阿比朵尔片剂的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及生物医药领域，具体地，本发明涉及阿比朵尔片剂及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 阿比朵尔适用于成人和儿童甲型流感、乙型流感、急性病毒性呼吸道感染、严重的 急性呼吸道疾病综合征，包括并发支气管炎和肺炎的预防和治疗。在流感发病后早期使用 盐酸阿比朵尔，可以明显缩短疾病的持续时间，减轻症状的严重程度，对于改善流感患者咳 嗽、头痛、发热、发冷、出汗、咽喉痛、肌肉酸痛和疲劳等症状有明显作用，且安全性好，适合 临床推广使用。
[0003] 阿比朵尔在俄罗斯、乌克兰等国家已有10余年的临床应用经验，被俄罗斯国家 药典委员会推荐给成年人和儿童作为甲型流感病毒和乙型流感病毒的治疗药和预防药。 Leneva等报道500名患急性病毒性呼吸道感染的患儿接受阿比朵尔临床研究，有效率约为 84. 8 %，阿比朵尔能使发热、中毒和呼吸道炎症的持续时间缩短，症状减轻，使病毒抗原从 鼻咽部释放的时间缩短，临床效果良好。王孟昭等在评价阿比朵尔对自然获得性流感的安 全性和有效性的随机双盲安慰剂对照的临床研究中，选取232例18~65岁、流感症状36h、 体温在37. 8°C以上的受试者，其中按照规定服用药物并完成所有随访且实验室检查证明为 流感病毒感染的病例125例，随机分为两组，实验组PPi病例59例，对照组为66例，服用 0. 2g本品，每天3次，服用5d，结果表明，实验组的疾病缓解率高于对照组。232例可用于安 全性分析，实验组113例，对照组119例，共有20例不良事件可能与该药有关，其中，实验组 7例（6. 19% )，对照组13例（10. 90% )，两组差异无统计学意义（P> 0. 05)，表明阿比朵 尔在流感发病后早期使用可以缩短疾病的持续时间，减轻症状的严重程度。
[0004] 然而，现有阿比朵尔片剂及其制备方法仍有待改进。
【发明内容】
[0005] 本发明旨在至少在一定程度上解决相关技术中的技术问题之一。现有的阿比朵尔 片剂，在高温条件下放置不稳定，杂质增长明显，通过制剂处方研究，发明人惊奇地发现，在 阿比朵尔片剂处方中引入稳定增强剂能够显著抑制杂质增长。为此本发明提出了一种阿比 朵尔片剂及其制备方法，该片剂的稳定性得到明显改善，杂质的增长得到显著抑制，而且制 剂中的总杂和单杂含量都要小于已上市的阿比朵尔片剂同类品种。
[0006] 在本发明的第一方面，本发明提出一种阿比朵尔片剂。根据本发明的实施例，这种 阿比朵尔片剂含有作为活性成分的阿比朵尔以及稳定增强剂，其中，稳定增强剂为选自抗 氧化剂、酸性调节剂、碱性调节剂的至少一种，优选稳定增强剂为酸性调节剂。发明人通过 实验发现，通过采用酸性调节剂作为阿比朵尔的稳定增强剂，可以有效地使得阿比朵尔片 剂的高温稳定性得到明显改善，杂质的增长得到显著抑制，而且总杂和单杂含量都要小于 已上市的阿比朵尔片剂同类品种。
[0007] 根据本发明的实施例，上述阿比朵尔片剂还可以具有下列附加技术特征的至少之
[0008] 根据本发明的实施例，抗氧化剂为选自EDTA-Na、EDTA-Na、抗坏血酸棕榈酸酯、抗 坏血酸钙、硫代二丙酸月桂酯、乙氧喹、卵磷脂、偏亚硫酸酯、抗坏血酸硬脂酸酯、偏亚硫酸 钠、亚硫酸钠的至少一种。根据本发明的实施例，碱性调节剂为选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳 酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾的至少一种，优选氢氧化钠。根据本发明的实施例，阿比 朵尔片剂中引入抗氧化剂或碱性调节剂，可提高阿比朵尔的高温稳定性，抑制杂质的增长。
