Ctl诱导剂组合物的制作方法
【专利说明】
[0001] 本申请是原案申请日为2008年9月12日、原案申请号为200880108352. 1(国际 申请号为PCT/JP2008/066589)、发明名称为"CTL诱导剂组合物"的专利申请的分案申请。
技术领域
[0002] 本发明涉及CTL诱导剂组合物，所述组合物包含用于在多个具有不同HLA型的患 者群中治疗或预防癌症或丙型肝炎病毒相关疾病的肽。
【背景技术】
[0003] 恶性肿瘤是日本人死亡的主要原因，一年造成大约31万人死亡。全球每年约600 万人死于癌症。癌症治疗采用外科切除术、抗癌药物、放射疗法等。然而，这些治疗方案涉及 复发、QOL问题等问题，此外，在无法给予这些治疗的晚期癌症的情况下，缺乏治疗选择。对 作为第四种治疗方案的癌症免疫疗法（疫苗疗法）的热切企盼由来已久。全球对肽疫苗的 临床研宄始于1990年，当时已可鉴定出人类癌抗原肽。然而，根据单独或在联合疗法中给 予肽的临床研宄统计结果，在超过1，〇〇〇例的病例中有效率为2. 7% (Nature Immunology， 2004)，原因是要将肽配制成药物制剂十分困难。
[0004] 另一方面，本发明的发明人进行了特制的肽疫苗疗法，并且证实了肽疫苗的安全 有效性，在所述疗法中预先检查了患者的HLA型和特异性免疫应答以选择待给予的肽疫 苗。准确地讲，观察到通过仅给予特制的肽疫苗对于脑肿瘤和宫颈癌的临床效果（非专利 文献1-3)。此外，以允许将其配制成药物制剂的水平与抗癌药物合用，在前列腺癌和胰腺癌 中产生了良好的临床效果，并且安全性也达到了（非专利文献4和5)。
[0005] 通过特异性T细胞这种被视为癌症肽疫苗疗法中的主要效应物进行的细胞免疫， 是人白细胞抗原（HLA)限制性的，在此基础上，全世界的研宄人员，包括本发明的发明人， 都开发出了仅给予具有特异性HLA类型（HLA-A2和HLA-A24)的患者的疫苗。然而，具有这 两种HLA类型的患者百分比大约为40-75%，因此其余的25-60%具有较不常见HLA类型的患 者无法受益于肽疫苗的作用。因此，需要对开发可在全世界用于癌症患者的肽疫苗进行研 宄。
[0006] 已经鉴定出结合!11^-424、!11^-42、!11^-426和!11^-43超型（8即6竹7口6)〇11^-八3、 HLA-Al I、HLA-A31、HLA-A33和HLA-A68. 1)中的任一种并且能够诱导相应HLA的HLA限制性 CTL的肽。据报告，这些肽可用作针对癌症的肽疫苗（专利文献1-13和非专利文献1-17)。
[0007] 在由本发明的发明人根据这些结果进行的癌症疫苗临床试验中，使用特制的肽， 预先检查患者的HLA类型，根据患者的HLA类型，从候选肽中选出最大4种肽，并给予患者。 因此，如果患者的HLA类型为HLA-A2-A24,则分别从HLA-A2和HLA-A24的一组8种肽（合 计16种肽）中选出肽。然而，在其中患者的HLA-A24是纯合的情况下，则应在A24的8种 肽中选出肽。要引入可以作为癌症疫苗的其它类型的肽十分困难。因此，通过测定肽是否 可以诱导跨不同族群的HLA限制性CTL，对于具有特定HLA类型的患者便可扩大肽的选择。
[0008] -方面，尚未充分了解丙型肝炎病毒（HCV)感染后肝细胞疾病的病理机制，但是 多项证据表明，病毒特异性细胞毒性T淋巴细胞（CTL)可以对HCV感染后的肝脏疾病起关 键作用（非专利文献6)。还有研宄指出，在病毒感染期间，CTL可有效限制病毒的扩散并消 除病毒（非专利文献7)。因此，对于防治HCV感染相关疾病，用疫苗诱导CTL可能是有前景 的策略。因此，从低成本且易于保存方面考虑，需要开发用来诱导CTL的肽疫苗。
[0009] 本发明的发明人之前曾观察到C35-44肽可在HLA-A24或HLA-A3超型阳性的患者 中诱导CTL，该肽是一种衍生自HCV核心蛋白序列的肽，其序列为YLLPRRGPRL (SEQ ID NO: 25)(专利文献14)。在此观察前，已有研宄报导了这一 C35-44肽是能够强力诱导用于消 除HLA-A2阳性个体外周血中的病毒的CTL (非专利文献8和专利文献15)。
