)，1.36(s，6H)，1.94(m，4H)，2.61(s，3H)，3.18(m，1H)，3.22(s，3H)，4.72(br.s，2H)，4.79-5.01(m，3H)，5.91(br.s，1H)，7.18-7.24(m，3H)，7.39(d，2H)，8.24(s，1H)，12.60(br.s，1H).
实施例322-{[4-({[6-(环己氧基)嘧啶-4-基][(2，4-二甲基-1，3-噻唑-5-基)甲基]氨基}甲基)苯基]硫代}-2-甲基丙酸
类似于实施例25的制备，48.0mg来自实施例50A的化合物(0.111mmol)产生了34mg(理论的74％)的标题化合物。
LC/MS(方法2)Rt＝2.85min.；MS(ESIpos)m/z＝527[M+H]+.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]＝1.19-1.43(m，5H)，1.35(s，6H)，1.52(m，1H)，1.68(m，2H)，1.87(m，2H)，2.21(s，3H)，4.68(br.s，2H)，4.84(br.s，2H)，4.92(m，1H)，5.85(s，1H)，7.18(d，2H)，7.39(d，2H)，8.30(s，1H)，12.59(br.s，1H).
实施例332-甲基-2-({4-[([(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)甲基]{6-[3-(三氟甲基)苯氧基]嘧啶-4-基}氨基)甲基]苯基}硫代)丙酸 类似于实施例25的制备，400mg来自实施例52A的化合物(0.634mmol)产生了277mg(理论的76％)的标题化合物。
LC/MS(方法3)Rt＝2.89min.；MS(ESIpos)m/z＝575[M+H]+.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]＝1.36(s，6H)，2.62(s，3H)，4.74(br.s，2H)，4.94(br.s，2H)，6.32(br.s，1H)，7.21-7.28(m，3H)，7.40(d，2H)，7.45(d，1H)，7.53(s，1H)，7.57-7.62(m，2H)，8.24(s，1H)，12.60(br.s，1H).
实施例342-({4-[([(3，5-二甲基异唑-4-基)甲基]{6-[3-(三氟甲基)苯氧基]嘧啶-4-基}氨基)甲基]苯基}硫代)-2-甲基丙酸 类似于实施例25的制备，80mg来自实施例53A的化合物(0.127mmol)产生了59mg(理论的77％)的标题化合物。
LC/MS(方法1)Rt＝2.64min.；MS(ESIpos)m/z＝573[M+H]+.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]＝1.36(s，6H)，2.09(s，3H)，2.21(s，3H)，4.65(s，2H)，4.76(s，2H)，6.23(s，1H)，7.16(d，2H)，7.40(d，2H)，7.45(d，1H)，7.54(s，1H)，7.57-7.68(m，2H)，8.29(s，1H)，12.61(br.s，1H).
实施例352-{[4-({(2-甲氧基乙基)[6-(4-甲基苯氧基)嘧啶-4-基]氨基}甲基)苯基]硫代}-2-甲基丙酸
类似于实施例25的制备，950mg来自实施例54A的化合物(1.81mmol)产生了590mg(理论的70％)的标题化合物。
LC/MS(方法3)Rt＝2.66min.；MS(ESIpos)m/z＝468[M+H]+.
1H-NMR(400)MHz，DMSO-d6)δ[ppm]＝1.36(s，6H)，2.30(s，3H)，3.21(s，3H)，3.49(t，2H)，3.69(br.s，2H)，4.80(br.s，2H)，6.02(br.s，1H)，6.96(d，2H)，7.18(d*，4H)，7.40(d，2H)，8.18(s，1H)，12.60(br.s，1H).
实施例362-({4-[((2-甲氧基乙基){6-[3-(三氟甲基)苯基]嘧啶-4-基}氨基)甲基]苯基}硫代)2-甲基丙酸 7.12g来自实施例12A的化合物(12.677mmol)在30ml二氯甲烷中吸收并在冰浴中冷却，和添加30ml TFA。反应混合物在RT下搅拌1h。之后使用旋转蒸发器除去高挥发组分。向残余物中添加饱和的碳酸氢钠溶液，并且残余物用在乙酸乙酯萃取两次。先后用水，20％浓度的乙酸钠溶液和浓的氯化钠溶液洗涤合并的有机相。在减压下蒸发掉溶剂并在高真空下干燥残余物。这产生了5.80g(理论的91％)纯度为97％(LC/MS)的标题化合物。通过由乙醇(在大约30mg/ml的浓度下)重结晶，产物可以纯化到纯度＞99％。这里，再回收4.10g(理论的47％)标题化合物。
LC/MS(方法3)Rt＝2.64min.；MS(ESIpos)m/z＝506[M+H]+.
