提高索拉非尼生物利用度的制剂的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及生物医药领域，具体地，本发明涉及一种提高索拉非尼生物利用度的 制剂。
【背景技术】
[0002] 索拉非尼是治疗不能手术的肝癌，肾细胞癌，以及甲状腺癌的酪氨酸激酶抑制剂。 索拉非尼抑制肿瘤细胞的靶部位CRAF、BRAF、V600EBRAF、c-Kit、FLT-3和肿瘤血管靶部位 的 CRAF、VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR- β。RAF 激酶是丝氨酸 / 苏氨酸激酶，而 c-Kit、FLT-3、 VEGFR-2、VEGFR-3、TOGFR-β为络氨酸激酶，这些激酶作用于肿瘤细胞信号通路、血管生成 和凋亡，因此，索拉非尼具有抑制肿瘤细胞增殖和抵抗血管生成作用。
[0003]目前，药剂领域用来提高药物生物利用度的常用方法有以下这些：成盐，降低药物 粒径，采用非水性溶剂/共溶剂，制备成乳剂或自微乳剂，环糊精包合，采用热力学不稳定 的晶型或制备成固体分散体等。
[0004] 然而，索拉非尼制剂的药物组成还有待进一步研究。
【发明内容】
[0005] 本发明旨在至少在一定程度上解决相关技术中的技术问题之一。
[0006] 本发明是基于发明人下列问题的发现而完成的：
[0007] 目前上市的索拉非尼制剂相比口服溶液剂生物利用度为38% -49%，生物利用度 比较低，另外该制剂口服剂量比较大，为400mg/次，每日2次。长期大量服用该药物副作用 比较明显，所以如何提高索拉非尼制剂的生物利用度、从而降低其剂量，降低毒副作用、食 物效应以及pH效应，提高病人顺应性和治疗有效性变得非常重要。
[0008] 对于索拉非尼这样一个剂量极大，在油性溶剂中溶解度有限的药物，提高其生物 利用度的最可行的技术手段为非晶固体分散体。但是在实际实验中，发明人发现：由于索拉 非尼具有热不稳定性，所以不能采用热熔挤出来制备；而且在常用可喷雾干燥用溶剂中其 溶解度也有限所以采用喷雾干燥来制备也不容易，因此制备其固体分散体工业化生产将存 在困难。另外由于固体分散体本身属于高能态，其在存储中容易发生老化从而影响稳定性， 从而给生产以及质量监管增加难度，因此制备固体分散体不是一个最佳选择。
[0009] 基于上述问题，发明人提出了一种包含高分子助溶剂的索拉非尼制剂，该制剂不 仅相比于模拟上市制剂较大幅度提高了索拉非尼的生物利用度，而且具有工业化生产方 便，药物稳定、可靠等诸多优点。
[0010] 在本发明的第一方面，本发明提出了一种索拉非尼制剂，根据本发明的实施例，该 索拉非尼制剂包含：活性成份，所述活性成份为选自索拉非尼、索拉非尼盐、索拉非尼衍生 物或其前药的至少一种；以及高分子助溶剂（在本发明中，有时也称为高分子化合物），所 述高分子助溶剂具有乙酸乙烯酯基团（VA基团）。根据本发明的实施例，活性成份是低溶解 度的化合物，加入的高分子助溶剂能够提高活性成份在溶出介质中的过饱和程度，VA基团 对于高分子化合物维持活性成份的过饱和异常关键，VA基团能够显著提高活性成份的过饱 和度，从而能够有效提高活性成份的生物利用度。
[0011] 根据本发明的实施例，上述索拉非尼制剂还进一步包括下列附加技术特征至少之
[0012] 根据本发明的实施例，所述活性成份与所述高分子助溶剂的重量比是I :0. 1~ 10。根据本发明的实施例，在上述高分子助溶剂的浓度范围内，活性成份在模拟肠液溶液 (FaSSIF)和个体中的过饱和度大幅提高，生物利用度大幅提高。
[0013] 根据本发明的实施例，所述活性成份是甲苯磺酸索拉非尼。根据本发明的实施例， 甲苯磺酸索拉非尼可以作为有效的索拉非尼药物的活性成份，被用在索拉非尼的制药中。
[0014] 根据本发明的实施例，所述高分子助溶剂是聚乙烯吡咯烷酮乙酸乙烯酯 (PVP-VA)。PVP-VA具有VA基团，如前所述，VA基团对于PVP-VA的过饱和效应异常关键，具 有VA基团的PVP-VA显著增加了索拉非尼的过饱和度，提高了索拉非尼的生物利用率。