[0010] 本发明所引述的文献如下。下述文献通过引用结合到本专利申请中。
[0011] 专利文献1 :国际公布号WO 2005/071075 专利文献2:国际公布号WO 01/011044 专利文献3 :日本未审查的专利公布（特开）号：2003-270 专利文献4:国际公布号WO 2003/050140 专利文献5:日本未审查的专利公布（特开）号Hei 11-318455 (1999) 专利文献6:国际公布号WO 00/12701 专利文献7:国际公布号WO 02/010369 专利文献8 :国际公布号WO 99/67288 专利文献9 :日本专利申请号2007-2127179 专利文献10 :日本未审查的专利公布（特开）号：2004-216 专利文献11 :国际公布号WO 2007/000935 专利文献12 :国际公布号WO 2005/075646 专利文献13 :国际公布号WO 2008/007711 专利文献14 :国际公布号WO 2007/083807 专利文献15 :国际公布号WO 2007/049394 非专利文献 I :Yajima N 等，Clin Cancer Res. 2005年 8 月 15 日；11(16):5900-11 非专利文献2 :Mochizuki K等，Int J Oncol. 2004 年7 月；25(1):121-31 非专利文献 3 :Tsuda N 等，J Immunother. 2004 年 1-2 月；27(1):60-72 非专利文献4: Inoue Y等，J Urol. 2001 年 10 月；166(4):1508-13. Erratum in: J Urol. 2002 年 5 月；167(5):2146 非专利文献 5 :Yanagimoto H 等，Cancer Sci. 2007 年 4 月；98(4) :605-11. Epub 2007年2月19日 非专利文献 6 :Chang KM 等，Springer Semin Immunopathol. 1997; 19:57-68 非专利文献 7 :Kurokohchi K 等，J. Virol. 1996; 70:232-240 非专利文献 8 :TakaoY.等，Microbiol. Immunol·, 48(7)，507-517，2004 非专利文献 9 :Yamada A 等，Cancer Res. 2001 年 9 月 1 日；61(17):6459-66 非专利文献 10 :Kobayashi K等，Cancer Sci. 2003 年7 月；94(7):622-7 非专利文献 11 :Nakao M等，J Immunol. 2000 Mar I; 164(5):2565-74 非专利文献 12 :Harashima N 等，Eur J Immunol. 2001 年 2 月；31 (2) :323-32 非专利文献 13 :Minami T 等，Cancer Immunol. Immunother. 2007 年，5 月 56 (5) 689-98 非专利文献 14 :Matsueda S等，Clin Cancer Res. 2005 年 10月 1 日；11(19 Pt I) :6933-43 非专利文献 15 :Takedatsu H 等，Clin Cancer Res. 2004 年 2 月 1 日； 10(3) :1112-20 非专利文献 16 :Naito M 等，Br J Cancer. 2007 年 12 月 17 日；97 (12) :1648-54. Epub 2007 年 11 月 27 日。
【发明内容】
[0012] 发明要解决的技术问题： 本发明的目的是提供能够诱导多种HLA类型的HLA限制性CTL的肽。
[0013] 解决技术问题采用的技术手段 本发明的目的是提供包含肽的CTL诱导剂组合物，其中所述肽据报告是具有诱导 HLA-A24、HLA-A2或HLA-A3超型的HLA限制性CTL的能力的已知肽，并且其中所述肽可以 诱导两个以上HLA类型（包括已报告以外的HLA类型）的HLA限制性CTL。
