专利名称：取代的环丙烷酸衍生物在制备用于治疗代谢综合征的药物中的用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及取代的环丙烷酸衍生物及其生理学上可耐受的盐在制备用于治疗代谢综合征的药物中的用途。
WO 2002/066469描述了作为多巴胺受体配体的取代的环丙烷酸衍生物。
本发明基于以下目标提供可以用于治疗代谢综合征并且特别显示在治疗上具有有用的降脂作用的化合物。另外，优选旨在它们适用于治疗糖尿病性血脂异常(diabetic dyslipidemia)。另外，优选旨在实现降低血浆中的游离脂肪酸(FFA)、甘油和甘油三酯。
因此本发明涉及式I化合物及其生理学上可耐受的盐的用途 其中含义是R1是H、(C1-C20)-烷基、(C2-C20)-链烯基、(C2-C20)-炔基、芳基、杂环基，其中烷基、链烯基、炔基、芳基和杂环基可以被下列基团取代一次或多次F、Cl、Br、I、CF3、NO2、N3、CN、COOH、COO(C1-C6)-烷基、CONH2、CONH(C1-C6)-烷基、CON[(C1-C6)-烷基]2、环烃基、(C1-C10)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C2-C6)-炔基、O-(C1-C6)-烷基O-CO-(C1-C6)-烷基、O-CO-(C1-C6)-芳基、O-CO-(C1-C6)-杂环基；PO3H2、P(O)(O烷基)2、(C1-C6)-亚烷基-P(O)(O烷基)2、O-P(O)(OH)2、O-P(O)(O烷基)2、SO3H、SO2-NH2、SO2NH(C1-C6)-烷基、SO2N[(C1-C6)-烷基]2、S-(C1-C6)-烷基、S-(CH2)n-芳基、S-(CH2)n-杂环基、SO-(C1-C6)-烷基、SO-(CH2)n-芳基、SO-(CH2)n-杂环基、SO2-(C1-C6)-烷基、SO2-(CH2)n-芳基、SO2-(CH2)n-杂环基、SO2-NH(CH2)n-芳基、SO2-NH(CH2)n-杂环基、SO2-N((C1-C6)-烷基)(CH2)n-芳基、SO2-N((C1-C6)-烷基)(CH2)n-杂环基、SO2-N((CH2)n-芳基)2、SO2-N((CH2)n-(杂环基)2，其中n可以是0-6，并且芳基或杂环基可以被下列基团取代至多两次F、Cl、Br、OH、CF3、SF5、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2；C(NH)(NH2)、NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、NH(C1-C7)-酰基、NH-CO-(C1-C6)-烷基、NH-COO-(C1-C6)-烷基、NH-CO-芳基、NH-CO-杂环基、NH-COO-芳基、NH-COO-杂环基、NH-CO-NH-(C1-C6)-烷基)、NH-CO-NH-芳基、NH-CO-NH-杂环基、N[(C1-C6)-烷基]-CO-(C1-C6)-烷基、N[(C1-C6)-烷基]-COO-(C1-C6)-烷基、N[(C1-C6)-烷基]-CO-芳基、N[(C1-C6)-烷基]-CO-杂环基、N[(C1-C6)-烷基]-COO-芳基、N[(C1-C6)-烷基]-COO-杂环基、N[(C1-C6)-烷基]-CO-NH-(C1-C6)-烷基)、N[(C1-C6)-烷基]-CO-NH-芳基、N[(C1-C6)-烷基]-CO-NH-杂环基、N[(C1-C6)-烷基]-CO-N((C1-C6)-烷基)2、N[(C1-C6)-烷基]-CO-N((C1-C6)-烷基)-芳基、N[(C1-C6)-烷基]-CO-N((C1-C6)-烷基)-杂环基、N[(C1-C6)-烷基]-CO-N(芳基)2、N[(C1-C6)-烷基]-CO-N(杂环基)2、N(芳基)-CO-(C1-C6)-烷基、N(杂环基)-CO-(C1-C6)-烷基、N(芳基)-COO-(C1-C6)-烷基、N(杂环基)-COO-(C1-C6)-烷基、N(芳基)-CO-芳基、N(杂环基)-CO-芳基、N(芳基)-COO-芳基、N(杂环基)-COO-芳基、N(芳基)-CO-NH-(C1-C6)-烷基、N(杂环基)-CO-NH-(C1-C6)-烷基、N(芳基)-CO-NH-芳基、N(杂环基)-CO-NH-芳基、N(芳基)-CO-N((C1-C6)-烷基)2、N(杂环基)-CO-N((C1-C6)-烷基)2、N(芳基)-CO-N[(C1-C6)-烷基]-芳基、N(杂环基)-CO-N[(C1-C6)-烷基]-芳基、N(芳基)-CO-N(芳基)2、N(杂环基)-CO-N(芳基)2、芳基、O-(CH2)n-芳基、O-(CH2)n-杂环基，其中n可以是0-6，其中芳基或杂环基可以被下列基团取代1-3次F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、NH(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、SF5、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2。
R2是(C1-C20)-烷基、(C2-C20)-链烯基、(C2-C20)-炔基、芳基、(C3-C7)-环烃基、杂环基，其中烷基、链烯基、炔基、芳基、环烃基和杂环基可以被下列基团取代一次或多次F、Cl、Br、I、CF3、NO2、N3、CN、COOH、COO(C1-C6)烷基、CONH2、CONH(C1-C6)烷基、CON[(C1-C6)烷基]2、环烃基、(C1-C10)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C2-C6)-炔基、O-(C1-C6)-烷基O-CO-(C1-C6)-烷基、O-CO-(C1-C6)-芳基、O-CO-(C1-C6)-杂环基；PO3H2、P(O)(O烷基)2、(C1-C6)-亚烷基-P(O)(O烷基)2、O-P(O)(OH)2、O-P(O)(O烷基)2、SO3H、SO2-NH2、SO2NH(C1-C6)-烷基、SO2N[(C1-C6)-烷基]2、S-(C1-C6)-烷基、S-(CH2)n-芳基、S-(CH2)n-杂环基、SO-(C1-C6)-烷基、SO-(CH2)n-芳基、SO-(CH2)n-杂环基、SO2-(C1-C6)-烷基、SO2-(CH2)n-芳基、SO2-(CH2)n-杂环基、SO2-NH(CH2)n-芳基、SO2-NH(CH2)n-杂环基、SO2-N((C1-C6)-烷基)(CH2)n-芳基、SO2-N((C1-C6)-烷基)(CH2)n-杂环基、SO2-N((CH2)n-芳基)2、SO2-N((CH2)n-(杂环基)2，其中n可以是0-6，并且芳基或杂环基可以被下列基团取代至多两次F、Cl、Br、OH、CF3、SF5、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2；C(NH)(NH2)、NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、NH(C1-C7)-酰基、NH-CO-(C1-C6)-烷基、NH-COO-(C1-C6)-烷基、NH-CO-芳基、NH-CO-杂环基、NH-COO-芳基、NH-COO-杂环基、NH-CO-NH-(C1-C6)-烷基)、NH-CO-NH-芳基、NH-CO-NH-杂环基、N[(C1-C6)-烷基]-CO-(C1-C6)-烷基、N[(C1-C6)-烷基]-COO-(C1-C6)-烷基、N[(C1-C6)-烷基]-CO-芳基、N[(C1-C6)-烷基]-CO-杂环基、N[(C1-C6)-烷基]-COO-芳基、N[(C1-C6)-烷基]-COO-杂环基、N[(C1-C6)-烷基]-CO-NH-(C1-C6)-烷基)、N[(C1-C6)-烷基]-CO-NH-芳基、N[(C1-C6)-烷基]-CO-NH-杂环基、N[(C1-C6)-烷基]-CO-N((C1-C6)-烷基)2、N[(C1-C6)-烷基]-CO-N((C1-C6)-烷基)-芳基、N[(C1-C6)-烷基]-CO-N((C1-C6)-烷基)-杂环基、N[(C1-C6)-烷基]-CO-N(芳基)2、N[(C1-C6)-烷基]-CO-N(杂环基)2、N(芳基)-CO-(C1-C6)-烷基、N(杂环基)-CO-(C1-C6)-烷基、N(芳基)-COO-(C1-C6)-烷基、N(杂环基)-COO-(C1-C6)-烷基、N(芳基)-CO-芳基、N(杂环基)-CO-芳基、N(芳基)-COO-芳基、N(杂环基)-COO-芳基、N(芳基)-CO-NH-(C1-C6)-烷基、N(杂环基)-CO-NH-(C1-C6)-烷基、N(芳基)-CO-NH-芳基、N(杂环基)-CO-NH-芳基、N(芳基)-CO-N((C1-C6)-烷基)2、N(杂环基)-CO-N((C1-C6)-烷基)2、N(芳基)-CO-N[(C1-C6)-烷基]-芳基、N(杂环基)-CO-N[(C1-C6)-烷基]-芳基、N(芳基)-CO-N(芳基)2、N(杂环基)-CO-N(芳基)2、芳基、O-(CH2)n-芳基、O-(CH2)n-杂环基，其中n可以是0-6，其中芳基或杂环基可以被下列基团取代1-3次F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、NH(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、SF5、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2。
R3、R4、R5、R6各自独立地是H、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基。
