一种(6s)-5-甲基四氢叶酸钙口服营养补充剂及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种^S)-5-甲基四氢叶酸钙口服营养补充 剂，本发明还涉及该制剂的制备方法。
【背景技术】
[0002] ^S)-5_甲基四氢叶酸钙是组织或血叶酸的主要形式，参与体内多种重要的生化 反应。它在人体中不需要经过繁琐的酶促作用，可以直接被利用，避免单纯服用叶酸造成的 维生素B12丢失，^S)-5-甲基四氢叶酸钙有预防胎儿神经管缺陷、动脉硬化、治疗巨幼红 细胞贫血等作用。以下是（6S)-5-甲基四氢叶酸钙的化学结构式：
[0003]
[0004] (6S)-5-甲基四氢叶酸钙的稳定性差，常温条件下保存易变色、含量明显下降，降 解产物明显增加，从而导致制剂的生物利用度偏低，药效下降，甚至会引起毒副作用增加。 另外，由于制剂中（6S)-5-甲基四氢叶酸钙的含量偏低，制备时难以混合均勾，导致制剂中 的含量均匀度比较差，进一步造成质量不稳定。因此，研发质量更加稳定的（6S)-5-甲基四 氢叶酸钙制剂是叶酸补充剂领域亟待解决的技术难题。
[0005]CN104490887A公开了一种（6S)-5-甲基-四氢叶酸钙盐的稳定药物组合物，它通 过加入还原性物质保护（6S)-5-甲基-四氢叶酸钙不被氧化，从而规避由于降解造成的用 药风险，同时确保（6S)-5-甲基-四氢叶酸钙的快速而可靠的释放，该组合物用于口服避 孕。
【发明内容】
[0006] 本发明的目的是针对现有技术中存在的缺陷，提供一种^S)-5-甲基四氢叶酸钙 的口服营养补充剂，以提高现有制剂的稳定性、溶出度和生物利用度。
[0007] 本发明的技术方案是：
[0008] 一种（6S)-5-甲基四氢叶酸钙口服营养补充剂，含有有效剂量的（6S)-5-甲基四 氢叶酸钙，还含有用于分散^S)-5-甲基四氢叶酸钙的水溶性聚合物载体，所述^S)-5-甲 基四氢叶酸钙与水溶性聚合物载体的质量比为1 : 300~500。
[0009] 优选地，所述的水溶性聚合物载体为非离子型纤维素醚，如乙基纤维素、甲基纤维 素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠等，进一步优选为乙基纤维素。
[0010] 优选地，所述口服营养补充剂还含有符合膳食营养素参考摄入量的维生素和矿物 质，所述维生素为维生素A、维生素C、烟酰胺、维生素E、维生素B5、胡萝卜素、维生素 B6、维生素B2、维生素Bl、叶酸、生物素、维生素D、维生素B12中的一种或多种；所述矿物质 为镁、铜、锰、铁、锌中的一种或多种。
[0011] 优选地，所述口服营养补充剂还含有药学上可接受的赋型剂，如填充剂、粘合剂、 崩解剂、润滑剂等。
[0012] 所述口服营养补充剂可以是任何一种适合临床使用的固体剂型，如颗粒剂、片剂、 胶囊剂、散剂等，优选为片剂或胶囊剂。
[0013] 一种（6S)-5-甲基四氢叶酸钙口服营养补充剂的制备方法，它包括以下步骤：
[0014] 1)将水溶性聚合物载体溶解于水或乙醇水溶液中，得到质量浓度为15~30 %的 水溶性聚合物载体溶液；
[0015] 2)将（6S)-5-甲基四氢叶酸钙分散于水溶性聚合物载体溶液中，使（6S)-5-甲基 四氢叶酸钙与水溶性聚合物载体的质量比为1 : 300~500,搅拌、均质后进行喷雾干燥，得 到（6S)-5-甲基四氢叶酸钙分散体；
[0016] 3)向（6S)-5_甲基四氢叶酸钙分散体中加入符合膳食营养素参考摄入量的维生 素和矿物质，以及药学上可接受的赋型剂，制成片剂或胶囊剂。
[0017] 优选地，所述水溶性聚合物载体为乙基纤维素，所述水溶性聚合物载体溶液的质 量浓度为20~25%。
[0018] 优选地，所述喷雾干燥的工艺条件是：进风温度为130-160 °C，出风温度为 50-70°C，进料速度为 10_20mL/min，喷雾气压为 0? 1-0. 5MPa。
[0019] 本发明的有益效果是：
[0020] 1)有效地提高了制剂中（6S) -5-甲基四氢叶酸钙的溶出度，从而提高了 (6S)-5-甲基四氢叶酸钙的生物利用度。
[0021] 2) (6S)-5_甲基四氢叶酸钙不易被降解、氧化，从而提高了制剂的质量稳定性和安 全性。
[0022] 3)在（6S)-5-甲基四氢叶酸钙被稀释300-500倍的前提下，提高了（6S)-5-甲基 四氢叶酸钙在制剂中的分散均匀度，从而使产品质量更加可控，工艺更加简单。
【具体实施方式】
[0023] 下面结合实施例对本发明进行详细地说明，但不应理解为是对本发明保护范围进 行的限制。
[0024] 实施例1
[0025] 1)分别取乙基纤维素、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤 维素钠各160g溶解于640g浓度为50%的乙醇水溶液中，得到浓度为20%的水溶性聚合物 载体溶液；
[0026] 2)分别取0. 4g(6S)-5-甲基四氢叶酸钙分散于上述五种水溶性聚合物载体溶 液中，搅拌、均质后进行喷雾干燥，控制进风温度为150°C，出风温度为60°C，进料速度为 10mL/min，喷雾气压为0. 3MPa，得到（6S)-5-甲基四氢叶酸钙分散体粉末；
[0027] 3)将五种（6S)-5_甲基四氢叶酸f丐分散体粉末分别与80g微晶纤维素、115g乳糖 混匀，用乙醇制软材，制粒，干燥后加入4g交联羧甲基纤维素钠和Ig硬脂酸镁，混匀后压 片。
[0028] 1.溶出度测定：
[0029] 取上述片剂各6片，按中国药典2010年版二部附录溶出度测定法，采用桨法，50转 /分钟，用pHI.O的盐酸溶液作为溶出介质，依法操作，10min、20mim、30min、45min、60min 时抽取溶液5ml过滤，取续滤液20y1注入液相色谱仪检测溶出度。同时制备以下对照片 剂：取0. 4g(6S) -5-甲基四氢叶酸钙，与80g微晶纤维素、275g乳糖混匀，用乙醇制软材，制 粒，干燥后加入4g交联羧甲基纤维素钠和Ig硬脂酸镁，混匀后压片。
[0030] 表1溶出度测定结果（％ )
[0031]
[0032] 由以上结果可以看出，实施例1制备的片剂（6S)-5_甲基四氢叶酸钙的溶出明显 比对照片