包含受控形态的药物粉末的聚合物涂层的制作方法
【专利说明】
[0001] 本申请是国际申请号为PCT/US2006/027321，国际申请日是2006年7月14日，国 际公布号为W0 2007/011707,国际公布日是2007年1月25日，进入中国国家阶段的申请号 为200680025809. 3,发明名称为"包含受控形态的药物粉末的聚合物涂层"的国际申请的分 案申请。
技术领域
[0002] 本发明涉及在基材上沉积包含聚合物和粉末形式的药物或生物制剂的涂层的方 法。
【背景技术】
[0003] 在基材上提供涂层，使得这些基材的表面具有需要的性质或作用，这通常是有益 的。
[0004] 例如，可以对生物医学植入物进行涂布，从而将药物或生物制剂局域递送至体 内的特定目标位置，发挥治疗或预防效果。近来，〇ng和Serruys在Nat. Clin. Pract. Cardiovasc. Med.，（2005年12月），第2卷，第12期，第647页中对药物洗脱支架（DES)这 一尤其感兴趣的领域进行了综述。通常这些药物或生物制剂与聚合物共沉积。这些制剂的 局域递送避免了系统性给药的问题，系统性给药可能伴随对身体其他部分造成不希望的影 响，或者由于对受患身体部分的给药需要高浓度的药物或生物制剂，而这可能无法通过系 统性给药实现。涂层可以提供药物或生物制剂的受控释放（包括长期释放或持续释放）。 另外，可以用能提供有益表面性质（例如提高的生物相容性或光滑性）的材料对生物医学 植入物进行涂布。
[0005] 传统上通过浸渍、喷洒、汽相沉积、等离子体聚合和电沉积之类方法施加涂层。虽 然已经使用这些方法制得了满意的涂层，但是其中仍然存在缺点。例如，通常很难获得均匀 厚度的涂层，并且很难避免出现缺陷（例如裸点）。而且，在许多方法中经常需要多个涂布 步骤，通常需要在涂布步骤之间或之后进行干燥。
[0006] 大多数常规方法的另一个缺点是，许多药物或生物制剂在沉积到基材上之后，表 现出生物利用度差、保存期缩短、体内稳定性低或洗脱速率不受控制，这通常是由于对制剂 形态和/或次级结构的控制差造成的。使用通常使用包含待喷涂到基材上的药剂溶液的现 有喷涂技术时，药剂对形态控制造成很大的麻烦。溶剂蒸发后通常留下无定形状态的制剂。 由于喷涂的制剂没有结晶性或者结晶性较低，造成保存期缩短和药物洗脱过于快速。生物 制剂的活性通常取决于（至少在部分意义上）它们的次级、三级和/或四级结构。虽然使 用常规的溶剂基喷涂技术可以成功地在基材上沉积生物制剂，但是这种常规技术经常导致 制剂的至少一些次级、三级和/或四级结构损失，因而导致活性相应地损失。例如，使用处 理方法将蛋白质配制到载体基质中时，许多蛋白质会因此丧失活性。
[0007] 常规溶剂基喷涂方法的另一个障碍涉及涂料组成在基材上的集中度和最终涂层 的一致性的效率低下。随着基材尺寸的缩小、并且随着机械复杂度的增加，对基材的所有表 面进行均匀涂布的难度越来越大。
[0008] 需要一种在基材上沉积惰性聚合物和药物或生物制剂的成本有效的方法，要求集 中过程是有效的，制得的涂层是保形的、基本没有缺陷、并且是均匀的，可以对涂料的组成 进行调节，可以对药物或生物制剂的形态和/或次级结构进行控制。因此，该方法能够在涂 布过程中保持沉积的制剂的结构和形态。
【发明内容】
[0009] -方面，本发明提供涂布的冠状动脉支架，其包括：支架框架，和雷帕霉素-聚合 物涂层，涂层中至少部分雷帕霉素为晶体形式。
[0010] 另一方面，本发明提供涂布的冠状动脉支架，其包括：支架框架，和大环内酯免 疫抑制性（limus)药物-聚合物涂层，涂层中至少部分药物为晶体形式。