[0009] 根据本发明的实施例，酸性调节剂为选自稀盐酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸和富马 酸的至少一种，优选酸性调节剂为柠檬酸或者苹果酸或者酒石酸或者富马酸。根据本发明 的实施例，阿比朵尔片剂中引入柠檬酸或者苹果酸或者酒石酸或者富马酸，可以有效地使 得阿比朵尔片剂的高温稳定性得到明显改善，杂质的增长得到显著抑制，而且总杂和单杂 含量都要小于已上市的阿比朵尔片剂同类品种。
[0010] 根据本发明的实施例，基于每1000片所述阿比朵尔片剂，所述阿比朵尔的用量为 100克，所述酸性调节剂的用量是2克~18克，即所述柠檬酸的用量是2克~18克，或者所 述苹果酸的用量是2克~18克，或者所述酒石酸的用量为2克~18克。发明人发现，通过 采用上述酸性调节剂作为阿比朵尔片剂的稳定增强剂，可以进一步改善阿比朵尔片剂的稳 定性和进一步抑制制剂中杂质的增长。发明人发现，当采用柠檬酸或者苹果酸或者酒石酸 作为稳定增强剂时，阿比朵尔片剂的稳定性与稳定增强剂的用量之间存在明显的剂量依赖 性，即随着稳定增强剂用量的增加，阿比朵尔片剂的稳定性会进一步得到提高。根据本发明 的实施例，在阿比朵尔片剂中添加上述剂量的酸性调节剂，所得阿比朵尔片剂的稳定性得 到显著提高，杂质的增长得到显著抑制。
[0011] 根据本发明的实施例，阿比朵尔片剂进一步包括：稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂 和助流剂，所述稀释剂包括选自乳糖、甘露醇、微晶纤维素、淀粉和预交化淀粉的至少之一， 粘合剂包括选自聚维酮K30、羟丙基纤维素、淀粉和低粘度羟丙基甲基纤维素的至少之一， 崩解剂包括选自羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠和交联聚维酮的至少之一，润滑剂包 括选自硬脂酸镁、硬脂酸钙和滑石粉的至少之一，所述助流剂是二氧化硅。根据本发明的实 施例，经过稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂和稳定增强剂的混合造粒后，阿比朵尔 片剂的外观良好，高温稳定性得到进一步明显改善，杂质的增长得到进一步显著抑制。
[0012] 根据本发明的实施例，所述稀释剂是微晶纤维素，所述粘合剂是聚维酮K30,所述 崩解剂是交联聚维酮，所述润滑剂是硬脂酸镁。根据本发明的实施例，微晶纤维素、聚维酮 K30、交联聚维酮、硬脂酸镁与酸性调节剂混合造粒，进一步提高了阿比朵尔片剂高温稳定 性，阿比朵尔片剂杂质的增长得到进一步显著抑制。
[0013] 根据本发明的实施例，基于每1000片所述阿比朵尔片剂，所述微晶纤维素的用量 为37克~80克，所述聚维酮K30的用量为2克~10克，所述交联聚维酮的用量为4克~ 12克，所述硬脂酸镁的用量为I. 0克~2. 6克，所述助流剂的用量为0. 2克~1. 6克。发明 人发现，微晶纤维素、聚维酮K30、交联聚维酮、硬脂酸镁和助流剂在上述用量范围内，与酸 性调节剂混合造粒，所得阿比朵尔片剂高温稳定性显著提高，杂质的增长得到进一步显著 抑制。