[0014] 因此，本发明提供CTL诱导剂组合物，所述CTL诱导剂组合物包含一种或多种肽 并可用于在两个以上患者群中治疗或预防癌症和/或由丙型肝炎病毒引起的疾病，其中 一种或多种肽选自 EGFR-800 (SEQ ID NO: l)、Lck-208 (SEQ ID NO: 2)、Lck-488 (SEQ ID NO: 3)、MRP3-1293 (SEQ ID NO: 4)、PAP-213 (SEQ ID NO: 5)、PSA-248 (SEQ ID NO: 6)、SART2-93 (SEQ ID NO: 7)、SART3-109 (SEQ ID NO: 8)、SART3-302 (SEQ ID NO: 9)、Lck-246 (SEQ ID NO: 10)、ppMAPkkk-432 (SEQ ID NO: 11)、WHSC2-103 (SEQ ID NO: 12)、UBE-43 (SEQ ID NO: 13)、HNRPL-501 (SEQ ID NO: 14)、CypB-129 (SEQ ID NO: 15)、Lck-422 (SEQ ID NO: 16)、Lck-449 (SEQ ID NO: 17)、β-微管蛋白 5-154 (β-tubulin5-154) (SEQ ID NO: 18), Lck-90 (SEQ ID NO: 19), PSA-16 (SEQ ID NO: 20)、PAP-248 (SEQ ID NO: 21)、IEXl-47 (SEQ ID NO: 22)、SART3-511 (SEQ ID NO: 23)、SART3-734 (SEQ ID NO: 24)、C35-44 (SEQ ID NO: 25)、PAP-155 (SEQ ID NO: 26) 和0-tubuline-3O9 (SEQ ID NO: 27)，其中两个以上患者群选自HLA-A2阳性患者群、 HLA-A24阳性患者群、HLA-A26阳性患者群和HLA-A3超型阳性患者群。
[0015] 本发明还提供药物组合物，所述药物组合物是包含一种或多种肽并可用于在两个 以上患者群中治疗或预防癌症的组合物，其中一种或多种肽选自EGFR-800 (SEQ ID NO: l)、Lck-208 (SEQ ID NO: 2)、Lck-488 (SEQ ID NO: 3)、MRP3-1293 (SEQ ID NO: 4)、 PAP-213 (SEQ ID NO: 5)、PSA-248 (SEQ ID NO: 6)、SART2-93 (SEQ ID NO: 7)、SART3-109 (SEQ ID NO: 8)、SART3-302 (SEQ ID NO: 9)、Lck-246 (SEQ ID NO: 10)、ppMAPkkk-432 (SEQ ID NO: 11),WHSC2-103 (SEQ ID NO: 12),UBE-43 (SEQ ID NO: 13),HNRPL-501 (SEQ ID NO: 14)、CypB-129 (SEQ ID NO: 15)、Lck-422 (SEQ ID NO: 16)、Lck-449 (SEQ ID NO: 17)、β-微管蛋白 5-154 (SEQ ID NO: 18)、Lck-90 (SEQ ID NO: 19)、PSA-16 (SEQ ID NO: 20)、PAP-248 (SEQ ID NO: 21)、IEXl-47 (SEQ ID NO: 22)、SART3-511 (SEQ ID NO: 23)、SART3-734 (SEQ ID NO: 24)、PAP-155 (SEQ ID NO: 26)和 0-tubuline-3O9 (SEQ ID NO: 27)，其中两个以上患者群选自HLA-A2阳性患者群、HLA-A24阳性患者群、HLA-A26 阳性患者群和HLA-A3超型阳性患者群。
[0016] 包含一种或多种选自以下肽的本发明组合物可以诱导HLA-A24和HLA-A2两者 的HLA限制性CTL，并可用于治疗或预防HLA-A24阳性癌症患者群和HLA-A2阳性癌症患 者群：EGFR-800 (SEQ ID NO: l)