在一个实施方 式中，所述大环内酯免疫抑制性药物包括以下的一种或多种：雷帕霉素、40-0-(2-羟基乙 基）雷帕霉素（依维莫司，everolimus)、4〇-〇-苄基-雷帕霉素、4〇-〇-(4'-羟基甲基）节 基-雷帕霉素、40-0-[4' -(1，2-二羟基乙基）]苄基-雷帕霉素、40-0-烯丙基-雷帕霉 素、40-0-[3'-(2,2-二甲基-1，3-二氧戊环-4(幻-基）-丙-2'-烯-1'-基]-雷帕霉 素、（2' ：E，4' S)-40-0-(4'，5' -二羟基戊-2' -烯-Γ -基）-雷帕霉素、40-0-(2-羟基） 乙氧基羰基甲基-雷帕霉素、40-0-(3-羟基）丙基-雷帕霉素、40-0-(6-羟基）己基-雷 帕霉素、40-0-[2-(2_羟基）乙氧基]乙基-雷帕霉素、40-0-[(3S)-2,2-二甲基二氧戊 环-3-基]甲基-雷帕霉素、4〇-〇-[ (2S) -2, 3-二羟基丙-1-基]-雷帕霉素、4〇-〇- (2-乙 酰氧基）乙基-雷帕霉素、40-0-(2-烟酰氧基）乙基-雷帕霉素、40-0-[2-(N-吗啉代）乙 酰氧基]乙基-雷帕霉素、40-0-(2-N-咪唑基乙酰氧基）乙基-雷帕霉素、40-0-[2-(N-甲 基-Ν'-哌嗪基）乙酰氧基]乙基-雷帕霉素、39-0-去甲基-39, 40-0, 0-亚乙基-雷帕霉 素、（26R) -26-二氢-40-0- (2-羟基）乙基-雷帕霉素、28-〇-甲基-雷帕霉素、4〇-〇- (2-氨 基乙基）-雷帕霉素、4〇-〇-(2_乙酰氨基乙基）-雷帕霉素、4〇-〇-(2-烟酰氨基乙基）-雷 帕霉素、40-0-(2-(^甲基-咪唑-2'-基乙氧甲酰（〇&46七11(?)酰氨基）乙基）-雷帕霉 素、40-0-(2-乙氧基羰基氨基乙基）-雷帕霉素、40-0-(2-甲苯磺酰氨基乙基）-雷帕霉素、 40-0-[2-(4'，5' -二乙氧甲酰基（carboethoxy)-l'，2'，3' -三唑-Γ -基）-乙基]-雷 帕霉素、42-表-(四唑基）雷帕霉素（他克莫司，tacrolimus)和42-[3_羟基-2-(羟基甲 基）-2-甲基丙酸酯]雷帕霉素（特色罗利，temsirolimus)。
[0011] 另一方面，本发明提供涂布基材的方法，所述涂层包含：
[0012] 至少一种聚合物；和
[0013] 至少一种治疗所需形态的药剂和/或至少一种活性生物制剂；
[0014] 所述方法包括以下步骤：
[0015] 通过第一孔排出干粉末形式的至少一种药剂和/或至少一种活性生物制剂；
[0016] 通过第二孔排出干粉末形式的至少一种聚合物；
[0017] 将所述聚合物与药剂和/或活性生物制剂颗粒沉积在所述基材上，其中，在基材 与聚合物及药剂和/或活性生物制剂颗粒之间保持电势，从而形成所述涂层；以及
[0018] 在不会显著改变所述药剂形态和/或所述生物制剂活性的条件下烧结所述涂层。
[0019] 另一方面，本发明提供涂布基材的方法，所述涂层包含：
[0020] 至少一种聚合物；和
[0021] 至少一种治疗所需形态的药剂和/或至少一种活性生物制剂；
[0022] 所述方法包括以下步骤：
[0023] 通过第一孔排出干粉末形式的至少一种药剂和/或至少一种活性生物制剂；
[0024] 形成包含至少一种超临界流体溶剂和至少一种聚合物的超临界或接近超临界的 流体溶液，通过第二孔在足以形成聚合物固体颗粒的条件下排出所述超临界或接近超临界 的流体溶液；
[0025] 将聚合物与药剂和/或活性生物制剂颗粒沉积在所述基材上，其中，在基材与聚 合物及药剂和/或活性生物制剂颗粒之间保持电势，从而形成所述涂层；以及
[0026] 在不会显著改变所述药剂形态和/或所述生物制剂活性的条件下烧结所述涂层。
[0027] 另一方面，本发明提供在基材上沉积涂层的方法，所述涂层包含：
[0028] 至少一种聚合物；和
[0029] 至少一种干粉末形式的治疗所需形态的药剂和/或至少一种活性生物制剂；
[0030] 所述方法包括以下步骤：
[0031] 通过第一孔排出至少一种药剂和/或至少一种活性生物制剂；
[0032] 形成包含至少一种溶剂和至少一种聚合物的聚合物溶液的第一物流；
[0033] 形成包含至少一种超临界流体的超临界或接近超临界流体的第二物流；
[0034] 使所述第一物流和第二物流相接触，从而使所述超临界或接近超临界的流体作为 所述溶液在足以形成所述聚合物颗粒的条件下的稀释剂；
[0035] 在所述基材上沉积聚合物及药剂和/或活性生物制剂颗粒，其中，在基材与聚合 物及药剂和/或活性生物制剂颗粒之间保持电势，从而形成所述涂层；以及
[0036] 在不会显著改变所述药剂形态和/或所述生物制剂活性的条件下烧结所述涂层。
