一种聚乳酸立构复合物磁性纳米胶束的制备方法
【技术领域】
[0001]本发明属于高分子材料和生物医学工程领域，具体涉及一种聚乳酸立构复合物磁性纳米胶束的制备方法。
【背景技术】
[0002]聚乳酸(PLA)是一种具有良好的生物相容性和可生物降解的聚合物，是FDA许可可用于人体的一类生物降解材料。聚乳酸具有较好的机械强度、弹性模量和热成型性，在骨组织工程和软骨组织的再生与修复等领域中基本能满足作为细胞生长载体材料的要求。同时，聚乳酸还被广泛应用于药物缓控释纳米载体中。两亲性嵌段共聚物在适当的溶液环境中具有协同作用，表现出丰富的自组装形态。聚合物胶束在生物医用方向上，由于结构稳定，在不同的状态下，可以自主装和解组装，所以经常被选用作为药物载体。
[0003]由于乳酸具有手性结构，因而使得聚乳酸也可以具有左旋(PLLA)和右旋(PDLA)两种结构。在聚乳酸立构复合物中，PLLA和TOLA的分子链间隔排列形成互补的结构，使得链堆积更加紧密，这种紧密的堆积使得分子间的范德华力更加强烈，能够使结构更加稳定。通过制备聚乳酸立构复合物，可以大幅提高聚乳酸的熔点和耐热性，因而成为近年来研究的热点。
[0004]磁性纳米复合材料由于在生物医药领域有重要的应用而受到了人们的广泛关注。利用磁性纳米复合粒子作为靶向药物载体具有高效低毒的特点，因而成为新一代抗癌药物研究的热点之一。利用磁性纳米粒子的超顺磁性，在医学上，可以用于进行磁热疗、热化疗，以及作为磁共振成像的对比剂等，应用广泛。
[0005]基于上述原因，聚乳酸立构复合纳米胶束的制备会是一种很好的目标产物。从结构上来看，这是一种具有立构复合效果的两亲性的嵌段共聚物。立构复合聚乳酸具有更稳定的晶体结构，能够保证胶束更加稳定，磁性粒子不易逸出，脱落。同时能够保证磁性粒子包载量和磁热效应的产生，胶束结构可以提高药物包载率，后期也可以包载药物，为药物缓释提供更好的效果。
[0006]目前，用作制备纳米药物载体的共聚物多采用生物相容性好的可降解聚合物作为亲水和疏水链段。例如，Sun等人制备了聚四氢苯酐(PTHPA)和聚丙烯酸(PAA)为亲水链，可降解的聚乳酸(PLA)为疏水链的立构复合物(Nature communicat1ns, 2014, 5, 5746)；而Zhao等人则制备了生物大分子葡萄糖DEX为亲水链，可降解的聚乳酸(PLA)为疏水链的立构复合物(Langmuir, 2013, 29, 13072)。此外，Ajiro等人制备了二甲氧基苯丙酸(DCAC)作为亲水链可降解的聚乳酸(PLA)为疏水链的立构复合物(Chem Commun, 2012,48，8478)ο本发明制备的聚乳酸立构复合物具有双螺旋立体结构，两条链之间以分子间作用力结合在一起，纳米粒子或者药物可以在双螺旋结构中很好的包载，再将其制备成胶束结构可以保证纳米粒子负载量的提升。此外，利用纳米胶束包载磁性纳米粒子，可以在提升其磁效应的同时，保证纳米体系在水或血液中的稳定性和分散性，从而提高磁共振显影(MRI)的成像效果。
【发明内容】
[0007]本发明的目的在于提供一种聚乳酸立构复合物磁性纳米胶束的制备方法。
[0008]本发明的目的是在将聚乳酸立构复合物制备成为能够包载磁性纳米粒子的胶束，突破原有的胶束磁性粒子包载量不高且易泄露的缺陷，本发明采用了聚乙二醇为亲水链，立构复合聚乳酸为疏水链，制备了一系列聚乳酸立构复合物磁性纳米胶束。
[0009]本发明提出的聚乳酸立构复合物磁性纳米胶束的制备方法，具体步骤如下:
(1)取分子量为2000~5000的聚乙二醇单甲醚和L-丙交酯，按摩尔比为1:(14~35)的比例置于反应瓶中，加入催化剂量的辛酸亚锡，氩气保护，1050C ~130°C反应12~48小时，用溶剂A溶解产物，在沉淀剂B中沉淀2~3次，过滤，滤饼真空干燥，得到左旋聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物；
(2)取分子量为2000~5000的聚乙二醇单甲醚和D-丙交酯，按摩尔比为1:(14~35)的比例置于反应瓶中，加入催化剂量的辛酸亚锡，氩气保护，1050C ~130°C反应12~48小时，用溶剂A溶解产物，在沉淀剂B中沉淀2~3次，过滤，滤饼真空干燥，得到右旋聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物；
(3)将步骤⑴和(2)得到产物分别溶解于二氯甲烷中，配成5~15mg/mL的L-聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物溶液和D-聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物溶液。再将上述两溶液混合，剧烈搅拌3~6小时，得到聚乳酸立构复合物溶液；