优选式I化合物及其生理学上可耐受的盐的用途，其中含义是R1是H、(C1-C20)-烷基；R2是(C1-C20)-烷基、(C2-C20)-链烯基、(C2-C20)-炔基、芳基、(C3-C7)-环烃基、杂环基，其中烷基、链烯基、炔基、芳基、环烃基和杂环基可以被下列基团取代一次或多次F、Cl、Br、I、CF3、NO2、N3、CN、COOH、COO(C1-C6)烷基、CONH2、CONH(C1-C6)烷基、CON[(C1-C6)烷基]2、环烃基、(C1-C10)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C2-C6)-炔基、O-(C1-C6)-烷基O-CO-(C1-C6)-烷基、O-CO-(C1-C6)-芳基、O-CO-(C1-C6)-杂环基；PO3H2、P(O)(O烷基)2、(C1-C6)-亚烷基-P(O)(O烷基)2、O-P(O)(OH)2、O-P(O)(O烷基)2、SO3H、SO2-NH2、SO2NH(C1-C6)-烷基、SO2N[(C1-C6)-烷基]2、S-(C1-C6)-烷基、S-(CH2)n-芳基、S-(CH2)n-杂环基、SO-(C1-C6)-烷基、SO-(CH2)n-芳基、SO-(CH2)n-杂环基、SO2-(C1-C6)-烷基、SO2-(CH2)n-芳基、SO2-(CH2)n-杂环基、SO2-NH(CH2)n-芳基、SO2-NH(CH2)n-杂环基、SO2-N((C1-C6)-烷基)(CH2)n-芳基、SO2-N((C1-C6)-烷基)(CH2)n-杂环基、SO2-N((CH2)n-芳基)2、SO2-N((CH2)n-(杂环基)2，其中n可以是0-6，并且芳基或杂环基可以被下列基团取代至多两次F、Cl、Br、OH、CF3、SF5、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2；C(NH)(NH2)、NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、NH(C1-C7)-酰基、NH-CO-(C1-C6)-烷基、NH-COO-(C1-C6)-烷基、NH-CO-芳基、NH-CO-杂环基、NH-COO-芳基、NH-COO-杂环基、NH-CO-NH-(C1-C6)-烷基)、NH-CO-NH-芳基、NH-CO-NH-杂环基、N[(C1-C6)-烷基]-CO-(C1-C6)-烷基、N[(C1-C6)-烷基]-COO-(C1-C6)-烷基、N[(C1-C6)-烷基]-CO-芳基、N[(C1-C6)-烷基]-CO-杂环基、N[(C1-C6)-烷基]-COO-芳基、N[(C1-C6)-烷基]-COO-杂环基、N[(C1-C6)-烷基]-CO-NH-(C1-C6)-烷基)、N[(C1-C6)-烷基]-CO-NH-芳基、N[(C1-C6)-烷基]-CO-NH-杂环基、N[(C1-C6)-烷基]-CO-N((C1-C6)-烷基)2、N[(C1-C6)-烷基]-CO-N((C1-C6)-烷基)-芳基、N[(C1-C6)-烷基]-CO-N((C1-C6)-烷基)-杂环基、N[(C1-C6)-烷基]-CO-N(芳基)2、N[(C1-C6)-烷基]-CO-N(杂环基)2、N(芳基)-CO-(C1-C6)-烷基、N(杂环基)-CO-(C1-C6)-烷基、N(芳基)-COO-(C1-C6)-烷基、N(杂环基)-COO-(C1-C6)-烷基、N(芳基)-CO-芳基、N(杂环基)-CO-芳基、N(芳基)-COO-芳基、N(杂环基)-COO-芳基、N(芳基)-CO-NH-(C1-C6)-烷基、N(杂环基)-CO-NH-(C1-C6)-烷基、N(芳基)-CO-NH-芳基、N(杂环基)-CO-NH-芳基、N(芳基)-CO-N((C1-C6)-烷基)2、N(杂环基)-CO-N((C1-C6)-烷基)2、N(芳基)-CO-N[(C1-C6)-烷基]-芳基、N(杂环基)-CO-N[(C1-C6)-烷基]-芳基、N(芳基)-CO-N(芳基)2、N(杂环基)-CO-N(芳基)2、芳基、O-(CH2)n-芳基、O-(CH2)n-杂环基，其中n可以是0-6，其中芳基或杂环基可以被下列基团取代1-3次F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、NH(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、SF5、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2。
R3、R4、R5、R6各自独立地是H、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基。
特别优选式I化合物及其生理学上可耐受的盐的用途，其中含义是R1是H；R2是(C1-C20)-烷基、(C2-C20)-链烯基、(C2-C20)-炔基、(C3-C7)-环烃基，其中烷基、链烯基、炔基和环烃基可以被下列基团取代一次或多次F、Cl、Br、I、CF3、NO2、N3、CN、COOH、COO(C1-C6)烷基、CONH2、CONH(C1-C6)烷基、CON[(C1-C6)烷基]2、(C3-C7)-环烃基、(C1-C10)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C2-C6)-炔基、O-(C1-C6)-烷基、O-CO-(C1-C6)-烷基、O-CO-(C1-C6)-芳基、NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、NH(C1-C7)-酰基、NH-CO-(C1-C6)-烷基、NH-COO-(C1-C6)-烷基、NH-CO-芳基、NH-COO-芳基、NH-CO-NH-(C1-C6)-烷基)、NH-CO-NH-芳基、N[(C1-C6)-烷基]-CO-(C1-C6)-烷基、N[(C1-C6)-烷基]-COO-(C1-C6)-烷基、N[(C1-C6)-烷基]-CO-芳基、N[(C1-C6)-烷基]-COO-芳基、N[(C1-C6)-烷基]-CO-NH-(C1-C6)-烷基)、N[(C1-C6)-烷基]-CO-NH-芳基、N[(C1-C6)-烷基]-CO-N((C1-C6)-烷基)2、N[(C1-C6)-烷基]-CO-N((C1-C6)-烷基)-芳基、N[(C1-C6)-烷基]-CO-N(芳基)2、N(芳基)-CO-(C1-C6)-烷基、N(芳基)-COO-(C1-C6)-烷基、N(芳基)-CO-芳基、N(芳基)-CO-NH-(C1-C6)-烷基N(芳基)-CO-NH-芳基、N(芳基)-CO-N((C1-C6)-烷基)2、N(芳基)-CO-N[(C1-C6)-烷基]-芳基、N(芳基)-CO-N(芳基)2、芳基、O-(CH2)n-芳基；R3、R4、R5、R6各自独立地是H、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基。
非常特别优选式I化合物及其生理学上可耐受的盐的用途，其中含义是R1是H；R2是(C1-C10)-烷基、(C2-C10)-链烯基、(C2-C10)-炔基，其中烷基、链烯基和炔基可以被下列基团取代一次或多次F、Cl、Br、CF3、NO2、CN、COOH、COO(C1-C6)烷基、(C3-C7)-环烃基、(C1-C10)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C2-C6)-炔基、O-(C1-C6)-烷基、O-CO-(C1-C6)-烷基、O-CO-(C1-C6)-芳基；R3、R4、R5、R6各自独立地是H、F、(C1-C4)-烷基。
本发明涉及外消旋体、外消旋混合物和纯对映异构体形式的式I化合物以及涉及它们的非对映异构体及非对映异构体混合物的用途。
如果基团或取代基在式I化合物中可以出现一次以上，那么它们可以各自独立地具有规定的含义并且可以是相同的或不同的。
烷基指的是具有一个或多个碳原子的直链或支链烃链，例如甲基、乙基、丙基、丁基、己基、异丙基、异丁基、新戊基、叔丁基、己基。
烷基可以被适当的基团取代一次或多次，所述的适当的基团例如F、Cl、Br、I、CF3、NO2、N3、CN、COOH、COO(C1-C6)烷基、CONH2、CONH(C1-C6)烷基、CON[(C1-C6)烷基]2、环烃基、(C2-C6)-链烯基、(C2-C6)-炔基、芳基、杂环基、O-(C1-C6)-烷基、O-COO-(C1-C6)-烷基、O-CO-(C1-C6)-烷基、O-CO-(C1-C6)-芳基、O-CO-(C1-C6)-杂环基、PO3H2、P(O)(O烷基)2、(C1-C6)-亚烷基-P(O)(O烷基)2、O-P(O)(OH)2、O-P(O)(O烷基)2、SO3H、SO2-NH2、SO2NH(C1-C6)-烷基、SO2N[(C1-C6)-烷基]2、S-(C1-C6)-烷基、S-(CH2)-芳基、S-(CH2)n-杂环基、SO-(C1-C6)-烷基、SO-(CH2)n-芳基、SO-(CH2)n-杂环基、SO2-(C1-C6)-烷基、SO2-(CH2)n-芳基、SO2-(CH2)n-杂环基、SO2-NH(CH2)n-芳基、SO2-NH(CH2)n-杂环基、SO2-N[((C1-C6)-烷基)(CH2)n-芳基]、SO2-N[((C1-C6)-烷基)(CH2)n-杂环基]、SO2-N((CH2)n-芳基)2、SO2-N((CH2)n-(杂环基))2，其中n可以是0-6，并且芳基或杂环基可以被下列基团取代至多三次F、Cl、Br、OH、CF3、SF5、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2；C(NH)(NH2)、NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、NH(C1-C7)-酰基、NH-CO-(C1-C6)-烷基、NH-COO-(C1-C6)-烷基、NH-CO-芳基、NH-CO-杂环基、NH-COO-芳基、NH-COO-杂环基、NH-CO-NH-(C1-C6)-烷基)、NH-CO-NH-芳基、NH-CO-NH-杂环基、N[(C1-C6)-烷基]-CO-(C1-C6)-烷基、N[(C1-C6)-烷基]-COO-(C1-C6)-烷基、N[(C1-C6)-烷基]-CO-芳基、N[(C1-C6)-烷基]-CO-杂环基、N[(C1-C6)-烷基]-COO-芳基、N[(C1-C6)-烷基]-COO-杂环基、N[(C1-C6)-烷基]-CO-NH-(C1-C6)-烷基)、N[(C1-C6)-烷基]-CO-NH-芳基、N[(C1-C6)-烷基]-CO-NH-杂环基、N[(C1-C6)-烷基]-CO-N((C1-C6)-烷基)2、N[(C1-C6)-烷基]-CO-N((C1-C6)-烷基)-芳基、N[(C1-C6)-烷基]-CO-N((C1-C6)-烷基)-杂环基、N[(C1-C6)-烷基]-CO-N(芳基)2、N[(C1-C6)-烷基]-CO-N(杂环基)2、N(芳基)-CO-(C1-C6)-烷基、N(杂环基)-CO-(C1-C6)-烷基、N(芳基)-COO-(C1-C6)-烷基、N(杂环基)-COO-(C1-C6)-烷基、N(芳基)-CO-芳基、N(杂环基)-CO-芳基、N(芳基)-COO-芳基、N(杂环基)-COO-芳基、N(芳基)-CO-NH-(C1-C6)-烷基、N(杂环基)-CO-NH-(C1-C6)-烷基、N(芳基)-CO-NH-芳基、N(杂环基)-CO-NH-芳基、N(芳基)-CO-N((C1-C6)-烷基)2、N(杂环基)-CO-N((C1-C6)-烷基)2、N(芳基)-CO-N[(C1-C6)-烷基]-芳基、N(杂环基)-CO-N[(C1-C6)-烷基]-芳基、N(芳基)-CO-N(芳基)2、N(杂环基)-CO-N(芳基)2、芳基、O-(CH2)n-芳基、O-(CH2)n-杂环基，其中n可以是0-6，其中芳基或杂环基可以被下列基团取代1-3次F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、NH(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、SF5、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2。
链烯基指的是具有两个或多个碳原子以及一个或多个双键的直链或支链烃链，例如乙烯基、烯丙基、戊烯基。
