八宝丹在制备治疗特发性肺纤维化药物中的应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及八宝丹的新用途，尤其是八宝丹在制备治疗特发性肺纤维化药物中的 应用。
【背景技术】
[0002] 八宝丹的主要成分为牛黄、蛇胆、羚羊角、珍珠、三七、麝香等，现有应用于于湿热 蕴结所致发热，黄疸，小便黄赤，恶心呕吐，纳呆，胁痛腹胀，舌苔黄腻或厚腻干白，或湿热下 注所致尿道灼热刺痛、小腹胀痛，以及传染性病毒性肝炎、急性胆囊炎、急性泌尿系感染等 见有上述证候者。
[0003] 特发性肺纤维化（IPF)的定义为原因不明、出现在成人、局限于肺、进行性致纤维 化的间质性肺炎，其组织病理学和放射学表现为普通型间质性肺炎（usual interstitial pneumonia，ΠΡ)。IDF是一种渐进性的致死性疾病，发病率约为6. 8-16. 3/10万，并且随 着污染、环境恶化等因素呈不断上升的趋势，已成为严峻的健康问题。目前该疾病尚无特效 药，国内外均以糖皮质激素和免疫抑制剂为主要治疗手段，其主要作用为抑制炎症和免疫 反应，减轻肺泡炎症，延缓肺纤维化的进程。虽为经典用药，但疗效作用很不一致，长期大剂 量服用副作用大，且对存在某些危险因素（如糖尿病、高血压）的患者其应用受到限制，某 些病例甚至无效。
【发明内容】
[0004] 本发明的目的在于避免现有上述疗法的不足，提供了八宝丹的新用途，即八宝丹 在制备治疗特发性肺纤维化药物中的应用。
[0005] 本发明公开了八宝丹在制备治疗特发性肺纤维化药物中的应用。
[0006] 其中，八宝丹可选择性加入常规辅料，按常规工艺制成临床上可接受的制剂，所述 的制剂包括锭剂、胶囊剂、片剂、颗粒剂、丸剂、散剂。
[0007] 其中，八宝丹的日服用量为1.0~3. 0g。
[0008] 发明人经临床试验及观察发现，服用八宝丹对治疗特发性肺纤维化病有不同程度 的改善，患者检查呼吸功能显示肺活量（VC)提升。
[0009] 特发性肺纤维化是以肺间质弥漫性渗出、浸润和纤维化为主要病变的疾病，患病 肺泡腔及肺间隔可见炎症细胞浸润、肺泡结构破坏，部分肺泡腔缩小或消失，部分肺泡融合 呈囊状扩张，肺泡间隔增宽，肺间质见大量成纤维细胞和纤维条索形成，并有新生血管的形 成，主要症状为进行性呼吸困难，气短、干咳、喘憋，最终呼吸衰竭而死亡。在参与肺纤维化 的细胞因子中，TGF-β 1是公认的在肺纤维化发展过程中起到非常重要的作用的细胞因子， 它可趋化炎症细胞，促进细胞合成白介素、刖瘤坏死因子和血小板衍生生长因子，可诱导细 胞产生更多的TGF-β 1，即自我诱导性地扩大生物学效应，同时调节细胞外基质。中医认为 肺纤维化属"肺痹""肺瘘" "肺胀""咳嗽""喘症"等范畴，病性在本虚标实，本为肺肾气阴 两虚，标为血瘀肺络。
[0010] 牛黄含胆酸5%~11%，去氧胆酸约2%，鹅去氧胆酸0. 6%~I. 7%及其盐类，胆红素 (bilirubin)及其钙盐；并含多种氨基酸，牛黄对纤维蛋白溶解有较强的纤维活化作用。 [0011] 蛇胆性凉，味苦微甘，有行气祛痰，祛风去湿，在治疗咳嗽多痰、肺热咳嗽的功效显 著。
[0012] 羚羊角减寒，入肝、心、肺经。主泻肝火，清心肺。羚羊角具清热镇惊、散血解毒之 功效。
[0013] 天然珍珠含碳酸钙91. 72%，有机物5. 94%，水2. 23%。具有安神定惊、明目去翳、解 毒生肌等功效，现代研宄还表明珍珠有提高人体免疫力、和清除自由基的作用。
[0014] 三七其主要成分为三七总皂苷，研宄表明三七总皂苷能明显抑制博莱霉素诱导的 大鼠肺纤维化的过程，延缓肺纤维化发生过程，三七总皂苷通过抑制TGF-β 1的合成分泌， 使成纤维细胞合成活化减少，致使胶原沉积减轻，从而延缓肺纤维化的进程。
