一种用于pet/ct的显像剂的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及用于一种用于PET/CT的显像剂。
【背景技术】
[0002] 分子影像在肿瘤诊断方面发挥着巨大作用，近年来兴起的正电子发射计算机断层 显像（PET/CT)是其中一个重要组成部分。PET/CT检查在肿瘤的分期分型、良性恶性肿瘤的 鉴定和疗效评估方面具有明显优势。借助PET药物，可以提供CT或核磁共振显像（MRI)等 无法给予的关于肿瘤组织能量代谢的动态生物学信息。
[0003] 目前广泛使用的显像剂有1SF-氟脱氧葡萄糖（lsF-fluorodeoxyglucose，lsF-FDG)， 享有世纪分子之称的1SF-FDG是目前应用最广的正电子显像剂。葡萄糖是人体重要的能量 底物，组织器官的葡萄糖代谢情况在很大程度上反映了其功能状态；而 1SF-FDG为葡萄糖的 类似物，与葡萄糖的差别在于2位的羟基被1SF取代，它经静脉注入体内后，能与葡萄糖一 样自由进入组织间隙，经葡萄糖转运蛋白介导进入细胞内，在己糖激酶作用下转化为6-磷 酸-FDG，由于结构上的差异，它不能像葡萄糖一样继续代谢，而以6-磷酸-FDG的形式滞留 在上述细胞内使之显影。由于恶性肿瘤的异常增殖并具有旺盛的代谢，1SF-FDG肿瘤代谢显 像具有一定特异性，即肿瘤病灶处出现异常增高并且持续存在的1SF-FDG摄取，摄取增高程 度与肿瘤的病理类型、大小和所处肿瘤增殖周期的不同阶段密切相关，故1SF-FDG被广泛应 用于原发肿瘤良恶性的鉴别、恶性肿瘤的分期、寻找肿瘤的原发灶、放化疗后肿瘤组织的坏 死与残余肿瘤的鉴别、肿瘤复发的诊断，以及对肿瘤患者的预后的评估，监控单独化疗或联 合治疗后的效果等。
[0004] 但是1SF-FDG为非肿瘤特异性示踪剂，除正常组织生理性摄取外，有些良性病变如 炎症、活动性结核、结节病、炎性假瘤及放疗后和手术后反应等均可以表现为 1SF-FDG高摄 取，导致假阳性结果。针对肿瘤特异性的示踪剂比如氨基酸受体显影剂等是目前研究的重 点。
【发明内容】
[0005] 本发明的目的在于提供一种用于PET/CT的显像剂及其制备方法。
[0006] 本发明所采取的技术方案是： 一种用于PET/CT的显像剂，所述显像剂为，(2-lsF_氟丙酰基）-Z-精氨酸，其结构式 为
[0007] -种用于肺癌的鉴别诊断和疗效监测中的显像剂，其中显像剂如上所述。
[0008] -种PET/CT用显像剂的制备方法，所述显影剂A(2-lsF_氟丙酰基）-Z-精氨酸是 由辅助基团4-硝基苯-2_1SF-丙酸酯与Z-精氨酸乙酯盐酸盐进行酰胺化反应，并进一步水 解制备得到。
[0009] 作为上述制备方法的进一步改进，所述酰胺化反应中所使用的溶剂为二甲基亚 砜。
[0010] 作为上述制备方法的进一步改进，所述酰胺化反应中需加入N，N-二异丙基乙胺 提供碱性环境。
[0011] 作为上述制备方法的进一步改进，酰胺化反应条件为40°C反应9~12min。
[0012] 本发明的有益效果是： 本发明首次用辅助基团4-硝基苯-2-lsF-丙酸酯（1SF-NFP)标记精氨酸制备得到y\^(2-lsF-氟丙酰基）-Z-精氨酸，该显像剂在人肺癌荷瘤裸鼠模型中对肺癌具有较好的革巴 向性，脑部与肌肉的摄取比较低，具有良好的安全性和稳定性；且显像效果优于 1SF-FDG，显 像维持时间长。因此本发明的lsF-FP-Arg显像剂未来可能成为较好的肺癌显像剂。此外， 因为lsF-FP-Arg显像剂在大脑中的摄取不高，未来有可能成为较好的特异性脑癌显影剂， 以及肝脏和肾脏外各种其他癌症的显像剂。
【附图说明】
[0013] 图1为标准品FP-Arg的碳谱图（400MHz); 图2为标准品FP-Arg的氢谱图（400MHz); 图3为标准品FP-Arg的MS图（ESI, +); 图4为标准品FP-Arg与lsF-FP-Arg鉴定色谱图； 图5为lsF-FP-Arg以及1SF-FDG对荷瘤裸鼠（NCI-H1299)的显像结果图； 图6为lsF-FP-Arg在荷瘤裸鼠（NCI-H1299)各部分放射性分析柱状图； 图7为lsF-FP-Arg以及1SF-FDG对荷瘤裸鼠（SPC-A-1)的显像结果图。
【具体实施方式】
[0014] 英文缩略词如下： 1SF-NFP为4-硝基苯-2-lsF-丙酸酯，DMS0为二甲基亚砜，DIPEA为N，N-二异丙基乙 胺，FP-Arg为，(2-氟丙酰基）-Z-精氨酸，lsF-FP-Arg为AK2-1SF-氟丙酰基）-Z-精氨酸。