链烯基可以被适当的基团取代一次或多次，所述的适当的基团例如F、Cl、Br、I、CF3、NO2、N3、CN、COOH、COO(C1-C6)烷基、CONH2、CONH(C1-C6)烷基、CON[(C1-C6)烷基]2、环烃基、(C1-C10)-烷基、(C2-C6)-炔基、芳基、杂环基、O-(C1-C6)-烷基O-CO-(C1-C6)-烷基、O-CO-(C1-C6)-芳基、O-CO-(C1-C6)-杂环基；PO3H2、P(O)(O烷基)2、(C1-C6)-亚烷基-P(O)(O烷基)2、O-P(O)(OH)2、O-P(O)(O烷基)2、SO3H、SO2-NH2、SO2NH(C1-C6)-烷基、SO2N[(C1-C6)-烷基]2、S-(C1-C6)-烷基、S-(CH2)n-芳基、S-(CH2)n-杂环基、SO-(C1-C6)-烷基、SO-(CH2)n-芳基、SO-(CH2)n-杂环基、SO2-(C1-C6)-烷基、SO2-(CH2)n-芳基、SO2-(CH2)n-杂环基、SO2-NH(CH2)n-芳基、SO2-NH(CH2)n-杂环基、SO2-N((C1-C6)-烷基)(CH2)n-芳基、SO2-N((C1-C6)-烷基)(CH2)n-杂环基、SO2-N((CH2)n-芳基)2、SO2-N((CH2)n-(杂环基)2，其中n可以是0-6，并且芳基或杂环基可以被下列基团取代至多两次F、Cl、Br、OH、CF3、SF5、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2；C(NH)(NH2)、NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、NH(C1-C7)-酰基、NH-CO-(C1-C6)-烷基、NH-COO-(C1-C6)-烷基、NH-CO-芳基、NH-CO-杂环基、NH-COO-芳基、NH-COO-杂环基、NH-CO-NH-(C1-C6)-烷基)、NH-CO-NH-芳基、NH-CO-NH-杂环基、N[(C1-C6)-烷基]-CO-(C1-C6)-烷基、N[(C1-C6)-烷基]-COO-(C1-C6)-烷基、N[(C1-C6)-烷基]-CO-芳基、N[(C1-C6)-烷基]-CO-杂环基、N[(C1-C6)-烷基]-COO-芳基、N[(C1-C6)-烷基]-COO-杂环基、N[(C1-C6)-烷基]-CO-NH-(C1-C6)-烷基)、N[(C1-C6)-烷基]-CO-NH-芳基、N[(C1-C6)-烷基]-CO-NH-杂环基、N[(C1-C6)-烷基]-CO-N((C1-C6)-烷基)2、N[(C1-C6)-烷基]-CO-N((C1-C6)-烷基)-芳基、N[(C1-C6)-烷基]-CO-N((C1-C6)-烷基)-杂环基、N[(C1-C6)-烷基]-CO-N(芳基)2、N[(C1-C6)-烷基]-CO-N(杂环基)2、N(芳基)-CO-(C1-C6)-烷基、N(杂环基)-CO-(C1-C6)-烷基、N(芳基)-COO-(C1-C6)-烷基、N(杂环基)-COO-(C1-C6)-烷基、N(芳基)-CO-芳基、N(杂环基)-CO-芳基、N(芳基)-COO-芳基、N(杂环基)-COO-芳基、N(芳基)-CO-NH-(C1-C6)-烷基、N(杂环基)-CO-NH-(C1-C6)-烷基、N(芳基)-CO-NH-芳基、N(杂环基)-CO-NH-芳基、N(芳基)-CO-N((C1-C6)-烷基)2、N(杂环基)-CO-N((C1-C6)-烷基)2、N(芳基)-CO-N[(C1-C6)-烷基]-芳基、N(杂环基)-CO-N[(C1-C6)-烷基]-芳基、N(芳基)-CO-N(芳基)2、N(杂环基)-CO-N(芳基)2、芳基、O-(CH2)n-芳基、O-(CH2)n-杂环基，其中n可以是0-6，其中芳基或杂环基可以被下列基团取代1-3次F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、NH(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、SF5、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2。
炔基指的是具有两个或多个碳原子以及一个或多个三键的直链或支链烃链，例如乙炔基、丙炔基、己炔基。
炔基可以被适当的基团取代一次或多次，所述的适当的基团例如F、Cl、Br、I、CF3、NO2、N3、CN、COOH、COO(C1-C6)烷基、CONH2、CONH(C1-C6)烷基、CON[(C1-C6)烷基]2、环烃基、(C2-C6)-链烯基、(C1-C10)-烷基、O-(C1-C6)-烷基O-CO-(C1-C6)-烷基、O-CO-(C1-C6)-芳基、O-CO-(C1-C6)-杂环基；PO3H2、P(O)(O烷基)2、(C1-C6)-亚烷基-P(O)(O烷基)2、O-P(O)(OH)2、O-P(O)(O烷基)2、SO3H、SO2-NH2、SO2NH(C1-C6)-烷基、SO2N[(C1-C6)-烷基]2、S-(C1-C6)-烷基、S-(CH2)n-芳基、S-(CH2)n-杂环基、SO-(C1-C6)-烷基、SO-(CH2)n-芳基、SO-(CH2)n-杂环基、SO2-(C1-C6)-烷基、SO2-(CH2)n-芳基、SO2-(CH2)n-杂环基、SO2-NH(CH2)n-芳基、SO2-NH(CH2)n-杂环基、SO2-N((C1-C6)-烷基)(CH2)n-芳基、SO2-N((C1-C6)-烷基)(CH2)n-杂环基、SO2-N((CH2)n-芳基)2、SO2-N((CH2)n-(杂环基)2，其中n可以是0-6，并且芳基或杂环基可以被下列基团取代至多两次F、Cl、Br、OH、CF3、SF5、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2；C(NH)(NH2)、NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、NH(C1-C7)-酰基、NH-CO-(C1-C6)-烷基、NH-COO-(C1-C6)-烷基、NH-CO-芳基、NH-CO-杂环基、NH-COO-芳基、NH-COO-杂环基、NH-CO-NH-(C1-C6)-烷基)、NH-CO-NH-芳基、NH-CO-NH-杂环基、N[(C1-C6)-烷基]-CO-(C1-C6)-烷基、N[(C1-C6)-烷基]-COO-(C1-C6)-烷基、N[(C1-C6)-烷基]-CO-芳基、N[(C1-C6)-烷基]-CO-杂环基、N[(C1-C6)-烷基]-COO-芳基、N[(C1-C6)-烷基]-COO-杂环基、N[(C1-C6)-烷基]-CO-NH-(C1-C6)-烷基)、N[(C1-C6)-烷基]-CO-NH-芳基、N[(C1-C6)-烷基]-CO-NH-杂环基、N[(C1-C6)-烷基]-CO-N((C1-C6)-烷基)2、N[(C1-C6)-烷基]-CO-N((C1-C6)-烷基)-芳基、N[(C1-C6)-烷基]-CO-N((C1-C6)-烷基)-杂环基、N[(C1-C6)-烷基]-CO-N(芳基)2、N[(C1-C6)-烷基]-CO-N(杂环基)2、N(芳基)-CO-(C1-C6)-烷基、N(杂环基)-CO-(C1-C6)-烷基、N(芳基)-COO-(C1-C6)-烷基、N(杂环基)-COO-(C1-C6)-烷基、N(芳基)-CO-芳基、N(杂环基)-CO-芳基、N(芳基)-COO-芳基、N(杂环基)-COO-芳基、N(芳基)-CO-NH-(C1-C6)-烷基、N(杂环基)-CO-NH-(C1-C6)-烷基、N(芳基)-CO-NH-芳基、N(杂环基)-CO-NH-芳基、N(芳基)-CO-N((C1-C6)-烷基)2、N(杂环基)-CO-N((C1-C6)-烷基)2、N(芳基)-CO-N[(C1-C6)-烷基]-芳基、N(杂环基)-CO-N[(C1-C6)-烷基]-芳基、N(芳基)-CO-N(芳基)2、N(杂环基)-CO-N(芳基)2、芳基、O-(CH2)n-芳基、O-(CH2)n-杂环基，其中n可以是0-6，其中芳基或杂环基可以被下列基团取代1-3次F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、NH(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、SF5、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2。
芳基指的是苯基、萘基、联苯基、四氢萘基、α-四氢萘酮基或β-四氢萘酮基、茚满基、茚满-1-酮基。
芳基可以被适当的基团取代一次或多次，所述的适当的基团例如F、Cl、Br、I、CF3、NO2、SF5、N3、CN、COOH、COO(C1-C6)烷基、CONH2、CONH(C1-C6)烷基、CON[(C1-C6)烷基]2、环烃基、(C1-C10)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C2-C6)-炔基、O-(C1-C6)-烷基O-CO-(C1-C6)-烷基、O-CO-(C1-C6)-芳基、O-CO-(C1-C6)-杂环基，PO3H2、P(O)(O烷基)2、(C1-C6)-亚烷基-P(O)(O烷基)2、O-P(O)(OH)2、O-P(O)(O烷基)2、SO3H、SO2-NH2、SO2NH(C1-C6)-烷基、SO2N[(C1-C6)-烷基]2、S-(C1-C6)-烷基、S-(CH2)n-芳基、S-(CH2)n-杂环基、SO-(C1-C6)-烷基、SO-(CH2)n-芳基、SO-(CH2)n-杂环基、SO2-(C1-C6)-烷基、SO2-(CH2)n-芳基、SO2-(CH2)n-杂环基、SO2-NH(CH2)n-芳基、SO2-NH(CH2)n-杂环基、SO2-N((C1-C6)-烷基)(CH2)n-芳基、SO2-N((C1-C6)-烷基)(CH2)n-杂环基、SO2-N((CH2)n-芳基)2、SO2-N((CH2)n-(杂环基)2，其中n可以是0-6，并且芳基或杂环基可以被下列基团取代至多两次F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、SF5、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2；C(NH)(NH2)、NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、NH(C1-C7)-酰基、NH-CO-(C1-C6)-烷基、NH-COO-(C1-C6)-烷基、NH-CO-芳基、NH-CO-杂环基、NH-COO-芳基、NH-COO-杂环基、NH-CO-NH-(C1-C6)-烷基)、NH-CO-NH-芳基、NH-CO-NH-杂环基、N[(C1-C6)-烷基]-CO-(C1-C6)-烷基、N[(C1-C6)-烷基]-COO-(C1-C6)-烷基、N [(C1-C6)-烷基]-CO-芳基、N[(C1-C6)-烷基]-CO-杂环基、N[(C1-C6)-烷基]-COO-芳基、N[(C1-C6)-烷基]-COO-杂环基、N[(C1-C6)-烷基]-CO-NH-(C1-C6)-烷基)、N[(C1-C6)-烷基]-CO-NH-芳基、N[(C1-C6)-烷基]-CO-NH-杂环基、N[(C1-C6)-烷基]-CO-N((C1-C6)-烷基)2，N[(C1-C6)-烷基]-CO-N((C1-C6)-烷基)-芳基、N[(C1-C6)-烷基]-CO-N((C1-C6)-烷基)-杂环基、N[(C1-C6)-烷基]-CO-N(芳基)2、N[(C1-C6)-烷基]-CO-N(杂环基)2、N(芳基)-CO-(C1-C6)-烷基、N(杂环基)-CO-(C1-C6)-烷基、N(芳基)-COO-(C1-C6)-烷基、N(杂环基)-COO-(C1-C6)-烷基、N(芳基)-CO-芳基、N(杂环基)-CO-芳基、N(芳基)-COO-芳基、N(杂环基)-COO-芳基、N(芳基)-CO-NH-(C1-C6)-烷基、N(杂环基)-CO-NH-(C1-C6)-烷基、N(芳基)-CO-NH-芳基、N(杂环基)-CO-NH-芳基、N(芳基)-CO-N((C1-C6)-烷基)2、N(杂环基)-CO-N((C1-C6)-烷基)2、N(芳基)-CO-N[(C1-C6)-烷基]-芳基、N(杂环基)-CO-N[(C1-C6)-烷基]-芳基、N(芳基)-CO-N(芳基)2、N(杂环基)-CO-N(芳基)2、芳基、O-(CH2)n-芳基、O-(CH2)n-杂环基，其中n可以是0-6，其中芳基或杂环基可以被下列基团取代1-3次F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、NH(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、SF5、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2。