[0037] 另一方面，本发明提供一种经涂布的可植入医疗器件，其包括：
[0038] 基材；和
[0039] 位于所述基材上的具有基本上均匀厚度的涂层，其中，所述涂层包含至少一种聚 合物以及至少一种治疗所需形态的药剂和/或至少一种包括活性次级、三级或四级结构的 活性生物制剂。
[0040] 在一个实施方式中，所述器件选自：支架、关节、螺钉、棒、销钉、板、U形钉、分流 器、夹钳、卡夹（clip)、缝线、缝线锚凹、电极、导管、导线、移植物、敷料、起博器、起博器外 壳、心率转变器、心、率转变器外壳、去纤颤器、去纤颤器外壳、假体、耳科引流管、眼科植入 物、整形外科器件、椎间盘、骨替代物、吻合器件、血管外周包裹物（perivascular wrap)、结 肠痿袋固定器件、止血屏障物、血管植入物、血管支持物、组织粘合剂、组织封闭剂、组织支 撑架（scaffold)和管腔内器件（intraluminal device)。
[0041] 另一方面，本发明提供在基材上沉积包含聚合物和药剂的涂层的方法，其中，该方 法包括以下步骤：
[0042] 形成包含所述至少一种药剂的第一超临界或接近临界的流体混合物；
[0043] 形成包含至少一种聚合物的第二超临界或接近临界的流体混合物；
[0044] 通过第一孔在足以形成药剂固体颗粒的条件下排出第一超临界或接近临界的流 体混合物；
[0045] 通过所述第一孔或者通过第二孔在足以形成聚合物固体颗粒的条件下排出第二 超临界或接近临界的流体混合物；
[0046] 将固体药物颗粒和/或聚合物颗粒沉积在所述基材上，其中，在基材与药物和/或 聚合物颗粒之间保持电势，从而形成所述涂层；以及
[0047] 在不会显著改变所述固体药物颗粒的形态的条件下烧结所述涂层。
[0048] 另一方面提供了在基材上沉积包含聚合物和药剂的涂层的方法，其包括以下步 骤：
[0049] 形成包含第一溶剂和至少一种聚合物的聚合物溶液的第一物流；
[0050] 形成超临界或接近临界的流体混合物的第二物流；
[0051] 使所述第一和第二物流相接触，从而使所述超临界或接近临界的流体作为所述第 一溶剂在足以形成聚合物颗粒的条件下的稀释剂；
[0052] 形成包含第二溶剂和至少一种药剂的溶液的第三物流；
[0053] 形成超临界或接近临界的流体混合物的第四物流；
[0054] 使所述第三和第四物流相接触，从而使所述超临界或接近临界的流体作为所述第 二溶剂在足以形成药剂颗粒的条件下的稀释剂；
[0055] 将聚合物和/或药物颗粒沉积在所述基材上，其中，在基材与药物和/或聚合物颗 粒之间保持电势，从而形成所述涂层；以及
[0056] 在不会显著改变所述固体药物颗粒的形态的条件下烧结所述涂层。
[0057] 另一方面，本发明提供在基材上沉积包含聚合物和药剂的涂层的方法，其中，用一 种或多种聚合物预先涂布该基材，该方法包括以下步骤：
[0058] 形成包含溶剂和至少一种药剂的溶液的第一物流；
[0059] 形成超临界或接近临界的流体混合物的第二物流；
[0060] 使所述第一与第二物流相接触，从而使所述超临界或接近临界的流体作为所述溶 剂在足以形成药剂颗粒的条件下的稀释剂；
[0061] 将药物颗粒沉积在所述基材上，其中，在基材与药物颗粒之间保持电势，从而形成 所述涂层；
[0062] 在不会显著改变所述固体药物颗粒的形态的条件下烧结所述涂层。
[0063] 另一方面提供在基材上沉积包含聚合物和药剂的涂层的方法，其中，用一种或多 种药剂预先涂布该基材，该方法包括以下步骤：
[0064] 形成包含溶剂和至少一种聚合物的溶液的第一物流；
[0065] 形成超临界或接近临界的流体混合物的第二物流；
[0066] 使所述第一与第二物流相接触，从而使所述超临界或接近临界的流体作为所述溶 剂在足以形成聚合物颗粒的条件下的稀释剂；
[0067] 将聚合物颗粒沉积到所述基材上，其中，在基材和药物颗粒之间保持电势，从而形 成所述涂层；以及
[0068] 在不会显著改变所述固体药物颗粒的形态的条件下烧结所述涂层。
[0069] 另一方面，本发明提供在基材上沉积包含聚合物和药剂的涂层的方法，其中，该方 法包括以下步骤：
