用于防止神经瘤的材料和方法
【专利说明】用于防止神经瘤的材料和方法
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求2012年9月25日递交的美国临时申请序列号61/705，251的权益，其全部内容在此通过引用纳入本文。
【背景技术】
[0003]在周围神经损伤后神经瘤发展为正常修复过程的一部分。当向远端神经或靶器官的神经修复失败及神经纤维不适当和不规律地再生到周围疤痕组织时形成神经瘤。神经瘤是由致密胶原基质中杂乱轴突、雪旺氏(Schwann)细胞、神经内膜细胞和神经束膜细胞与周围的成纤维细胞的混乱结构组成的(Mackinnon SE等，1985.Alterat1nof neuroma format1n by manipulat1n of its microenvironment.Plast ReconstrSurg.76:345-53)。在神经瘤形成过程中某些通道和受体的上调也可能引起受损轴突的异常敏感性和自发性活动(Curtin C and Carroll 1.2009.Cutaneous neuroma phys1logyand its relat1nship to chronic pain.J.Hand Surg Am.34:1334-6) 0 已知随意排列的神经纤维能产生刺激中枢神经元的异常活动(Wall PD and Gutnick Μ.1974.0ngoing activity in peripheral nerves ；phys1logy and pharmacology of impulsesoriginating from neuroma.Exp Neurol.43:580-593) 0 这种进行中的活动可通过机械刺激加强，例如，在损伤部位不断重建痕痕(Nordin M等，1984.Ectopic sensory dischargesand paresthesiae in patients with disorders of peripheral nerves,dorsal rootsand dorsal columns.Pain.20:231-245 ；Scadding JW.1981.Development of ongoingactivity, mechanosensitivity, and adrenaline sensitivity in severed peripheralnerve axons.Exp Neurol.73:345-364) 0
[0004]当神经是不可修复或不能修复且导致衰弱性疼痛时，神经残端的神经瘤是神经损伤不可避免的结果。如果神经瘤位于或靠近表面，这些现象特别容易发生，因为物理性刺激诱导神经中的信号传递产生疼痛感。
[0005]神经瘤预防和衰减策略已经使用多种方法来限制神经瘤的大小并防止神经瘤的外部刺激。目前的预防方法，参见图1，试图通过限制表征神经瘤的混乱结构中其他轴突及轴突接触的数量，以限制神经瘤的大小从而减少或限制受损神经部位内轴突之间的可能联系。由于多种因素的影响，目前神经瘤缓解/预防方法具有无法接受的水平的疗效。
[0006]虽然已经尝试多种预防、最小化或屏蔽神经瘤的方法，现有的治疗神经瘤的临床“黄金标准”是将神经末端(其将形成神经瘤)埋入肌肉或骨中钻出的孔中。周围组织缓冲并隔离神经瘤以使其不受刺激(所以其不会引起疼痛感)。然而这个过程可能极大地使手术复杂化，因为需要大量的额外解剖其他健康组织以放置神经残端。由于这些原因，神经残端的放置通常不在切断术(及许多其他神经过程)中进行，尽管事实上30%的神经瘤将产生疼痛，且未得到解决。
[0007]使用的另一种方法是解剖神经残端后部以留下一部分突出的神经外膜，然后结扎突出的神经外膜，或用释放的神经外膜(或使用一部分远端神经的神经外膜)覆盖神经残端的表面。还有另一种目前常用的方法是缝合结扎。基本上，将缝合环置于神经末端周围并固定。然后，该压力被认为机械地阻断轴突出口并最终在该位点形成疤痕组织。然而，临床和临床前证据已表明疼痛的神经瘤可以在结扎后形成。结扎的神经通常不被定位以最小化神经瘤的机械刺激，尽管有研宄表明在保护区域内定位神经能够解决慢性残端疼痛。
[0008]用硅橡胶管、静脉或硅橡胶塞(即具有密封末端的管子)覆盖神经残端也已经被使用。