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ[ppm]＝1.35(s，6H)，3.23(s，3H)，3.55(t，2H)，3.82(br.s*，2H)，4.97(s，2H)，7.15-7.47(br.s，1H)，7.25(d，2H)，7.41(d，2H)，7.73(t，1H)，7.85(d，1H)，8.41(br.s，2H)，8.62(s，1H)，12.58(br.s，1H).
实施例372-({4-[([(3，5-二甲基异唑-4-基)甲基]{6-[3-(三氟甲基)苯基]嘧啶-4-基}氨基)甲基]苯基}硫代)-2-甲基丙酸 类似于实施例25的制备，44mg来自实施例55A的化合物(0.072mmol)产生了33mg(理论的77％)的标题化合物。
LC/MS(方法1)Rt＝2.58min.；MS(ESIpos)m/z＝557[M+H]+1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]＝1.34(s，6H)，2.08(s，3H)，2.23(s，3H)，4.74(s，2H)，4.88(s，2H)，7.18(d，2H)，7.40(d，2H)，7.48(s，1H)，7.74(t，1H)，7.87(d，1H)，8.35-8.46(m，2H)，8.72(s，1H)，12.58(br.s，1H).
实施例382-({4-[((2-氟乙基){6-[3-(三氟甲基)苯基]嘧啶-4-基}氨基)甲基]苯基}硫代)-2-甲基丙酸
类似于实施例25的制备，87mg来自实施例57A的化合物(0.158mmol)产生了65mg(理论的82％)的标题化合物。
LC/MS(方法1)Rt＝2.49min.；MS(ESIpos)m/z＝494[M+H]+.
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ[ppm]＝1.35(s，6H)，3.91-4.07(m，2H)，4.68(dt，2H)，5.00(s，2H)，7.27(d，2H)，7.38(br.s，1H)，7.42(d，2H)，7.74(t，1H)，7.86(d，1H)，8.41(br.s，2H)，8.64(s，1H)，12.33(br.s，1H).
在下表4中列出的具有通式(B)的实施例39-73以类似于以上描述的实施例获得。
表4
*在酸的直接分离下
B.药理学活性的评价根据发明的化合物的药理学活性可以通过下面的试验显示1.细胞反式激活试验a)试验原则细胞试验用于确定过氧化物酶体-增生物-激活的受体α(PPAR-α)。
因为哺乳动物细胞包含不同的内生核受体，其可以使清楚的结果解释复杂化，所以使用确立的嵌合体体系(Chimrensystem)，其中人的PPARα受体的腺结合域融合到酵母转录因子GAL4的DNA结合域上。产生的GAL4-PPARα嵌合体被共转染在具有报告结构的CHO细胞中并稳定表达。
b)克隆GAL4-PPARα表达结构包含PPARα(氨基酸的167-468)的腺结合域，其被PCR-放大并克隆进载体pcDNA3.1。该载体已经包含载体pFC2-dbd(Stratagene)的GAL4DNA结合域(氨基酸1-147)。报告结构，其包含五个胸腺激酶促进子上游的GAL4结合点的拷贝，在激活和GAL4-PPARα的结合之后表达萤火虫荧光酶素(Photlnuspyralis)。
c)反式激活试验(荧光酶素报告者)在384-孔板(Greiner)中以每孔2×103细胞的细胞浓度，CHO(中国仓鼠卵巢)细胞播种于补充了10％胎儿牛血清和1％青霉素/链霉素(GIBCO)的DMEM/F12培养基(BioWhittaker)中。细胞在37℃下培养48h之后刺激。为此，要试验的物质在补充了10％胎儿牛血清和1％青霉素/链霉素(GIBCO)CHO-A-SFM培养基(GIBCO)中吸收并添加到细胞中。24h的刺激期后，使用摄像机测定荧光酶素活性。作为物质浓度的函数，测定的相对光单位给出了S状的刺激曲线。使用计算机程序GraphPad PPISM(版本3.02)计算EC50值。