环烃基指的是包含一个或多个环并且为饱和的或部分不饱和的(具有一个或两个双键)形式的环系，该环系仅由碳原子组成，例如环丙基、环戊基、环戊烯基、环己基或金刚烷基。
环烃基可以被适当的基团取代一次或多次，所述的适当的基团例如F、Cl、Br、I、CF3、NO2、N3、CN、COOH、COO(C1-C6)烷基、CONH2、CONH(C1-C6)烷基、CON[(C1-C6)烷基]2、环烃基、(C1-C10)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C2-C6)-炔基、O-(C1-C6)-烷基O-CO-(C1-C6)-烷基、O-CO-(C1-C6)-芳基、O-CO-(C1-C6)-杂环基；PO3H2、P(O)(O烷基)2、(C1-C6)-亚烷基-P(O)(O烷基)2、O-P(O)(OH)2、O-P(O)(O烷基)2、SO3H、SO2-NH2、SO2NH(C1-C6)-烷基、SO2N[(C1-C6)-烷基]2、S-(C1-C6)-烷基、S-(CH2)n-芳基、S-(CH2)n-杂环基、SO-(C1-C6)-烷基、SO-(CH2)n-芳基、SO-(CH2)n-杂环基、SO2-(C1-C6)-烷基、SO2-(CH2)n-芳基、SO2-(CH2)n-杂环基、SO2-NH(CH2)n-芳基、SO2-NH(CH2)n-杂环基、SO2-N((C1-C6)-烷基)(CH2)n-芳基、SO2-N((C1-C6)-烷基)(CH2)n-杂环基、SO2-N((CH2)n-芳基)2、SO2-N((CH2)n-(杂环基)2，其中n可以是0-6，并且芳基或杂环基可以被下列基团取代至多两次F、Cl、Br、OH、CF3、SF5、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2；C(NH)(NH2)、NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、NH(C1-C7)-酰基、NH-CO-(C1-C6)-烷基、NH-COO-(C1-C6)-烷基、NH-CO-芳基、NH-CO-杂环基、NH-COO-芳基、NH-COO-杂环基、NH-CO-NH-(C1-C6)-烷基)、NH-CO-NH-芳基、NH-CO-NH-杂环基、N[(C1-C6)-烷基]-CO-(C1-C6)-烷基、N[(C1-C6)-烷基]-COO-(C1-C6)-烷基、N[(C1-C6)-烷基]-CO-芳基、N[(C1-C6)-烷基]-CO-杂环基、N[(C1-C6)-烷基]-COO-芳基、N[(C1-C6)-烷基]-COO-杂环基、N[(C1-C6)-烷基]-CO-NH-(C1-C6)-烷基)、N[(C1-C6)-烷基]-CO-NH-芳基、N[(C1-C6)-烷基]-CO-NH-杂环基、N[(C1-C6)-烷基]-CO-N((C1-C6)-烷基)2、N[(C1-C6)-烷基]-CO-N((C1-C6)-烷基)-芳基、N[(C1-C6)-烷基]-CO-N((C1-C6)-烷基)-杂环基、N[(C1-C6)-烷基]-CO-N(芳基)2、N[(C1-C6)-烷基]-CO-N(杂环基)2、N(芳基)-CO-(C1-C6)-烷基、N(杂环基)-CO-(C1-C6)-烷基、N(芳基)-COO-(C1-C6)-烷基、N(杂环基)-COO-(C1-C6)-烷基、N(芳基)-CO-芳基、N(杂环基)-CO-芳基、N(芳基)-COO-芳基、N(杂环基)-COO-芳基、N(芳基)-CO-NH-(C1-C6)-烷基、N(杂环基)-CO-NH-(C1-C6)-烷基、N(芳基)-CO-NH-芳基、N(杂环基)-CO-NH-芳基、N(芳基)-CO-N((C1-C6)-烷基)2、N(杂环基)-CO-N((C1-C6)-烷基)2、N(芳基)-CO-N[(C1-C6)-烷基]-芳基、N(杂环基)-CO-N[(C1-C6)-烷基]-芳基、N(芳基)-CO-N(芳基)2、N(杂环基)-CO-N(芳基)2、芳基、O-(CH2)n-芳基、O-(CH2)n-杂环基，其中n可以是0-6，其中芳基或杂环基可以被下列基团取代1-3次F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、NH(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、SF5、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2。
杂环或杂环基指的是除了碳以外还包含杂原子(例如氮、氧或硫)的环和环系。该定义也包括其中杂环或杂环基与苯核稠合的环系。
适合的杂环基是吖啶基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻吩基、苯并唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并异唑基、苯并异噻唑基、咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、苯并二氢吡喃基、苯并吡喃基、噌啉基、十氢喹啉基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2，3-b]-四氢呋喃、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、二氢吲哚基、吲嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、异苯并呋喃基、异苯并二氢吡喃基、异吲唑基、异二氢吲哚基、异吲哚基、异喹啉基(苯并咪唑基)、异噻唑基、异唑基、吗啉基、萘啶基、八氢异喹啉基、二唑基、1，2，3-二唑基、1，2，4-二唑基、1，2，5-二唑基、1，3，4-二唑基、唑烷基、唑基、唑烷基、嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噻基(phenoxathiinyl)、吩嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并唑、吡啶并咪唑、吡啶并噻唑、吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、6H-1，2，5-噻二嗪基、噻唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、噻吩基、三唑基、四唑基、吖丙啶基、氮杂环丁烷基、氮杂环庚烷基、氮杂环辛烷基和呫吨基。
吡啶基代表2-、3-和4-吡啶基。噻吩基代表2-和3-噻吩基。呋喃基代表2-和3-呋喃基。
也包括这些化合物的相应的N-氧化物，即例如1-氧基-2-、3-或4-吡啶基。
也包括苯并稠合一次或多次的这些杂环的衍生物。
杂环或杂环基可以被适当的基团取代一次或多次，所述的适当的基团例如F、Cl、Br、I、CF3、NO2、N3、CN、COOH、COO(C1-C6)烷基、CONH2、CONH(C1-C6)烷基、CON[(C1-C6)烷基]2、环烃基、(C1-C10)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C2-C6)-炔基、O-(C1-C6)-烷基O-CO-(C1-C6)-烷基、O-CO-(C1-C6)-芳基、O-CO-(C1-C6)-杂环基；PO3H2、P(O)(O烷基)2、(C1-C6)-亚烷基-P(O)(O烷基)2、O-P(O)(OH)2、O-P(O)(O烷基)2、SO3H、SO2-NH2、SO2NH(C1-C6)-烷基、SO2N[(C1-C6)-烷基]2、S-(C1-C6)-烷基、S-(CH2)n-芳基、S-(CH2)n-杂环基、SO-(C1-C6)-烷基、SO-(CH2)n-芳基、SO-(CH2)n-杂环基、SO2-(C1-C6)-烷基、SO2-(CH2)n-芳基、SO2-(CH2)n-杂环基、SO2-NH(CH2)n-芳基、SO2-NH(CH2)n-杂环基、SO2-N(C1-C6)-烷基)(CH2)n-芳基、SO2-N(C1-C6)-烷基)(CH2)n-杂环基、SO2-N((CH2)n-芳基)2、SO2-N((CH2)n-(杂环基)2，其中n可以是0-6，并且芳基或杂环基可以被下列基团取代至多两次F、Cl、Br、OH、CF3、SF5、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2；C(NH)(NH2)、NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、NH(C1-C7)-酰基、NH-CO-(C1-C6)-烷基、NH-COO-(C1-C6)-烷基、NH-CO-芳基、NH-CO-杂环基、NH-COO-芳基、NH-COO-杂环基、NH-CO-NH-(C1-C6)-烷基)、NH-CO-NH-芳基、NH-CO-NH-杂环基、N[(C1-C6)-烷基]-CO-(C1-C6)-烷基、N[(C1-C6)-烷基]-COO-(C1-C6)-烷基、N[(C1-C6)-烷基]-CO-芳基、N[(C1-C6)-烷基]-CO-杂环基、N[(C1-C6)-烷基]-COO-芳基、N[(C1-C6)-烷基]-COO-杂环基、N[(C1-C6)-烷基]-CO-NH-(C1-C6)-烷基)、N[(C1-C6)-烷基]-CO-NH-芳基、N[(C1-C6)-烷基]-CO-NH-杂环基、N[(C1-C6)-烷基]-CO-N((C1-C6)-烷基)2、N[(C1-C6)-烷基]-CO