[0015] 麝香的主要活性成分为麝香酮，具有开窍醒神、活血通经、消肿止痛的功效，麝香 可以减轻早期炎性渗出，进而减缓肺纤维化进程。
[0016] 本发明在现有八宝丹及其制剂的基础上，开发出与原本疗效不同的新的应用领 域，以上几种成分发挥其各自的作用及协同作用，通过临床试验，其治疗有效率高，为特发 性肺纤维化这一渐进性且无特效疗法的疾病开辟了一种新的中药治疗方法。
【具体实施方式】
[0017] 为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明 进行进一步详细说明。
[0018] 实施例1 取市售八宝丹胶囊（国药准字Z10940006,厦门中药厂有限公司生产)，每粒含八宝丹 0. 25~0. 3g，用于制备治疗特发性肺纤维化药物中，患者服用时，每日3次，每次2粒。
[0019] 实施例2 取市售八宝丹锭剂（国药准字Z10940005,厦门中药厂有限公司生产)粉碎，加入常规辅 料制成片剂，每片制剂中含有八宝丹〇. 25~0. 3g，用于制备治疗特发性肺纤维化药物中， 患者服用时，每日2次，每次2片。
[0020] 实施例3 取市售八宝丹锭剂（国药准字Z10940005,厦门中药厂有限公司生产)粉碎，加入常规辅 料制成颗粒剂，每袋颗粒剂中含有八宝丹〇. 3~0. 5g，用于制备治疗特发性肺纤维化药物 中，患者服用时，每日2次，每次2袋。
[0021] 实施例4 取市售八宝丹锭剂（国药准字Z10940005,厦门中药厂有限公司生产)粉碎，加入常规辅 料制成丸剂，每粒丸剂中含有八宝丹〇. 5g，用于制备治疗特发性肺纤维化药物中，患者服用 时，每日3次，每次2粒。
[0022] 实施例5 取市售八宝丹锭剂（国药准字Z10940005,厦门中药厂有限公司生产)粉碎，加入常规辅 料制成散剂，每袋散剂中含有八宝丹〇. 5~0. 8g，用于制备治疗特发性肺纤维化药物中，患 者服用时，每日3次，每次1袋。
[0023] 特发性肺纤维化（IPF)预后差，诊断后中位生存期3~5年。其自然病程及结局 个体差异较大，难以预测。近年来多项多中心的临床试验观察到，IPF患者的自然病程有以 下三种形式：大多数患者自然病程表现为数年内缓慢逐步可预见的肺功能下降，部分患者 病程相当稳定；少数患者快速进行性发展；有些患者病程中出现反复的急性加重。以下 结合临床实验及动物实验对本发明做进一步的验证说明。
[0024] 1、疗效评判标准： 如表1所示：经治疗后，患者咳嗽显著好转或消失，活动后气喘、肺部Velcro音显著减 少或消失，Pa02增加4mm Hg以上，VC (肺活量）增加彡10%为显效； 治疗后，患者咳嗽好转，但仍有中度咳嗽，轻体力劳动气喘，深吸气可闻及肺部VeIcro 音，Pa02增加< 4mm Hg，VC增加< 10%为有效； 经治疗后，患者仍有重度咳嗽，每天20次以上，静息时有气喘，平静呼吸可闻及 Velcro音，Pa02及VC未增加甚至下降为无效。
[0025] 显效、有效均评价为治疗有效。
[0026] 表1. IPF疗效评判标准
2、临床实验 2012-1014年，收集使用八宝丹治疗特发性肺纤维化病例24例，用药期间，未合并用 药，观察八宝丹对特发性肺纤维化的治疗效果，观察指标为：肺纤维化是否进行性加重，临 床表现及肺功能的改变。
[0027] 八宝丹使用方式： 取市售的八宝丹胶囊，服用剂量为〇. 6克/次，一日3次，疗程9月，用药9月后，如 表2所示：15例患者反馈咳嗽、活动后呼吸困难显著好转，安静时未发生呼吸困难，肺部的 Velcro音显著减少，经测试Pa02增加量彡4, VC增加量彡10%，临床疗效显示为临床显效。 9例患者反馈咳嗽、活动后呼吸困难有所改善，安静时未发生呼吸困难，肺部的Velcro音减 少，经测试Pa02增加量在0~4之间，VC增加量在0~10%之间，临床疗效显示为有效。