在该试验中，本发明的化合物显示了1μM-1nM的EC50值。
2.纤维蛋白原的测定为了测定对于浆纤维蛋白原浓度的影响，用要检验的物质通过胃管服用或添加到饲料中处理雄Wistar大鼠或NMRI小鼠4-9天。之后在末期麻醉中之后通过心刺获得柠檬酸盐血。根据Clauss方法[A.Clauss，Acta Haematol.17，237-46(1957)]通过使用作为标准的人纤维蛋白原测定凝血酶时间测定浆纤维蛋白原浓度。
3.用于发现药理学活性物质的试验的描述，该物质增加了被人ApoA1基因(hApoA1)转染的转基因小鼠的血清中脱辅基蛋白A1(ApoA1)和HDL胆固醇(HDL-C)浓度和/或降低了血清甘油三酯(TG)给雄转基因hApoA1小鼠口服在体内检查它们的增加HDL-C活性的物质，试验开始前一天，动物随机分成具有相同动物数量的组，通常n＝7-10。整个试验，动物随机进饮用水和饲料。物质口服一天一次，共7天。为此，试验物质溶解于以1+1+8比率的SolutolHS 15+乙醇+盐水(0.9％)溶液中或以2+8比率的Solutol HS 15+盐水(0.9％)溶液中。溶解的物质使用胃管以10ml/kg体重的体积服用。以恰好相同方式处理但是仅仅给予溶剂(10ml/kg体重)而没有试验物质的动物作为对照组。
为了测定ApoA1，血清胆固醇，HDL-C和血清甘油三酯(TG)，物质的第一次服用前，通过框后静脉从(retroorbital venous plexus)的刺入采集来自每只小鼠的血样。随后，使用胃管，第一次给动物服用试验物质。为了测定相同的参数，最后服用物质后24小时(在处理开始后的第8天)，通过框后静脉从的刺入再一次采集来自每只动物的血样。离心血样并，获得血清后，使用Cobas Integra 400 plus仪器(CobasIntegra，Roche Diagnotics GmbH，曼海姆，德国)使用各个盒子(TRIGL，CHOL2，HDL-C和APOAT)测定TG，胆固醇，HDL-C和人ApoA1。HDL-C通过凝胶过滤和用MEGA胆固醇试剂(MerckKGaA)的柱后衍生类似于Garber等[J.Lipid Res.41，1020-1026(2000)]的方法测定。
试验物质对于HDL-C，hApoA1和TG浓度的影响通过由第二次血样(处理后)测定的值减去第一次血样测定的值来确定。测定所有的HDL-C，hApoA1和TG值的差的平均数并与对照组的差的平均数比较。检查了方差齐性之后，使用Student’s-Test进行统计评价。
与对照组比较，以统计显著的(p＜0.05)方式至少20％增加处理了的动物的HDL-C，或其以统计显著的(p＜0.05)方式至少25％降低了TG的物质被认为是药理学有效的。
C.药物组合物的实施例根据本发明的化合物可以以下列方法转化成药物制剂片组合物100mg本发明的化合物，50mg乳糖(一水合物)，50mg玉米淀粉(国产)，10mg聚乙烯吡咯烷酮(PVP 25)(来自BASF，Ludwigshafen，德国)和2mg硬脂酸镁。
片重量212mg。直径8mm，弯曲半径12mm。
生产本发明的化合物的混合物，乳糖和淀粉在水中和5％浓度的PVP溶液(m/m)造粒。干燥之后颗粒与硬脂酸镁混合5分钟。该混合物使用常规压片机(对于片的尺寸参见以上)压缩。15kN的压力用作压缩的指导值。
可以口服的悬浮液组合物1000mg本发明的化合物，1000mg乙醇(96％)，400mg Rhodigel(来自FMC的黄原胶，宾夕法尼亚，美国)和99g水。
10ml口服悬浮液对应于具有100mg本发明的化合物的单剂量。
生产Rhodigel悬浮于乙醇中，和向悬浮液中添加本发明的化合物。随着搅拌添加水。混合物搅拌大约6h直到Rhodigel溶胀完成。
可以口服的溶液组合物500mg本发明的化合物，2.5g聚山梨醇酯和97g聚乙二醇400.20g口服溶液对应于具有100mg本发明的化合物的单剂量。