[0014] 根据本发明的实施例，所述稀释剂是微晶纤维素，所述粘合剂是聚维酮K30,所述 崩解剂是交联羧甲基纤维素钠，所述润滑剂是硬脂酸镁。根据本发明的实施例，微晶纤维 素、聚维酮K30、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁与酸性调节剂混合造粒，进一步提高了阿比 朵尔片剂高温稳定性，阿比朵尔片剂杂质的增长得到进一步显著抑制。
[0015] 根据本发明的实施例，基于每1000片所述阿比朵尔片剂，所述微晶纤维素的用量 为37克~80克，所述聚维酮K30的用量为2克~10克，所述交联羧甲基纤维素钠的用量 为4克~12克，所述硬脂酸镁的用量为I. 0克~2. 6克，所述助流剂的用量为0. 2克~1. 6 克。发明人发现，微晶纤维素、聚维酮K30、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁、二氧化硅在上述 用量范围内，与酸性调节剂混合造粒，所得阿比朵尔片剂高温稳定性显著提高，杂质的增长 得到进一步显著抑制。
[0016] 根据本发明的实施例，所述阿比朵尔片剂包括：阿比朵尔、稳定增强剂、稀释剂、粘 合剂、崩解剂、润滑剂和助流剂。其中，稳定增强剂为酸性调节剂。
[0017] 根据本发明的实施例，酸性调节剂为选自稀盐酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸和富马 酸的至少一种，优选酸性调节剂为选自柠檬酸、苹果酸、酒石酸的至少一种。
[0018] 根据本发明的实施例，稀释剂为选自乳糖、甘露醇、微晶纤维素、淀粉和预交化淀 粉的至少一种，优选稀释剂为微晶纤维素。
[0019] 根据本发明的实施例，粘合剂为选自聚维酮K30、羟丙基纤维素、淀粉和低粘度羟 丙基甲基纤维素的至少一种，优选粘合剂为聚维酮K30。
[0020] 根据本发明的实施例，崩解剂为选自羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠和交联 聚维酮的至少一种，优选崩解剂为选自交联羧甲基纤维素钠和交联聚维酮的至少一种。
[0021] 根据本发明的实施例，润滑剂为选自硬脂酸镁、硬脂酸钙和滑石粉的至少一种，优 选润滑剂为硬脂酸镁。
[0022] 根据本发明的实施例，助流剂是二氧化硅。
[0023] 根据本发明的实施例，基于每1000片所述阿比朵尔片剂，所述阿比朵尔的用量为 1〇〇克，所述稳定增强剂的用量是2克~18克，所述稀释剂的用量为37克~80克，所述粘合 剂的用量为2克~10克，所述崩解剂的用量为4克~12克，所述润滑剂的用量为I. 0克~ 2. 6克，所述助流剂的用量为0. 2克~1. 6克。
[0024] 根据本发明的实施例，基于每1000片所述阿比朵尔片剂，所述阿比朵尔的用量为 1〇〇克，所述柠檬酸的用量是2克~18克，所述微晶纤维素的用量为37克~80克，所述聚 维酮K30的用量为2克~10克，所述交联羧甲基纤维素钠的用量为4克~12克，所述硬脂 酸镁的用量为I. 〇克~2. 6克，所述二氧化硅的用量为0. 2克~1. 6克。
[0025] 根据本发明的实施例，基于每1000片所述阿比朵尔片剂，所述阿比朵尔的用量为 1〇〇克，所述柠檬酸的用量是2克~18克，所述微晶纤维素的用量为37克~80克，所述聚 维酮K30的用量为2克~10克，所述交联聚维酮的用量为4克~12克，所述硬脂酸镁的用 量为I. 〇克~2. 6克，所述二氧化硅的用量为0. 2克~1. 6克。
[0026] 根据本发明的实施例，基于每1000片所述阿比朵尔片剂，所述阿比朵尔的用量为 1〇〇克，所述苹果酸的用量是2克~18克，所述微晶纤维素的用量为37克~80克，所述聚 维酮K30的用量为2克~10克，所述交联羧甲基纤维素钠的用量为