[0028] 3、典型病例 李**，女性，56岁，2012年7月体检时发现双肺弥漫性阴影，无明显症状，未予治 疗，2012年8月出现咳嗽症状，继而感觉运动后呼吸困难，到医院就诊，检查发现双肺布满 Velcro啰音，胸部CT示对称性毛玻璃影，怀疑肺肺纤维化，经支气管镜肺活检符合间质性 肺疾病诊断。
[0029] 给予强的松治疗半月余病情无好转反而出现咳嗽加重，后给予N-乙酰半胱氨酸 治疗1月，疗效不明显，患者放弃治疗，症状无明显加重趋势，2012年10月开始，自行使用八 宝丹治疗，用药1月左右自觉咳嗽有所好转，继续用药，发现运动后呼吸困难改善，坚持每 天用药，后咳嗽消失，各项症状消失，体力恢复正常，体重增加了 2. 3公斤，遂于用药9月后 到医院复查胸部CT，CT显示明显好转，右肺病灶基本吸收，左肺仅见中叶部分病灶，肺功能 正常，用药过程中未发现有任何不良反应，后未继续使用八宝丹，随访1年，患者病情稳定， 无复发。
[0030] 4、动物实验研宄 材料：清结级Wistar大鼠72只，雌雄不拘，体重200±20g。博莱霉素：15mg/支，日本 化药株式会社生产。八宝丹胶囊（国药准字Z10940006,厦门中药厂有限公司生产)。
[0031] 分组：将大鼠随机分为模型组、对照组及给药组。每组24只大鼠。
[0032] 实验过程：将三组大鼠麻醉后切开颈部皮肤，由气管一次性注入博莱霉素溶液 (5mg/kg)，同时往对照组的20只大鼠气管内一次性注入无菌生理盐水0. 2ml。注药完毕后 缝合皮肤，将大鼠直立使药液在肺内分布。术后动物于干燥、温暖条件下喂养。模型建立24 小时后进行以下操作： 模型组：以生理盐水5ml/kg/d灌胃。
[0033] 给药组：给八宝丹180mg/kg/d灌胃（相当于临床成人用量)。
[0034] 标本采集：各组大鼠分别于术后第7、14、21、28d各处死6只。麻醉剖胸取肺并称 重，取左下肺叶并进行大鼠肺系数、肺组织羟脯氨酸含量、肺组织TGF-β 1蛋白的测定。
[0035] 从表3、4、5可以看出，大鼠术后模型组(生理盐水灌胃）肺系数、羟脯氨酸含量、 TGF-β 1蛋白与对照相比明显增高，即肺泡巨噬细胞，肺成纤维细胞，支气管及血管周围结 缔组织细胞增多。给药组的肺系数、羟脯氨酸含量、TGF-β 1蛋白变化趋势同模型组，但含 量低于模型组，稍高于对照组，表明八宝丹能显著延缓肺纤维化发生进程，抑制纤维细胞的 增殖。
[0036] 以上所述，仅为本发明较佳的【具体实施方式】，任何熟悉本技术领域的技术人员在 本发明揭露的技术范围内，可轻易想到的变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
【主权项】
1. 八宝丹在制备治疗特发性肺纤维化药物中的应用。2. 根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述八宝丹选择性加入常规辅料，按常 规工艺制成临床上可接受的制剂，所述的制剂包括锭剂、胶囊剂、片剂、颗粒剂、丸剂、散剂。3. 如权利要求1或2所述的应用，其特征在于，所述八宝丹的日服用量为1.0 g~ 3. Og0
【专利摘要】本发明公开了八宝丹新的应用，尤其在制备治疗特发性肺纤维化药物中的应用。本发明将八宝丹的功效用于更广泛的领域，为特发性肺纤维化这一渐进性且无特效疗法的疾病开辟了一种新的中药治疗方法。
【IPC分类】A61K35/32, A61K35/413, A61K35/55, A61K36/258, A61K35/583, A61P11/00, A61K35/618
【公开号】CN104983764
【申请号】CN201510433390
【发明人】詹志学, 叶红英, 林宝华, 周浩, 柯志毅, 朱文红
【申请人】厦门中药厂有限公司
【公开日】2015年10月21日
【申请日】2015年7月22日