[0015] 根据本发明的实施例，所述甲苯磺酸索拉非尼与所述聚乙烯吡咯烷酮乙酸乙烯酯 的重量比是1 :〇. 1~10,在本发明的一个实施例中，甲苯磺酸索拉非尼与聚乙烯吡咯烷酮 乙酸乙烯酯的重量比是1 :3,在本发明的另外一个实施例中，甲苯磺酸索拉非尼与聚乙烯 吡咯烷酮乙酸乙烯酯的重量比是I :1. 5,在本发明的再一个实施例中，甲苯磺酸索拉非尼 与聚乙烯吡咯烷酮乙酸乙烯酯的重量比I :1. 1。发明人发现，甲苯磺酸索拉非尼与PVP-VA 的质量比高于1 :〇. 1，PVP-VA过饱和效果不显著，重量比低于1 :10,从制剂角度难以实施， 无法满足病人顺应性。根据本发明的实施例，在上述PVP-VA的浓度范围内，甲苯磺酸索拉 非尼在模拟肠液溶液（FaSSIF)和个体中的过饱和度大幅提高，生物利用度大幅提高。
[0016] 根据本发明的实施例，所述索拉非尼制剂进一步包括十二烷基硫酸钠（SLS)。根据 本发明的实施例，PVP-VA与SLS联用可以提高索拉非尼的溶解度，索拉非尼药物的生物利 用度与现有制剂相比显著提高。
[0017] 根据本发明的实施例，所述活性成份与所述十二烷基硫酸钠的质量比是1 : 0. 01~3。根据本发明的实施例，所述活性成份是甲苯磺酸索拉非尼，所述甲苯磺酸索拉非 尼与所述十二烷基硫酸钠的质量比是1 :〇. 01~3。在本发明的一个实施例中，甲苯磺酸索 拉非尼与十二烷基硫酸钠的质量比是1 :1，在本发明的另外一个实施例中，甲苯磺酸索拉 非尼与十二烷基硫酸钠的质量比是1 :〇. 3,在本发明的再一个实施例中，甲苯磺酸索拉非 尼与十二烷基硫酸钠的质量比是1 :〇. 15。发明人惊奇的发现，在助溶剂PVP-VA存在的条 件下，甲苯磺酸索拉非尼与SLS的质量比高于I :0. 01或低于1 :3,甲苯磺酸索拉非尼溶解 度的提高不显著。根据本发明的实施例，在PVP-VA存在的条件下，甲苯磺酸索拉非尼与SLS 的质量比在1 :〇. 01~1 :3范围内，甲苯磺酸索拉非尼的溶解度有大幅提高，生物利用度与 现有制剂相比也显著提高。
[0018] 根据本发明的实施例，所述索拉非尼制剂呈口服剂型，包括胶囊剂、丸剂、片剂、颗 粒剂、口服液体或内服膏剂的至少一种，优选地，所述索拉非尼制剂呈片剂。所述索拉非尼 制剂以口服剂型形式存在，在生物体内的生物利用度大幅提高。
[0019] 根据本发明的实施例，所述索拉非尼制剂进一步包括药物上可接受的辅料，任选 地，所述药物上可接受的辅料包括微晶纤维素、淀粉、交联羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、 羟丙甲纤维素、十二烷基硫酸钠或硬脂酸镁的至少一种。在上述辅料的存在下，所述索拉非 尼制剂呈口服片剂，方便患者的服用和提高索拉非尼的生物利用度，提高所述索拉非尼制 剂的药效。
[0020] 在本发明的第二方面，本发明提出了一种片剂，根据本发明的实施例，所述片剂含 有137重量份的甲苯磺酸索拉非尼；150重量份的聚乙烯吡咯烷酮乙酸乙烯酯；500重量份 的微晶纤维素；65重量份的交联羧甲基纤维素钠；以及20重量份的十二烷基硫酸钠。根据 本发明的实施例，上述片剂的溶出速率显著提高，在体活性成份的生物利用度与现有索拉 非尼制剂相比显著提高。
[0021] 在本发明的第三方面，本发明提出了一种片剂，根据本发明的实施例，所述片剂含 有137重量份的甲苯磺酸索拉非尼；150重量份的聚乙烯吡咯烷酮乙酸乙烯酯；520重量份 的微晶纤维素；以及65重量份的交联羧甲基纤维素钠。根据本发明的实施例，上述片剂的 药物溶出速率快速并显著提高，药物过饱和时间延长，在体活性成份的生物利用度显著提 尚。
【附图说明】
[0022] 图1是根据本发明实施例的甲苯磺酸索拉非尼，聚乙烯吡咯烷酮醋酸乙烯酯共聚 物（PVP-VA)，聚乙烯吡咯烷酮（PVP)以及十二烷基硫酸钠（SLS)结构式；
[0023] 图2是根据本发明一个实施例的模拟肠液FaSSF中PVP-VA以及PVP对索拉非尼 过饱和的影响（_初始过饱和浓度；+ PVP-VA PVP 没有高分子化合物）；
[0024] 图3是根据本发明一个实施例的索拉非尼在PVP-VA-SLS以及PVP-SLS FaSSIF中 溶解度；
[0025] 图4是根据本发明一个实施例的处方A，处方B以及处方C片剂在模拟肠液FaSSIF 中洛出曲线（-·-处方A片剂；-*~~处方B片剂；处方C片剂）；以及
[0026] 图5是根据本发明一个实施例的不同甲苯磺酸索拉非尼药物配方在狗体内药代