生产随着搅拌，本发明的化合物悬浮于聚乙二醇和聚山梨醇酯的混合物中，继续搅拌直到本发明的化合物完全溶解。
体内溶液以低于饱和溶解性的浓度，本发明的化合物溶解于生理可接受溶剂(例如等渗盐水，葡萄糖溶液5％和/或PEG 400溶液30％)。溶液经过无菌过滤并装入无菌的和无热原的注射容器中。
权利要求
1.具有下式(I)的化合物 其中A代表O或S，环成员D和E中的一个代表N和另一个代表CH，Z代表(CH2)m，O或N-R9，其中m代表数字0，1或2，和R9代表氢或(C1-C6)-烷基，n代表数字0，1或2，R1代表(C6-C10)-芳基或5-到10-元杂芳基，其在每-种情况下被相同的或不同的选自以下的取代基最多四次取代卤素，硝基，氰基，其本身可以被羟基取代的(C1-C6)-烷基，(C3-C8)-环烷基，苯基，羟基，(C1-C6)-烷氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，氨基，一-或二-(C1-C6)-烷基氨基，R10-C(O)-NH-，R11-C(O)-，R12R13N-C(O)-NH-和R14R15N-C(O)-，其中R10代表氢，(C1-C6)-烷基，(C3-C8)-环烷基，苯基或(C1-C6)-烷氧基，R11代表氢，(C1-C6)-烷基，(C3-C8)-环烷基，苯基，羟基或(C1-C6)-烷氧基和R12，R13，R14和R15是相同的或不同的并且彼此独立地代表氢，(C1-C6)-烷基，(C3-C8)-环烷基或苯基，或R1代表(C3-C7)-环烷基或5-或6-元杂环，其在每一种情况下可以被来自(C1-C6)-烷基，(C1-C6)-烷氧基，三氟甲基或三氟甲氧基的相同或不同取代基取代最多两次，或组合-Z-R1代表具有下式的基团 其中R18代表氢，卤素，(C1-C6)-烷基，(C1-C6)-烷氧基，三氟甲基或三氟甲氧基和*代表连接点，R2代表氢，(C6-C10)-芳基，(C1-C6)-烷基，(C2-C6)-链烯基或(C2-C6)-链炔基，其中烷基，链烯基和链炔基在每一种情况下可以被三氟甲基，(C1-C6)-烷氧基，三氟甲氧基，氟，氰基，(C3-C6)-环烷基，(C6-C10)-芳基或5-或6-元杂芳基取代，其中每一种情况下提及的所有的芳基和杂芳基基团本身可以被来自卤素，硝基，氰基，(C1-C6)-烷基，羟基，(C1-C6)-烷氧基，三氟甲基和三氟甲氧基的相同或不同取代基取代最多三次，R3和R4是相同的或不同的并且彼此独立地代表氢，(C1-C6)-烷基，(C2-C6)-链烯基，(C1-C6)-烷氧基，三氟甲基，三氟甲氧基或卤素，R5和R6是相同的或不同的并且彼此独立地代表氢，(C1-C6)-烷基，(C1-C6)-烷氧基或苯氧基或一起与它们连接的碳原子形成(C3-C8)-环烷基环，R7代表具有结构-NHR16或-OR17的基团，其中R16代表氢，(C1-C6)-烷基，(C1-C6)-烷基磺酰基，和R17代表氢或代表可以转化成相应羧酸的可水解基团，和R8代表氢或(C1-C6)-烷基，和它们的盐，溶剂化物和盐的溶剂化物。
2.权利要求1中要求保护的具有式(I)的化合物，其中A代表O或S，环成员D和E中的一个代表N和另一个代表CH，Z代表(CH2)m，O或NH，其中m代表数字0或1，n代表数字0或1，R1代表苯基或5-或6-元杂芳基，其在每一种情况下被相同的或不同的选自以下的取代基最多四次取代卤素，硝基，氰基，其本身可以被羟基取代的(C1-C4)-烷基，(C3-C6)-环烷基，苯基，羟基，(C1-C4)-烷氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，氨基，一-或二-(C1-C4)-烷基氨基，R10-C(O)-NH-，R11-C(O)-，R12R13N-C(O)-NH-和R14R15N-C(O)-，其中R10代表氢，(C1-C4)-烷基，(C3-C6)-环烷基，苯基或(C1-C4)-烷氧基，R11代表氢，(C1-C4)-烷基，(C3-C6)-环烷基，苯基，羟基或(C1-C4)-烷氧基和R12，