[0009]用于处理神经瘤的现有方法还并不成功，因此一般不采用。
[0010]发明简述
[0011]本发明提供了用于缓解与神经瘤形成相关的不适的装置和方法。特别是，本发明提供了用于限制神经瘤大小并预防神经瘤的生物医学装置和方法。
[0012]在优选实施方式中，本装置是被应用到受试者体内神经的圆柱形帽(例如，无菌的)，其中圆柱形帽的内部腔室与神经物理分隔以能够排列神经纤维(与通常神经瘤中产生的随意排列的神经纤维不同)。优选地装置是无菌的。此外，帽的材料在植入后重塑为组织垫层，其防止神经瘤受到刺激并产生疼痛。优选地，所述装置本体的尺寸为:直径约1_至 25mm，且长 1_ 至 100mm。
[0013]在【具体实施方式】中，所述帽的内部分区是螺旋通道形式。所述帽的材料是可重塑的生物材料以产生围绕神经瘤的大量保护性结缔组织(而不是现在使用的生物材料以体积上容纳神经瘤)。在优选的实施方式中，所述帽的材料是膜生物材料，如小肠黏膜下层(SIS)、羊膜、真皮或脱细胞筋膜。
[0014]在使用方法的一实施方式中，提供了一种装置，其在一末端含有中空凹槽(indentat1n)以允许神经残端插入，及外表面上的生物材料致密层以机械地隔离神经瘤并防止轴突由所述装置逸出。所述中空凹槽含有分区以细分由神经残端形成的神经瘤。神经残端被固定在中空凹槽中。在装置植入后，其被重塑进入体内自身组织以提供用于神经瘤的缓冲垫。
[0015]通过物理分区限制神经瘤生长与创建结缔组织包膜的组合是独特的。这种新型特征和设计的组合有效地使用了重建植入的生物材料的机体自然反应，以最小化神经瘤的尺寸，隔离并保护神经瘤。
【附图说明】
[0016]图1示出了目前的各种神经残端封端方法的连续步骤的图示:1-神经横断术；2-神经残端的制备(A和B，神经鞘必须被滑出，然后一片神经被移除以制备神经外膜的套筒状片段；C，帽可由任何自体组织形成，缝合到神经外膜)；3_神经外膜的端部可以被捆绑(A)或缝合(E^PC)Lewin-Kowalik J.等(2006) Prevent1n and Management of PainfulNeuroma.Neurol Med Chir(Tokyo)，46:62-68。
[0017]图2示出了本发明的两个实施方式的立体图(2A和2C)和本发明的装置的实施方式的侧视图(2B)。
[0018]图3示出了图2中所示的实施方式的近端的侧面剖视图和俯视图。
[0019]图4A示出了未处理的神经瘤的示意图。
[0020]图4B是使用本发明的实施方式的装置处理神经瘤的示意图。
[0021]图5A是本发明的装置的另一种实施方式的示意图。
[0022]图5B示出了通过压制成型装置进行压制成型过程制造如图5A所示的装置的实施方式的图示。
[0023]发明详述
[0024]本发明提供了缓解与神经瘤相关的不适的装置和方法。更具体地说，本发明涉及用于限制神经瘤的尺寸并且物理包围神经瘤以阻止引发神经性疼痛的刺激发生的装置和方法。在某些实施方式中，本发明涉及组织工程支架，其提供了:限制神经瘤尺寸的屏障，细分神经瘤的体积以降低轴突的相互沟通联系(cross-talk)，和神经瘤的机械隔离。
[0025]本发明的装置设计成为围绕神经瘤的保护性结缔组织包膜。在屏障创建的空间内，细分受伤的神经限制轴突之间相互作用的量，从而限制神经瘤内的信号级联，这在感觉神经信号转导发生时，可以被解释为疼痛。通过提供机械性隔离，本装置限制了神经瘤的刺激，其是信号级联的主要起因，继而是疼痛的直接起因。当与轴突残端的物理分区相组合时，本装置的材料能够重塑到天然组织缓冲垫的能力是另一个优点。
[0026]本发明提供了神经弓上的瓣(或结扎)的益处来限制神经瘤的尺寸并将神经埋入单独的现成装置中的机械隔离位置。该装置分隔并保护神经瘤从而阻止疼痛的感觉发生，而不需要神经的任何重新定位。相反地，装置被固定到神经的残端，然后整合到宿主组织中。
[0027]本发明的实施方式的图示在图2-4中示出。在如图2所示的一个实施方式中，本发明的装置10具有本体15，其包括近端20和远端25。
[0028]如图2所示，装置10的本体15的一个实施方式是圆柱形的。然而，装置10的本体15的形状可以根据神经残端的类型、直径和位置以及本领域技术人员已知的那些因素进行改变。例如，本体的圆周形可以