-N((C1-C6)-烷基)-芳基、N[(C1-C6)-烷基]-CO-N((C1-C6)-烷基)-杂环基、N[(C1-C6)-烷基]-CO-N(芳基)2、N[(C1-C6)-烷基]-CO-N(杂环基)2、N(芳基)-CO-(C1-C6)-烷基、N(杂环基)-CO-(C1-C6)-烷基、N(芳基)-COO-(C1-C6)-烷基、N(杂环基)-COO-(C1-C6)-烷基、N(芳基)-CO-芳基、N(杂环基)-CO-芳基、N(芳基)-COO-芳基、N(杂环基)-COO-芳基、N(芳基)-CO-NH-(C1-C6)-烷基、N(杂环基)-CO-NH-(C1-C6)-烷基、N(芳基)-CO-NH-芳基、N(杂环基)-CO-NH-芳基、N(芳基)-CO-N((C1-C6)-烷基)2、N(杂环基)-CO-N((C1-C6)-烷基)2、N(芳基)-CO-N[(C1-C6)-烷基]-芳基、N(杂环基)-CO-N[(C1-C6)-烷基]-芳基、N(芳基)-CO-N(芳基)2、N(杂环基)-CO-N(芳基)2、芳基、O-(CH2)n-芳基、O-(CH2)n-杂环基，其中n可以是0-6，其中芳基或杂环基可以被下列基团取代1-3次F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、SF5、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、NH(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、SF5、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2。
由于可药用盐在水中的溶解度比初始或基础化合物在水中的溶解度更大，所以它们特别适合医学应用。这些盐必须具有可药用的阴离子或阳离子。式I化合物的适合的可药用酸加成盐是无机酸的盐，该无机酸例如盐酸、氢溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸、磺酸和硫酸，以及有机酸的盐，该有机酸例如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡糖酸、乙醇酸、羟乙磺酸、乳酸、乳糖酸、马来酸、苹果酸、甲磺酸、琥珀酸、对甲苯磺酸、酒石酸和三氟乙酸，以及L-抗坏血酸、水杨酸、1，2-苯并异噻唑-3(2H)-酮和6-甲基-1，2，3-氧杂噻嗪-4(3H)-酮2，2-二氧化物。盐酸盐是特别优选用于医学目的。适合的可药用碱盐是铵盐、碱金属盐(例如钠和钾盐)以及碱土金属盐(例如镁和钙盐)。
具有不可药用阴离子的盐也属于本发明的范围内，其作为制备或纯化可药用盐的有用中间体和/或用于非治疗(例如体外)应用。
式I化合物也可以以多种多晶型的形式存在，例如作为无定形和结晶性多晶型形式存在。式I化合物的所有多晶型形式属于本发明的范围内并且是本发明的另一方面。
下文所有涉及“式(I)化合物”指的是上述式(I)化合物以及如本文所述的它们的盐和溶剂化物。
式(I)化合物也可以与另外的活性成分组合施用。
获得预期的生物学作用所需要的式(I)化合物的量取决于多种因素，例如选择的具体化合物、预期的应用、施用方式以及患者的临床病症。通常，日剂量的范围为每天每千克体重0.3mg至100mg(典型地为3mg至50mg)，例如3-10mg/kg/天。静脉内剂量可以是例如范围为0.3mg至1.0mg/kg，其可以适合地以每千克每分钟10ng至100ng输注施用。适合该目的的输液剂可以包含例如每毫升0.1ng至10mg，典型地为1ng至10mg。单剂量可以包含例如1mg至10g的活性成分。因此，注射用安瓿剂可以包含例如1mg至100mg，并且可以口服施用的单剂量制剂(例如胶囊剂或片剂)可以包含例如1.0mg至1000mg，典型地为10mg至600mg。在可药用盐的情况中，前述重量数据指的是衍生自盐的苯并硫氮杂离子的重量。对于上述病症的预防或治疗，式(I)化合物可以以化合物本身应用，但是优选以与可接受的载体形成的药物组合物的形式应用。当然该载体必须是可接受的，这意味着其与组合物的其它成分是相容的并且对患者的健康没有害处。该载体可以是固体或液体或固体和液体并且优选与化合物配制成单剂量，例如片剂，所述的单剂量可以包含0.05％至95％(重量)的活性成分。也可以存在包括另外的式(I)化合物在内的另外的药用活性物质。本发明的药物组合物可以通过已知的药学方法之一制备，该方法主要包括将成分与药理学上可接受的载体和/或赋形剂混合。
本发明的药物组合物是那些适合口服、直肠、局部、经口(例如舌下)以及非肠道(例如皮下、肌内、皮内或静脉内)施用的组合物，尽管在各种单独的情况中最适合的施用方式取决于待治疗的病症的性质和严重程度以及在各种情况中应用的式(I)化合物的性质。包衣制剂和包衣缓释制剂也属于本发明的内容内。优选抗酸或抗胃液制剂。适合的抗胃液包衣包括醋酞纤维素、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯和甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯的阴离子聚合物。
适合口服施用的药用化合物可以是独立单位形式，例如胶囊剂、扁囊剂、可吮吸片剂或片剂，其中各含有定义量的式(I)化合物；散剂或颗粒剂，水或非水液体中的溶液剂或混悬剂；或水包油或油包水乳剂。如已经提及的，这些组合物可以通过任何适合的药学方法制备，所述的方法包括其中使活性成分和载体(其可以包含一种或多种另外的成分)相互接触的步骤。通常，组合物通过以下方法制备将活性成分与液体和/或微细粉碎的固体载体均匀且均质地混合，然后如果需要使产物成形。因此，例如片剂可以通过将化合物的粉末或颗粒(适当与一种或多种另外的成分)压制或模制而制备。压制片可以在适当的机器中通过将自由流动形式(例如粉末或颗粒)的化合物压片而制备，其中适当混合粘合剂、助流剂、惰性稀释剂和/或一种(或多种)表面活性剂/分散剂。模制片可以在适当的机器中通过将粉末形式并且用惰性稀释剂润湿的化合物模制而制备。
适合经口(舌下)施用的药物组合物包括可吮吸片剂，其包含式(I)化合物以及矫味剂(通常为蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶)，以及锭剂，其包含在惰性基质例如明胶和甘油或者蔗糖和阿拉伯胶中的化合物。
适合非肠道施用的药物组合物优选包括式(I)化合物的无菌水制剂，其优选与预期的受体的血液等渗。这些制剂优选静脉内施用，但也可以通过皮下、肌内或皮内注射进行施用。这些制剂优选可以通过将化合物与水混合并且使产生的溶液无菌并使其与血液等渗而制备。本发明的可注射的组合物通常含有0.1％至5％(重量)的活性化合物。
适合直肠施用的药物组合物优选为单剂量栓剂的形式。这些组合物可以通过将式(I)化合物与一种或多种常规的固体载体、例如可可脂混合并且使产生的混合物成形而制备。
适合局部应用于皮肤的药物组合物优选为软膏剂、乳膏剂、洗剂、糊剂、喷雾剂、气雾剂或油的形式。可以应用的载体是凡士林、羊毛脂、聚乙二醇、醇以及两种或多种这些物质的组合。活性成分通常以占组合物重量的0.1％至15％、例如0.5％至2％的浓度存在。
透皮施用也是可能的。适合透皮应用的药物组合物可以是适合与患者表皮长期紧密接触的单硬膏剂的形式。此类硬膏剂适合地含有在适当被缓冲的水溶液中、溶解和/或分散在粘合剂中或者分散在聚合物中的活性成分。适合的活性成分浓度为约1％至35％，优选约3％至15％。特别的可能性是例如在Pharmaceutical Research，2(6)318(1986)中所述的那样，活性成分通过电子转运或离子电渗疗法被释放。
适用于组合产品的其它活性成分有在Rote Liste 2004，chapter 12中所提及的所有抗糖尿病药。它们可以与本发明的式I化合物组合特别用于作用的协同改善。活性成分组合的施用可以通过给患者分别施用活性成分或以组合产品(其中在一种药物制剂中存在多种活性成分)的形式进行。在USP Dictionary of USAN andInternational Drug Names，US Pharmacopeia，Rockville 2001中公开了以下所列举的大多数活性成分。
抗糖尿病药包括胰岛素和胰岛素衍生物，例如Lantus(参见www.lantus.com)或HMR 1964、速效胰岛素(参见US 6,221,633)、GLP-1衍生物，例如在Novo Nordisk A/S的WO 98/08871中所公开的那些以及口服有效的降血糖活性成分。
口服有效的降血糖活性成分优选包括磺酰脲类、双胍类、氯茴苯酸类、二唑烷二酮类、噻唑烷二酮类、葡萄糖苷酶抑制剂、胰高血糖素拮抗剂、GLP-1激动剂、钾通道开放剂(例如在Novo Nordisk A/S的WO 97/26265和WO 99/03861中公开的那些)、胰岛素增敏剂、参与刺激糖异生和/或糖原分解的肝酶的抑制剂、葡萄糖摄取调节剂、改变脂质代谢的化合物(例如抗高血脂活性成分和抗脂血症活性成分)、减少食物摄入的化合物、PPAR和PXR激动剂以及作用于β细胞的ATP依赖性钾通道的活性成分。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与HMGCoA还原酶抑制剂例如辛伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀、罗苏伐他汀组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与胆固醇吸收抑制剂例如依泽替米贝、替奎安、帕马苷组合施用，或与在PCT/EP 2004/00269、PCT/FP2003/05815、PCT/EP 2003/05814、PCT/EP 2003/05816、EP 0114531、US6,498,156中描述的化合物组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与PPARγ激动剂例如罗格列酮、吡格列酮、JTT-501、GI 262570组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与PPARα激动剂例如GW9578、GW 7647组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与混合的PPARα/γ激动剂例如GW 1536、AVE 8042、AVE 8134、AVE 0847或在PCT/US 2000/11833、PCT/US 2000/11490、WO 03/020269中描述的那些组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与贝特类例如非诺贝特、氯贝特、苯扎贝特组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与MTP抑制剂例如英普他派、BMS-201038、R-103757组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与胆汁酸吸收抑制剂(参见例如US 6,245,744或US 6,221,897)例如HMR 