R13，R14和R15是相同的或不同的并且彼此独立地代表氢，(C1-C4)-烷基，(C3-C6)-环烷基或苯基，或R1代表环己基或4-四氢吡喃基，其在每一种情况下可以被来自(C1-C4)-烷基，(C1-C4)-烷氧基和三氟甲基的相同或不同取代基取代最多两次，R2代表氢，苯基，(C1-C4)-烷基，(C2-C4)-链烯基或(C2-C4)-链炔基，其中烷基，链烯基和链炔基在每一种情况下可以被三氟甲基，氟，氰基，(C1-C4)-烷氧基，环丙基，环丁基，苯基或5-或6-元杂芳基取代，其中提及的所有的芳基和杂芳基基团在每一种情况下本身可以被来自卤素，硝基，氰基，(C1-C4)-烷基，羟基，(C1-C4)-烷氧基，三氟甲基和三氟甲氧基的相同或不同取代基取代最多三次，R3和R4是相同的或不同的并且彼此独立地代表氢，(C1-C4)-烷基，(C1-C4)-烷氧基，三氟甲基，三氟甲氧基或卤素，R5和R6是相同的或不同的并且彼此独立地代表氢，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基或苯氧基或一起与它们连接的碳原子形成(C3-C6)-环烷基环，R7代表具有式-NHR16或-OR17的基团，其中R16代表氢或(C1-C4)-烷基和R17代表氢或代表可以转化成相应羧酸的可水解基团，和R8代表氢或甲基，和它们的盐，溶剂化物和盐的溶剂化物。
3.权利要求1或2要求保护的的具有式(I)的化合物，其中A代表S，环成员D和E中的一个代表N和另一个代表CH，Z代表(CH2)m，O或NH，其中m代表数字0或1，n代表数字0或1，R1代表苯基或吡啶基，其在每一种情况下被相同的或不同的选自以下的取代基一-或二取代氟，氯，硝基，甲基，甲氧基，三氟甲基和三氟甲氧基或R1代表可以在4-位置上被甲基或甲氧基取代的环己基，R2代表氢，炔丙基或代表(C1-C4)-烷基，其可以被氟，氰基，(C1-C4)-烷氧基，环丙基，苯基，呋喃基，噻吩基，咪唑基，唑基，异噻唑基，噻唑基，二唑基或噻二唑基取代，其中苯基和所有提及的杂芳环本身在每一种情况下被相同的或不同的选自以下的取代基一-或二取代氟，氯，甲基，乙基，异丙基，叔-丁基，甲氧基，乙氧基，三氟甲基和三氟甲氧基，R3和R4是相同的或不同的并且彼此独立地代表氢，甲基，甲氧基，氟或氯，R5和R6是相同的或不同的并且代表氢或甲基，R7代表-OH，-NH2或-NHCH3，和R8代表氢，和它们的盐，溶剂化物和盐的溶剂化物。
4.具有下式(I-A)的化合物， 其中R1，R2，R8，D，E，Z和n各自如权利要求1-3中所定义，和它们的盐，溶剂化物和盐的溶剂化物。
5.具有以下通式(I-C)的化合物， 其中Z代表键或代表O和R1和R2各自如权利要求1-3中所定义，和它们的盐，溶剂化物和盐的溶剂化物。
6.制备权利要求1-5中定义的具有式(I)，(I-A)或(I-C)的化合物的方法，特征在于具有式(II)的化合物 其中R2，R3，R4，R5，R6和A各自如权利要求1-5中所定义和T代表(C1-C4)-烷基，优选叔-丁基，或代表苄基，[A]在碱存在的条件下在惰性溶剂中开始与具有下式(III)的化合物反应 其中X1代表合适的离去基团，例如卤素，得到具有下式(IV)的化合物 其中A，T，R2，R3，R4，R5和R6各自如以上所定义，之后在碘化铜(I)，合适的钯催化剂和碱存在的条件下在惰性溶剂中，和具有下式(V)的化合物 其中R1如权利要求1-5中定义和其中X2表合适的离去基团，例如卤素，转化成具有下式(VI)的化合物 其中A，T，R1，R2，R3，R4，R5和R6各自如以上所定义，之后在碱存在的条件下在惰性溶剂中，该化合物与具有下式(VII)的化合物 其中R8如权利要求1-5中定义，反应产生具有下式(VIII)的化合物， 其中A，T，R1，R2，R3，R4，R5，R6和R8各自如以上所定义，或[B]在碱存在的条件下在惰性溶剂中，开始与具有下式(IX)的化合物 其中D，E和R8如权利要求1-5中所定义，转化成具有下式(X)的化合物 