(4)将磁性纳米粒子加入到步骤(3)得到的聚乳酸立构复合物溶液中，振荡，待磁性颗粒分散均匀后，在超声振荡的情况下，将此混合溶液滴加到5~10倍当量的去离子水中。然后将其置于透析袋中，在去离子水中透析12~24小时，每4小时换一次水，然后将透析袋中的胶束溶液冷冻干燥，得到聚乳酸立构复合物磁性纳米胶束。
[0010]本发明中，步骤(I)中所述溶剂A为二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺中任一种。
[0011]本发明中，步骤(I)中所述沉淀剂B为甲醇、乙醚、正己烷或石油醚中任一种。
[0012]本发明中，步骤(4)中所述纳米磁性粒子为直径为5~15纳米的四氧化三铁、锰铁氧体、钴铁氧体、镍铁氧体或锰锌铁氧体中任一种。
[0013]本发明的优点在于:聚乳酸立构复合物具有双螺旋立体结构，两条链之间以分子间作用力结合在一起，纳米粒子可以在双螺旋结构中很好的包载，再将其制备成胶束结构可以实现纳米粒子包载量的提升；利用纳米胶束包载磁性纳米粒子，还可以保证纳米体系在水或血液中的稳定性和分散性，从而提高磁共振显影(MRI)的成像效果。
【附图说明】
[0014]图1:为实施例1制备的聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物的结构式与1H NMR谱图； 图2:为实施例1制备的聚乳酸立构复合物磁性纳米胶束的TEM照片。
【具体实施方式】
[0015]以下结合具体实施例对上述方案做进一步说明。应理解，这些实施例是用于说明本发明而不限于限制本发明的范围。实施例中采用的实施条件可以根据具体厂家的条件做进一步调整，未注明的实施条件通常为常规实验中的条件。
[0016]实施例1:
取分子量为2000的聚乙二醇单甲醚0.2 g、L-丙交酯0.2 g和辛酸亚锡0.2 mg放入圆底烧瓶，氩气保护，110°C反应12小时，二氯甲烷溶解，乙醚沉淀2~3次，过滤，滤饼真空干燥，得到左旋聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物；取分子量为2000的聚乙二醇单甲醚0.2 g、D-丙交酯0.2 g和辛酸亚锡0.2 mg放入圆底烧瓶，氩气保护，105°C反应12小时，二氯甲烷溶解，乙醚沉淀2~3次，过滤，滤饼真空干燥，得到右旋聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物；将产物分别溶解于二氯甲烷中，配成10 mg/mL的L-聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物溶液和D-聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物溶液。再将上述两溶液混合，剧烈搅拌3小时，得到聚乳酸立构复合物溶液；将40 mg直径10纳米的锰锌铁氧体加入到步骤(3)得到的聚乳酸立构复合物溶液中，振荡，待磁性颗粒分散均匀后，在超声振荡的情况下，将此混合溶液滴加到5倍当量的去离子水中。然后将其置于透析袋中，在去离子水中透析12小时，每4小时换一次水，然后将透析袋中的胶束溶液冷冻干燥，得到聚乳酸立构复合物磁性纳米胶束。
[0017]采用凝胶色谱仪测定左旋聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物的数均分子量为3960g/mol，右旋聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物的数均分子量为3890g/mol ;采用动态光散射技术测定聚乳酸立构复合物磁性纳米胶束在水溶液中的平均直径为180纳米，采用透射电子显微镜(TEM)测定聚乳酸立构复合物磁性纳米胶束的直径为160纳米。
[0018]实施例2:
取分子量为5000的聚乙二醇单甲醚0.25 g、L-丙交酯0.25 g和辛酸亚锡0.25 mg放入圆底烧瓶，氩气保护，130°C反应24小时，二氯甲烷溶解，乙醚沉淀2~3次，过滤，滤饼真空干燥，得到左旋聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物；取分子量为5000的聚乙二醇单甲醚0.25 g、D-丙交酯0.25 g和辛酸亚锡0.25 mg放入圆底烧瓶，氩气保护，130°C反应24小时，二氯甲烷溶解，乙醚沉淀2~3次，过滤，滤饼真空干燥，得到右旋聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物；将产物分别溶解于二氯甲烷中，配成15 mg/mL的L-聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物溶液和D-聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物溶液。再将上述两溶液混合，剧烈搅拌6小时，得到聚乳酸立构复合物溶液；