1741组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与CETP抑制剂例如JTT-705组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与聚合物胆汁酸吸附剂例如考来烯胺、考来维仑组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与LDL受体诱导剂(参见US6,342,512)例如HMR1171、HMR1586组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与ACAT抑制剂例如阿伐麦布组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与抗氧剂例如OPC-14117组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与脂蛋白脂酶抑制剂例如NO-1886组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与ATP-柠檬酸裂解酶抑制剂例如SB-204990组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与角鲨烯合成酶抑制剂例如BMS-188494组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与脂蛋白(a)拮抗剂例如CI-1027或烟酸组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与脂酶抑制剂例如奥利司他组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与胰岛素组合施用。
在一个实施方案中，式I化合物与磺酰脲类例如甲苯磺丁脲、格列本脲、格列吡嗪或格列美脲组合施用。
在一个实施方案中，式I化合物与双胍类例如二甲双胍组合施用。
在另一个实施方案中，式I化合物与氯茴苯酸类例如瑞格列奈组合施用。
在一个实施方案中，式I化合物与噻唑烷二酮类例如曲格列酮、环格列酮、吡格列酮、罗格列酮或在Dr.Reddy’s Research Foundation的WO97/41097中公开的化合物、特别是5-[[4-[(3，4-二氢-3-甲基-4-氧代-2-喹唑啉基)甲氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮组合施用。
在一个实施方案中，式I化合物与α-葡萄糖苷酶抑制剂例如米格列醇或阿卡波糖组合施用。
在一个实施方案中，式I化合物与腺苷A1激动剂例如在EP 0912520或PCT/EP 06749中描述的那些组合施用。
在一个实施方案中，式I化合物与作用于β细胞的ATP-依赖性钾通道的活性成分例如甲苯磺丁脲、格列本脲、格列吡嗪、格列美脲或瑞格列奈组合施用。
在一个实施方案中，式I化合物与一种以上的上述化合物组合施用，例如与磺酰脲和二甲双胍、磺酰脲和阿卡波糖、瑞格列奈和二甲双胍、胰岛素和磺酰脲、胰岛素和二甲双胍、胰岛素和曲格列酮、胰岛素和洛伐他汀等组合施用。
在另一个实施方案中，式I化合物与以下物质组合施用CART调节剂(参见“可卡因-苯丙胺调节的转录影响小鼠的能量代谢、焦虑和胃排空(Cocaine-amphetamine-regulated transcript influences energy metabolism，anxiety and gastric emptying in mice)”Asakawa，A等人，M.Hormone andMetabolic Research(2001)，33(9)，554-558)、NPY拮抗剂(例如萘-1-磺酸{4-[(4-氨基喹唑啉-2-基氨基)甲基]环己基甲基}酰胺盐酸盐(CGP 71683A))、MC4激动剂(例如1-氨基-1，2，3，4-四氢萘-2-甲酸[2-(3a-苄基-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氢吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-1-(4-氯苯基)-2-氧代乙基]酰胺(WO 01/91752))、食欲肽拮抗剂(例如1-(2-甲基苯并唑-6-基)-3-[1，5]二氮杂萘-4-基脲盐酸盐(SB-334867-A))、H3激动剂(3-环己基-1-(4，4-二甲基-1，4，6，7-四氢咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基)丙-1-酮草酸盐(WO 00/63208))、TNF激动剂、CRF拮抗剂(例如[2-甲基-9-(2，4，6-三甲基苯基)-9H-1，3，9-三氮杂芴-4-基]二丙基胺(WO 00/66585))、CRF BP拮抗剂(例如尿皮质素(urocortin))、尿皮质素激动剂、β3-激动剂(例如1-(4-氯-3-甲磺酰基甲基苯基)-2-[2-(2，3-二甲基-1H-吲哚-6-基氧基)乙基氨基]乙醇盐酸盐(WO01/83451))、CB1(大麻素受体1)受体拮抗剂(例如利莫那班或在WO02/28346中提及的活性成分)、MSH(促黑素细胞激素)激动剂、CCK-A激动剂(例如{2-[4-(4-氯-2，5-二甲氧基苯基)-5-(2-环己基乙基)噻唑-2-基氨基甲酰基]-5，7-二甲基吲哚-1-基}乙酸三氟乙酸盐(WO 99/15525))、5-羟色胺重摄取抑制剂(例如右芬氟拉明)、混合的5-羟色胺能和去甲肾上腺素能化合物(例如WO 00/71549)、5HT激动剂(例如1-(3-乙基苯并呋喃-7-基)哌嗪草酸盐(WO 01/09111))、铃蟾肽激动剂、甘丙肽拮抗剂、生长激素(例如人生长激素)、生长激素释放化合物(6-苄氧基-1-(2-二异丙基氨基乙基氨基甲酰基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯(WO 01/85695))、TRH激动剂(参见例如EP 0 462 884)、解偶联蛋白2或3调节剂、瘦蛋白激动剂(参见例如Lee，Daniel W.；Leinung，Matthew C.；Rozhavskaya-Arena，Marina；Grasso，Patricia.瘦蛋白激动剂用作治疗肥胖症的潜在方法(Leptinagonists as a potential approach to the treatment of obesity).Drugs of theFuture(2001)，26(9)，873-881)、DA激动剂(溴隐亭、Doprexin)、脂酶/淀粉酶抑制剂(例如WO 00/40569)、PPAR调节剂(例如WO 00/78312)、RXR调节剂或TR-β激动剂。
在本发明的一个实施方案中，其它活性成分是瘦蛋白；参见例如“瘦蛋白的治疗应用展望(Perspectives in the therapeutic use of leptin)”，Salvador，Javier；Gomez-Ambrosi，Javier；Fruhbeck，Gema，ExpertOpinion on Pharmacotherapy(2001)，2(10)，1615-1622。
在一个实施方案中，其它活性成分是右苯丙胺或苯丙胺。
在一个实施方案中，其它活性成分是芬氟拉明或右芬氟拉明。
在另一个实施方案中，其它活性成分是西布曲明。
在一个实施方案中，其它活性成分是奥利司他。
在一个实施方案中，其它活性成分是马吲哚或芬特明。
在另一个实施方案中，其它活性成分是利莫那班在一个实施方案中，式I化合物与膨胀剂(bulking agent)、优选不溶性膨胀剂组合施用(参见例如carob/Caromax(Zunft H J等人，用于治疗高胆固醇血症的角豆果肉制剂(Carob pulp preparation for treatment ofhypercholesterolemia)，ADVANCES IN THERAPY(2001 Sep-Oct)，18(5)，230-6)。Caromax是来自Nutrinova，Nutrition Specialties & FoodIngredients GmbH，Industriepark Hchst，65926 Frankfurt/Main的含角豆的产品)。可以在一个制剂中或通过分别施用式I化合物和Caromax而实现与Caromax的组合。Caromax在本文中也可以以食物产品的形式施用，例如以焙烤食品或早餐棒形式施用。
应当理解的是，本发明化合物与一种或多种上述化合物以及任选一种或多种其它药理学活性物质的各个适合的组合均被认为落入本发明的保护范围内。
下文详细描述的实施例用于说明本发明，但并不限制本发明。
式I化合物适合治疗代谢综合征(参见Datamonitor 11/2002，chapter 2，pages 19-32)，适合前驱糖尿病治疗以及预防2型糖尿病。它们特别适合治疗糖尿病性血脂异常。糖尿病性血脂异常是由血浆甘油三酯升高、HDL胆固醇降低以及经常的LDL水平升高产生的。由于高度致动脉粥样化潜力的小的、密集的LDL胆固醇颗粒的不断出现，糖尿病性血脂异常是严重的心血管危险因素。
这些化合物还适合治疗和/或预防1.
-脂肪酸代谢障碍和葡萄糖利用障碍-涉及胰岛素抗性的障碍-高血糖症-胰岛素抗性的改善-葡萄糖耐受的改善-胰腺β细胞的保护-预防大血管和微血管障碍-血脂异常及其后遗症，例如动脉粥样硬化、冠心病、脑血管障碍等-肥胖(超重)，包括腹部肥胖-血栓形成、凝固性过高和促血栓形成状态(动脉和静脉)-高血压-心力衰竭，例如(但不限于此)继发于心肌梗塞、高血压性心脏病或心肌病2.其中涉及例如炎性反应或细胞分化的另外的障碍或病症-动脉粥样硬化，例如(但不限于此)冠状动脉硬化(包括心绞痛或心肌梗塞)、中风-血管再狭窄或再闭塞
-慢性炎性肠病，例如克隆病和溃疡性结肠炎-胰腺炎-其它炎性病症-视网膜病变-脂肪细胞瘤-脂肪细胞癌，例如脂肉瘤-实体瘤和肿瘤，例如(但不限于此)胃肠道、肝、胆道和胰腺的癌、内分泌瘤、肺、肾与泌尿道、生殖道的癌、前列腺癌等-急性与慢性骨髓增生障碍和淋巴瘤-血管生成-神经变性障碍-阿尔茨海默病-多发性硬化-帕金森病-红斑-鳞屑性皮肤病，例如银屑病-寻常痤疮-由PPAR调节的其它皮肤障碍和皮肤病学病症-湿疹和神经性皮炎-皮炎，例如脂溢性皮炎或日光性皮炎-角膜炎和角化病，例如脂溢性角化病、老年角化病、光化性角化病、日光诱导的角化病或毛囊角化病-瘢痕瘤和瘢痕瘤预防-疣，包括湿疣或尖锐湿疣-人乳头瘤病毒(HPV)感染，例如性病疣、病毒性疣例如传染性软疣、粘膜白斑病-丘疹性皮肤病，例如扁平苔癣-皮肤癌，例如基底细胞癌、黑素瘤或皮肤T-细胞淋巴瘤-局限性良性表皮肿瘤，例如皮肤角化病、表皮痣-冻疮
-高血压-X综合征-多囊性卵巢综合征(PCOS)-哮喘-骨关节炎-红斑狼疮(LE)或炎性风湿障碍，例如类风湿性关节炎-脉管炎-消瘦(恶病质)-痛风-局部缺血/再灌注综合征-急性呼吸窘迫综合征(ARDS)式I化合物可以配制为例如以下制剂实施例A软明胶胶囊剂(每粒胶囊含有100mg活性成分)每粒胶囊活性成分100mg自椰子脂肪中级分的甘油三酯混合物400mg胶囊含量500mg实施例B乳剂(每5mL含有60mg活性成分)每100mL乳剂活性成分1.2g中性油 适量羧甲基纤维素钠 0.6g聚氧乙烯硬脂酸酯适量甘油(纯)0.2g至2.0g矫味剂 适量水(去离子水或蒸馏水)加至100mL实施例C