[0015] -种用于PET/CT的显像剂，所述显像剂为，(2-lsF_氟丙酰基）-Z-精氨酸。
[0016] 一种PET/CT用显影剂的制备方法，包括下列步骤： 1)制备1SF离子：通过回旋加速器核反应生产得到放射性核素1SF离子，经过QMA柱俘 获1SF离子，然后用K222溶液对1SF离子进行洗脱，除去洗脱液中的多余溶剂以及水，氮气吹 干，得到干燥的1SF离子。
[0017] 2) 100°C加热10 min的条件下，将1SF离子分别与2-溴丙酸乙酯、氢氧化钾、二(对 硝基苯)碳酸酯反应，反应结束后，冷却至室温，加入醋酸水溶液猝灭反应，经半制备HPLC分 离柱洗脱，得到1SF酰化前体4-硝基苯-2-lsF-丙酸酯，为1SF-NFP。
[0018] 3)对1SF_NFP经过OasisHLB柱分离纯化，用氮气吹干，制备得到干燥的1SF_NFP。
[0019] 4)将1SF-NFP与精氨酸乙酯盐酸盐混合，加入DMS0溶解，在DIPEA提供的碱性 环境下，40°C反应10min，利用醋酸水溶液猝灭反应，经过OasisHLB分离柱洗脱纯化，制 备得到A(2-1SF-氟丙酰基）-Z-精氨酸乙酯。进一步经过NaOH在室温下水解10min制备 得到，(2-lsF-氟丙酰基）-Z-精氨酸（1SF-FP-Arg)。
[0020] 以下结合实验进一步阐述本
【发明内容】
，但不局限于此。
[0021]FP-Arg标准品的合成实验 取2-氟丙酸乙酯lg，溶解于10mL甲醇中，慢慢滴加10mLlmol/L的NaOH于2-氟丙 酸乙酯溶液中，65°C反应2h。反应液用lmol/LHC1调节溶液pH至8-9,旋干去甲醇，补加 20ml已腈两次再旋干反应液，得到白色粉末。加入30mL已腈，依次加入1. 82g的H-Arg (N02)-0Me-HCl，0.85ml的Et3N，1.289g的H0BT，1.737g的DCC，常温搅拌 2h。反应产物， 进行抽滤，取有机相，弃去沉淀。有机相再旋干，得到淡黄色油状物。取黄色油状物2g，溶 解于5mL的二氯甲烷中，拌入2g硅胶，拌干硅胶。用硅胶柱分离样品（20g硅胶)，展开剂为 乙酸乙酯与石油醚的混合溶液(混合比例为体积比10:1)，分离过程中利用薄层色谱检测样 品，收集样品，旋干获得〇. 8g白色粉末。把0. 8粉末溶解于10mL甲醇中，用lmol/LNaOH调 节溶液pH至11，进行水解反应，用HPLC检测。待反应完毕，旋干甲醇，加入3mL水，用10mL 二氯甲烷萃取，取水相，用lmol/LHC1调节pH至2~3,至圆底烧瓶中旋干。圆底烧瓶加入 10mL甲醇溶解，加入0. 4g钯碳、0.lmL冰醋酸，抽干空气，通入氢气，65°C反应2h，抽滤，旋 干，得到少量液体。溶解与5mL的纯水中，用制备液相进行分离，获得目标产物水溶液。最 后，用冻干机把样品冻干，获得FP-Arg标准品。
[0022] 其中标准品FP-Arg的各项色谱图见图1~3。
[0023]lsF-FP_Arg的合成实验 lsF-FP-Arg的制备路线如下：
具体步骤如下： 反应在PET-MF-2V-IT-I型氟-18多功能合成模块中完成。
[0024] 1)回旋加速器通过1S0 (p，n)1SF核反应生产得到1SF离子，经过QMA柱俘获后用K222 溶液（12mg的K222溶解于0? 9mLMeCN中，2. 7mg的K2C03溶解于0? 1mL水中）淋洗到 反应瓶；以80mL/min的速度通入氮气并在100°C加热条件下除去溶剂；再加入1. 5mL的 无水乙腈，通氮气并加热至116°C，再次蒸干溶剂； 2)将2-溴丙酸乙酯溶液（5mg溶解于lmL乙腈中）加入至含有活性[1SF]K222的反应 瓶中，在封闭的反应管中加热至l〇〇°C并保持10min。冷却反应管后，向反应管中加入0.2 mL浓度为0. 2mol/L的K0H水溶液，在密闭下加热至100°C并保持10min，得到2-lsF-丙 酸钾盐，通氮气并加热至l〇〇°C将液体蒸干；向反应瓶中加入二(对硝基苯）碳酸酯溶液（40 mg溶解于1mL乙腈中），密闭下加热到100°C反应10min;冷却反应管至室温，向反应瓶中 加入1mL的5%醋酸水溶液淬灭反应，充分混匀；将混合溶液用半制备HPLC中分离，收集得 到4-硝基苯-2」SF-丙酸酯，简写为1SF-NFP。
[0025] 3 )对上述制备得到的1SF-NFP进一步纯化：将收集得到的1SF-NFP用40mL 0.