其中A，D，E，T，R2，R3，R4，R5，R6和R8各自如以上所定义，和之后该化合物[B-1]在碱存在的条件下在惰性溶剂中，与具有下式(XI)的化合物R1-Z1-H (XI)，其中R1如权利要求1-5中所定义和Z1代表O或N-R9，其中R9如权利要求1-4中所定义，反应产生具有下式(XII)的化合物， 其中A，D，E，T，Z1，R1，R2，R3，R4，R5，R6和R8各自如以上所定义，或[B-2]在钯催化剂和碱存在的条件下在惰性溶剂中，与具有下式(XIII)的化合物 其中R1如权利要求1-5中所定义和T1代表氢或(C1-C4)-烷基，反应产生具有下式(XIV)的化合物， 其中A，D，E，T，R1，R2，R3，R4，R5，R6和R8各自如以上所定义，或[B-3]在钯催化剂存在的条件下在惰性溶剂中，与具有下式(XV)的化合物R1-(CH2)m-Zn-X3(XV)，其中m和R1各自如权利要求1-5中所定义和X3代表卤素，特别是溴，反应产生具有下式(XVI)的化合物， 其中m，A，D，E，T，R1，R2，R3，R4，R5，R6和R8各自如以上所定义，或[C]在碱存在的条件下在惰性溶剂中，与具有下式(XVII)的化合物 其中D，E和R1各自如权利要求1-5中所定义和Z2代表键，O或N-R9，其中R9如以上所定义，反应产生具有下式(XVIII)的化合物， 其中A，D，E，T，Z2，R1，R2，R3，R4，R5和R6各自如以上所定义，和产生的具有式(VIII)，(XII)，(XIV)，(XVI)和(XVIII)的化合物随后通过碱性或酸性水解或如果T代表苄基则是氢解作用，转化成各自的具有下式(I-B)的羧酸 其中n，A，D，E，Z，R1，R2，R3，R4，R5，R6和R8各自如以上所定义，和，任选地，随后使用文献已知的酯化在或酰胺化转化成具有式(I)的化合物，和，具有式(I)的化合物任选地与适当的(i)溶剂和/或(ii)碱或酸反应产生它们的溶剂化物，盐和/或盐的溶剂化物。
7.在权利要求1-5任一项中定义的用于疾病的治疗和/或预防的化合物。
8.在权利要求1-5任一项中定义的用于制备治疗和/或预防异常脂肪血症，动脉硬化，冠心病，血管形成和代谢综合征的药物的应用。
9.药物，其包含在权利要求1-5任一项中定义的化合物和惰性无毒药理学合适的助剂。
10.药物，其包含在权利要求1-5任一项中定义的化合物和进一步的选自以下的活性化合物PPAR-γ和/或PPAR-δ激动剂，CETP抑制剂，甲状腺激素类和/或甲状腺摹仿疾病，HMG-CoA还原酶抑制剂，HMG-CoA还原酶表达抑制剂，角鲨烯合成抑制剂，ACAT抑制剂，胆固醇吸收抑制剂，胆酸吸收抑制剂，MTP抑制剂，烟酸受体激动剂，醛缩酶还原酶抑制剂，脂酶抑制剂，抗糖尿病药，抗氧化剂，钙拮抗剂，血管紧张素-II受体拮抗剂，ACE抑制剂，α-受体阻滞剂，β-受体阻滞剂，血小板聚集抑制剂，抗凝剂，前纤维蛋白溶解物质，食欲抑制剂和细胞抑制药。
11.权力要求9-10中要求保护的用于治疗和/或预防异常脂肪血症，动脉硬化，冠心病，血管形成和代谢综合征的药物。
12.通过服用有效剂量的至少一种在权利要求1-5任一项中定义的化合物或在权利要求9-11任一项中定义的药物治疗和/或预防人和动物异常脂肪血症，动脉硬化，冠心病，血管形成和代谢综合征的方法。
全文摘要
本发明涉及新的具有通式(I)的嘧啶衍生物，其制备方法，它们对于疾病的治疗和/或预防的应用，和涉及它们对于制备疾病的治疗和/或预防药物的应用，优选对于心血管疾病，特别是异常脂肪血症，动脉硬化，心肌功能不全，血管形成和代谢综合征的治疗和/或预防。
文档编号C07D403/12GK101065364SQ200580040427
公开日2007年10月31日 申请日期2005年9月10日 优先权日2004年9月25日
发明者E·迪特里奇-温根罗思, L·巴法克, A·克里特施默, C·希尔思－迪特里奇, P·埃林豪斯, M·拉比, H·比肖夫, C·皮尔格, U·罗森特里特, S·巴特尔, K·卢斯蒂格, A·科恩, D·朗格, M·鲍瑟 申请人:拜耳医药保健股份公司