直肠药物形式(每粒栓剂含有40mg活性成分)每粒栓剂活性成分 40mg栓剂基质 加至2g实施例D片剂(每片含有40mg活性成分)每片乳糖 600mg玉米淀粉 300mg可溶性淀粉20mg硬脂酸镁 40mg1000mg实施例E包衣片(每片包衣片含有50mg活性成分)每片包衣片活性成分 50mg玉米淀粉 100mg乳糖 60mg二代磷酸钙30mg可溶性淀粉5mg硬脂酸镁 10mg胶体二氧化硅 5mg260mg实施例F以下制剂适合制备硬明胶胶囊剂的填料a)活性成分100mg玉米淀粉 300mg
400mgb)活性成分 140mg乳糖 180mg玉米淀粉 180mg500mg实施例G应用以下制剂可以制备滴剂(在1mL＝20滴中含有100mg活性成分)活性成分 10g苯甲酸甲酯 0.07g苯甲酸乙酯 0.03g乙醇，96％ 5mL软化水 加至100mL对式I化合物的活性进行如下试验生物学试验模型该作用在以下条件下进行试验在全动物(小鼠、大鼠、仓鼠或狗)上、在禁食周期后(例如在约16小时后)施用(例如口服、静脉内、腹膜内、皮下施用)该物质，具有或不具有另外的内源性脂解的刺激(例如通过单次腹膜内注射2mg/kg异丙肾上腺素)，通过口服施用后15、30、60、120分钟等获得的血样(例如通过眶后取血)，基于释放的游离脂肪酸(FFA)、甘油和甘油三酯确定试验物质对脂解的作用，并且通过临床化学标准方法(例如L.ThomasLabor und Diagnose，2nd edition，MedizinischeVerlagsgesellschaft，Marburg/L.1984；ISBN 3-921320-10-9)进行分析。通过与相应处理的对照动物的脂解速率进行比较而分析抑制剂对脂解的抑制。
以0.3mg/kg至30mg/kg的口服剂量施用实施例5，其中脂解显著降低，其可以从游离脂肪酸(FFA)、甘油和甘油三酯的降低显示出来。
“n”代表动物的数目。用Wistar大鼠进行试验。
也可以在以下试验中测定式I化合物的活性重组细胞体外功能试验通过FLIPR技术(“Fluorescence Imaging Plate Reader”，MolecularDevices Corp.)的方法进行功能测定试验。为了该目的，在表达GPCRHM74A(烟酸受体)和杂合G蛋白Gα6qi4myr(参见例如DE专利申请10033353)的重组HEK293细胞中测定激动剂诱导的细胞内Ca2+浓度改变。
为了进行研究，将细胞接种于96孔微量滴定板上(60000个细胞/孔)并且使其生长过夜。将培养基除去并且将细胞在含有荧光染料Fluo-4的缓冲液中培养。在用染料上样后，洗涤细胞，加入试验物质并且在FLIPR仪上测定细胞内Ca2+浓度的改变。结果以相对于对照的改变百分比表示(0％未加入试验物质；100％加入1μM参考激动剂烟酸)，其用于计算剂量/活性图以及确定EC50值。
表2生物学活性
实施例1、4、5、6、8和21化合物购自化学品供应商，例如Fluka、Aldrich或Acros。实施例2和3化合物公开于WO 2002/066469。
(1RS)-戊氧基羰基-(2RS)-羟基羰基环丙烷(实施例13)的合成
将250mg(1.58mmol)反-环丙烷-1，2-二甲酸二甲酯溶于5mL 1-戊醇中，并且加入0.36mL 5摩尔NaOH水溶液。将反应混合物在25℃下搅拌5天。然后，加入50mL水并且将反应混合物每次用30mL乙酸乙酯萃取两次。除去有机相，并且用2摩尔盐酸将水相调节至pH＝2并且用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机相经MgSO4干燥并且在旋转蒸发仪中浓缩。
获得220mg(1.10mmol)1RS-戊氧基羰基-2RS-羟基羰基环丙烷，为无色油状物。
实施例7、9、10、11、12、14、15、16、17、18、19和20应用与该通用方法类似的方法自适当的二甲酯或二乙酯开始合成。
权利要求
1.式I化合物及其生理学上可耐受的盐在制备用于治疗代谢综合征的药物中的用途， 其中含义是R1是H、(C1-C20)-烷基、(C2-C20)-链烯基、(C2-C20)-炔基、芳基、杂环基，其中烷基、链烯基、炔基、芳基和杂环基可以被下列基团取代一次或多次F、Cl、Br、I、CF3、NO2、N3、CN、COOH、COO(C1-C6)-烷基、CONH2、CONH(C1-C6)-烷基、CON[(C1-C6)-烷基]2、环烃基、(C1-C10)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C2-C6)-炔基、O-(C1-C6)-烷基O-CO-(C1-C6)-烷基、O-CO-(C1-C6)-芳基、O-CO-(C1-C6)-杂环基；PO3H2、P(O)(O烷基)2、(C1-C6)-亚烷基-P(O)(O烷基)2、O-P(O)(OH)2、O-P(O)(O烷基)2、SO3H、SO2-NH2、SO2NH(C1-C6)-烷基、SO2N[(C1-C6)-烷基]2、S-(C1-C6)-烷基、S-(CH2)n-芳基、S-(CH2)n-杂环基、SO-(C1-C6)-烷基、SO-(CH2)n-芳基、SO-(CH2)n-杂环基、SO2-(C1-C6)-烷基、SO2-(CH2)n-芳基、SO2-(CH2)n-杂环基、SO2-NH(CH2)n-芳基、SO2-NH(CH2)n-杂环基、SO2-N((C1-C6)-烷基)(CH2)n-芳基、SO2-N((C1-C6)-烷基)(CH2)n-杂环基、SO2-N((CH2)n-芳基)2、SO2-N((CH2)n-(杂环基)2，其中n可以是0-6，并且芳基或杂环基可以被下列基团取代至多两次F、Cl、Br、OH、CF3、SF5、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2；C(NH)(NH2)、NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、NH(C1-C7)-酰基、NH-CO-(C1-C6)-烷基、NH-COO-(C1-C6)-烷基、NH-CO-芳基、NH-CO-杂环基、NH-COO-芳基、NH-COO-杂环基、NH-CO-NH-(C1-C6)-烷基)、NH-CO-NH-芳基、NH-CO-NH-杂环基、N[(C1-C6)-烷基]-CO-(C1-C6)-烷基、N[(C1-C6)-烷基]-COO-(C1-C6)-烷基、N[(C1-C6)-烷基]-CO-芳基、N[(C1-C6)-烷基]-CO-杂环基、N[(C1-C6)-烷基]-COO-芳基、N[(C1-C6)-烷基]-COO-杂环基、N[(C1-C6)-烷基]-CO-NH-(C1-C6)-烷基)、N[(C1-C6)-烷基]-CO-NH-芳基、N[(C1-C6)-烷基]-CO-NH-杂环基、N[(C1-C6)-烷基]-CO-N((C1-C6)-烷基)2、N[(C1-C6)-烷基]-CO-N((C1-C6)-烷基)-芳基、N[(C1-C6)-烷基]-CO-N((C1-C6)-烷基)-杂环基、N[(C1-C6)-烷基]-CO-N(芳基)2、N[(C1-C6)-烷基]-CO-N(杂环基)2、N(芳基)-CO-(C1-C6)-烷基、N(杂环基)-CO-(C1-C6)-烷基、N(芳基)-COO-(C1-C6)-烷基、N(杂环基)-COO-(C1-C6)-烷基、N(芳基)-CO-芳基、N(杂环基)-CO-芳基、N(芳基)-COO-芳基、N(杂环基)-COO-芳基、N(芳基)-CO-NH-(C1-C6)-烷基、N(杂环基)-CO-NH-(C1-C6)-烷基、N(芳基)-CO-NH-芳基、N(杂环基)-CO-NH-芳基、N(芳基)-CO-N((C1-C6)-烷基)2、N(杂环基)-CO-N((C1-C6)-烷基)2、N(芳基)-CO-N[(C1-C6)-烷基]-芳基、N(杂环基)-CO-N[(C1-C6)-烷基]-芳基、N(芳基)-CO-N(芳基)2、N(杂环基)-CO-N(芳基)2、芳基、O-(CH2)n-芳基、O-(CH2)n-杂环基，其中n可以是0-6，其中芳基或杂环基可以被下列基团取代1-3次F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、NH(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、SF5、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2；R2是(C1-C20)-烷基、(C2-C20)-链烯基、(C2-C20)-炔基、芳基、(C3-C7)-环烃基、杂环基，其中烷基、链烯基、炔基、芳基、环烃基和杂环基可以被下列基团取代一次或多次F、Cl、Br、I、CF3、NO2、N3、CN、COOH、COO(C1-C6)烷基、CONH2、CONH(C1-C6)烷基、CON[(C1-C6)烷基]2、环烃基、(C1-C10)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C2-C6)-炔基、O-(C1-C6)-烷基O-CO-(C1-C6)-烷基、O-CO-(C1-C6)-芳基、O-CO-(C1-C6)-杂环基；PO3H2、P(O)(O烷基)2、(C1-C6)-亚烷基-P(O)(O烷基)2、O-P(O)(OH)2、O-P(O)(O烷基)2、SO3H、SO2-NH2、SO2NH(C1-C6)-烷基、SO2N[(C1-C6)-烷基]2、S-(C1-C6)-烷基、S-(CH2)n-芳基、S-(CH2)n-杂环基、SO-(C1-C6)-烷基、SO-(CH2)n-芳基、SO-(CH2)n-杂环基、SO2-(C1-C6)-烷基、SO2-(CH2)n-芳基、SO2-(CH2)n-杂环基、SO2-NH(CH2)n-芳基、SO2-NH(CH2)n-杂环基、SO2-N((C1-C6)-烷基)(CH2)n-芳基、SO2-N((C1-C6)-烷基)(CH2)n-杂环基、SO2-N((CH2)n-芳基)2、SO2-N((CH2)n-(杂环基)2，其中n可以是0-6，并且芳基或杂环基可以被下列基团取代至多两次F、Cl、Br、OH、CF3、SF5、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2；C(NH)(NH2)、NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、NH(C1-C7)-酰基、NH-CO-(C1-C6)-烷基、NH-COO-(C1-C6)-烷基、NH-CO-芳基、NH-CO-杂环基、NH-COO-芳基、NH-COO-杂环基、NH-CO-NH-(C1-C6)-烷基)、NH-CO-NH-芳基、NH-CO-NH-杂环基、N[(C1-C6)-烷基]-CO-(C1-C6)-烷基、N[(C1-C6)-烷基]-COO-(C1-C6)-烷基、N[(C1-C6)-烷基]-CO-芳基、N[(C1-C6)-烷基]-CO-杂环基、N[(C1-C6)-烷基]-COO-芳基、N[(C1-C6)-烷基]-COO-杂环基、N[(C1-C6)-烷基]-CO-NH-(C1-C6)-烷基)、N[(C1-C6)-烷基]-CO-NH-芳基、N[(C1-C6)-烷基]-CO-NH-杂环基、N[(C1-C6)-烷基]-CO-N((C1-C6)-烷基)2、N[(C1-C6)-烷基]-CO-N((C1-C6)-烷基)-芳基、N[(C1-C6)-烷基]-CO-N((C1-C6)-烷基)-杂环基、N[(C1-C6)-烷基]-CO-N(芳基)2、N[(C1-C6)-烷基]-CO-N(杂环基)2、N(芳基)-CO-(C1-C6)-烷基、N(杂环基)-CO-(C1-C6)-烷基、N(芳基)-COO-(C1-C6)-烷基、N(杂环基)-COO-(C1-C6)-烷基、N(芳基)-CO-芳基、N(杂环基)-CO-芳基、N(芳基)-COO-芳基、N(杂环基)-COO-芳基、N(芳基)-CO-NH-(C1-C6)-烷基、N(杂环基)-CO-NH-(C1-C6)-烷基、N(芳基)-CO-NH-芳基、N(杂环基)-CO-NH-芳基、N(芳基)-CO-N((C1-C6)-烷基)2、N(杂环基)-CO-N((C1-C6)-烷基)2、N(芳基)-CO-N[(C1-C6)-烷基]-芳基、N(杂环基)-CO-N[(C1-C6)-烷基]-芳基、N(芳基)-CO-N(芳基)2、N(杂环基)-CO-N(芳基)2、芳基、O-(CH2)n-芳基、O-(CH2)n-杂环基，其中n可以是0-6，其中芳基或杂环基可以被下列基团取代1-3次F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、NH(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、SF5、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2；R3、R4、R5、R6各自独立地是H、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基。
2.权利要求1的式I化合物及其生理学上可耐受的盐在制备用于治疗代谢综合征的药物中的用途，其中含义是R1是H、(C1-C20)-烷基；R2是(C1-C20)-烷基、(C2-C20)-链烯基、(C2-C20)-炔基、芳基、(C3-C7)-环烃基、杂环基，其中烷基、链烯基、炔基、芳基、环烃基和杂环基可以被下列基团取代一次或多次F、Cl、Br、I、CF3、NO2、N3、CN、COOH、COO(C1-C6)烷基、CONH2、CONH(C1-C6)烷基、CON[(C1-C6)烷基]2、环烃基、(C1-C10)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C2-C6)-炔基、O-(C1-C6)-烷基O-CO-(C1-C6)-烷基、O-CO-(C1-C6)-芳基、O-CO-(C1-C6)-杂环基；PO3H2、P(O)(O烷基)2、(C1-C6)-亚烷基-P(O)(O烷基)2、O-P(O)(OH)2、O-P(O)(O烷基)2、SO3H、SO2-NH2、SO2NH(C1-C6)-烷基、SO2N[(C1-C6)-烷基]2、S-(C1-C6)-烷基、S-(CH2)n-芳基、S-(CH2)n-杂环基、SO-(C1-C6)-烷基、SO-(CH2)n-芳基、SO-(CH2)n-杂环基、SO2-(C1-C6)-烷基、SO2-(CH2)n-芳基、SO2-(CH2)n-杂环基、SO2-NH(CH2)n-芳基、SO2-NH(CH2)n-杂环基、SO2-N((C1-C6)-烷基)(CH2)n-芳基、SO2-N((C1-C6)-烷基)(CH2)n-杂环基、SO2-N((CH2)n-芳基)2、SO2-N((CH2)n-(杂环基)2，其中n可以是0-6，并且芳基或杂环基可以被下列基团取代至多两次F、Cl、Br、OH、CF3、SF5、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2；C(NH)(NH2)、NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、NH(C1-C7)-酰基、NH-CO-(C1-C6)-烷基、NH-COO-(C1-C6)-烷基、NH-CO-芳基、NH-CO-杂环基、NH-COO-芳基、NH-COO-杂环基、NH-CO-NH-(C1-C6)-烷基)、NH-CO-NH-芳基、NH-CO-NH-杂环基、N[(C1-C6)-烷基]-CO-(C1-C6)-烷基、N[(C1-C6)-烷基]-COO-(C1-C6)-烷基、N[(C1-C6)-烷基]-CO-芳基、N[(C1-C6)-烷基]-CO-杂环基、N[(C1-C6)-烷基]-COO-芳基、N[(C1-C6)-烷基]-COO-杂环基、N[(C1-C6)-烷基]-CO-NH-(C1-C6)-烷基)、N[(C1-C6)-烷基]-CO-NH-芳基、N[(C1-C6)-烷基]-CO-NH-杂环基、N[(C1-C6)-烷基]-CO-N((C1-C6)-烷基)2、N[(C1-C6)-烷基]-CO-N((C1-C6)-烷基)-芳基、N[(C1-C6)-烷基]-CO-N((C1-C6)-烷基)-杂环基、N[(C1-C6)-烷基]-CO-N(芳基)2、N[(C1-C6)-烷基]-CO-N(杂环基)2、N(芳基)-CO-(C1-C6)-烷基、N(杂环基)-CO-(C1-C6)-烷基、N(芳基)-COO-(C1-C6)-烷基、N(杂环基)-COO-(C1-C6)-烷基、N(芳基)-CO-芳基、N(杂环基)-CO-芳基、N(芳基)-COO-芳基、N(杂环基)-COO-芳基、N(芳基)-CO-NH-(C1-C6)-烷基、N(杂环基)-CO-NH-(C1-C6)-烷基、N(芳基)-CO-NH-芳基、N(杂环基)-CO-NH-芳基、N(芳基)-CO-N((C1-C6)-烷基)2、N(杂环基)-CO-N((C1-C6)-烷基)2、N(芳基)-CO-N[(C1-C6)-烷基]-芳基、N(杂环基)-CO-N[(C1-C6)-烷基]-芳基、N(芳基)-CO-N(芳基)2、N(杂环基)-CO-N(芳基)2、芳基、O-(CH2)n-芳基、O-(CH2)n-杂环基，其中n可以是0-6，其中芳基或杂环基可以被下列基团取代1-3次F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、NH(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、SF5、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2；R3、R4、R5、R6各自独立地是H、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基。
3.权利要求1的式I化合物及其生理学上可耐受的盐在制备用于治疗代谢综合征的药物中的用途，其中含义是R1是H；R2是(C1-C20)-烷基、(C2-C20)-链烯基、(C2-C20)-炔基、(C3-C7)-环烃基，其中烷基、链烯基、炔基和环烃基可以被下列基团取代一次或多次F、Cl、Br、I、CF3、NO2、N3、CN、COOH、COO(C1-C6)烷基、CONH2、CONH(C1-C6)烷基、CON[(C1-C6)烷基]2、(C3-C7)-环烃基、(C1-C10)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C2-C6)-炔基、O-(C1-C6)-烷基、O-CO-(C1-C6)-烷基、O-CO-(C1-C6)-芳基、NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、NH(C1-C7)-酰基、NH-CO-(C1-C6)-烷基、NH-COO-(C1-C6)-烷基、NH-CO-芳基、NH-COO-芳基、NH-CO-NH-(C1-C6)-烷基)、NH-CO-NH-芳基、N[(C1-C6)-烷基]-CO-(C1-C6)-烷基、N[(C1-C6)-烷基]-COO-(C1-C6)-烷基、N[(C1-C6)-烷基]-CO-芳基、N[(C1-C6)-烷基]-COO-芳基、N[(C1-C6)-烷基]-CO-NH-(C1-C6)-烷基)、N[(C1-C6)-烷基]-CO-NH-芳基、N[(C1-C6)-烷基]-CO-N((C1-C6)-烷基)2、N[(C1-C6)-烷基]-CO-N((C1-C6)-烷基)-芳基、N[(C1-C6)-烷基]-CO-N(芳基)2、N(芳基)-CO-(C1-C6)-烷基、N(芳基)-COO-(C1-C6)-烷基、N(芳基)-CO-芳基、N(芳基)-CO-NH-(C1-C6)-烷基N(芳基)-CO-NH-芳基、N(芳基)-CO-N((C1-C6)-烷基)2、N(芳基)-CO-N[(C1-C6)-烷基]-芳基、N(芳基)-CO-N(芳基)2、芳基、O-(CH2)n-芳基；R3、R4、R5、R6各自独立地是H、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基。
4.权利要求1的式I化合物及其生理学上可耐受的盐在制备用于治疗代谢综合征的药物中的用途，其中含义是R1是H；R2是(C1-C10)-烷基、(C2-C10)-链烯基、(C2-C10)-炔基，其中烷基、链烯基和炔基可以被下列基团取代一次或多次F、Cl、Br、CF3、NO2、CN、COOH、COO(C1-C6)烷基、(C3-C7)-环烃基、(C1-C10)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C2-C6)-炔基、O-(C1-C6)-烷基、O-CO-(C1-C6)-烷基、O-CO-(C1-C6)-芳基；R3、R4、R5、R6各自独立地是H、F、(C1-C4)-烷基。
5.权利要求1至4中任意一项的式I化合物及其生理学上可耐受的盐在制备用于降低血浆脂质的药物中的用途。
6.权利要求1至4中任意一项的式I化合物及其生理学上可耐受的盐在制备用于降低血浆游离脂肪酸(FFA)的药物中的用途。
7.权利要求1至4中任意一项的式I化合物及其生理学上可耐受的盐在制备用于降低血浆甘油的药物中的用途。
8.权利要求1至4中任意一项的式I化合物及其生理学上可耐受的盐在制备用于降低血浆甘油三酯的药物中的用途。
9.权利要求1至4中任意一项的式I化合物及其生理学上可耐受的盐在制备用于预防2型糖尿病的药物中的用途。
10.权利要求1至4中任意一项的式I化合物及其生理学上可耐受的盐在制备用于治疗糖尿病性血脂异常的药物中的用途。
全文摘要
本发明涉及取代的环丙烷酸衍生物及其生理学上可接受的盐在制备用于治疗代谢综合征的药物中的用途。根据本发明，式(I)化合物(其中取代基如说明的所定义)及其生理学上可接受的盐用于制备治疗代谢综合征的药物。
文档编号A61P3/10GK101068543SQ200580041018
公开日2007年11月7日 申请日期2005年11月30日 优先权日2004年12月14日
发明者D·卡德莱特, S·施滕格林, H·霍耶尔, H·布鲁莫霍普 申请人:塞诺菲-安万特德国有限公司