[0070] 将逆溶剂流体混合物和至少一种药剂在运载体中的溶液或悬浮液共同引入至同 轴圆柱形喷射管中，所述逆溶剂流体混合物是超临界或接近临界的流体混合物，所述运载 体可溶于或基本可溶于逆溶剂流体混合物中；使逆溶剂流体与所述至少一种药剂的溶液或 悬浮液相接触，形成包含超临界或接近临界的流体混合物、运载体和药剂的组合物流；
[0071] 通过所述喷射管的孔将组合物流喷射入容器中，其中，在所述基材上沉积所述药 物颗粒之前，从溶液或悬浮液中萃取出所述运载体，并且形成基本不含运载体的药剂颗 粒；
[0072] 将药物颗粒沉积到预先用位于所述容器中的至少一种聚合物颗粒涂布的基材上， 其中，在基材与聚合物颗粒之间保持电势，从而形成所述涂层；以及
[0073] 在不会显著改变所述固体药物颗粒的形态的条件下烧结所述涂层。
[0074] 另一方面，本发明提供在基材上沉积包含聚合物和药剂的涂层的方法，其中，该方 法包括以下步骤：
[0075] 将逆溶剂流体混合物和至少一种聚合物在运载体中的溶液或悬浮液共同引入至 同轴圆柱形喷射管中，所述逆溶剂流体混合物是超临界或接近临界的流体混合物，所述运 载体可溶于或基本可溶于逆溶剂流体混合物；使逆溶剂流体与至少一种聚合物的溶液或悬 浮液相接触，形成包含超临界或接近临界的流体混合物、运载体和聚合物的组合物流；
[0076] 通过所述喷射管的孔将组合物流喷射至容器中，其中，在所述基材上沉积所述聚 合物颗粒之前，从溶液或悬浮液中萃取出所述运载体并且形成基本不含运载体的聚合物颗 粒；
[0077] 将聚合物颗粒沉积到预先用位于所述容器中的至少一种药剂颗粒涂布的基材上， 其中，在基材与聚合物颗粒之间保持电势，从而形成所述涂层；以及
[0078] 在不会显著改变所述固体药物颗粒的形态的条件下烧结所述涂层。
[0079] 另一方面提供在基材上沉积包含聚合物和生物制剂的涂层的方法，其包括以下步 骤：
[0080] 形成包含第一溶剂和至少一种聚合物的聚合物溶液的第一物流；
[0081] 形成超临界或接近临界的流体混合物的第二物流；
[0082] 使所述第一与第二物流相接触，从而使所述超临界或接近临界的流体作为所述第 一溶剂在足以形成聚合物颗粒的条件下的稀释剂；
[0083] 形成包含第二溶剂和至少一种生物制剂的溶液的第三物流；
[0084] 形成超临界或接近临界的流体混合物的第四物流；
[0085] 使所述第三和第四物流相接触，从而使所述超临界或接近临界的流体作为所述第 二溶剂在足以形成药剂颗粒的条件下的稀释剂；
[0086] 在所述基材上沉积聚合物和/或生物制剂颗粒，其中，在基材与生物制剂和/或聚 合物颗粒之间保持电势，从而形成所述涂层；以及
[0087] 在不会显著改变所述生物制剂颗粒的结构的条件下烧结所述涂层。
[0088] 另一方面提供在基材上沉积包含聚合物和药剂的涂层的方法，其包括以下步骤：
[0089] 形成包含溶剂和至少一种药剂的溶液的第一物流；
[0090] 将所述物流排入含有所述基材和超临界或接近临界的流体混合物的容器中，从而 使所述超临界或接近临界的流体作为所述溶剂在足以形成药剂颗粒的条件下的稀释剂；
[0091] 形成包含溶剂和至少一种聚合物的溶液的第二物流；
[0092] 将所述第二物流排入所述容器中，从而使所述超临界或接近临界的流体作为所述 溶剂在足以形成聚合物颗粒的条件下的稀释剂；
[0093] 在所述基材上沉积药物和/或聚合物颗粒，其中，在基材与药物和/或聚合物颗粒 之间保持电势，从而形成所述涂层；以及
[0094] 在不会显著改变所述固体药物颗粒的形态的条件下烧结所述涂层。
[0095] 另一方面提供在基材上沉积包含聚合物和药剂的涂层的方法，所述方法包括以下 步骤：
[0096] 提供预先涂布了至少一种聚合物的基材；
[0097] 形成包含溶剂和至少一种药剂的溶液的物流；
[0098] 将所述物流排入含有所述基材和超临界或接近临界的流体混合物的容器中，从而 使所述超临界或接近临界的流体作为所述溶剂在足以形成药剂颗粒的条件下的稀释剂；
[0099] 在所述基材上沉积药物颗粒，其中，在基材与药物颗粒之间保持电势，从而形成所 述涂层；以及
[0100] 在不会显著改变所述固体药物颗粒的形态的条件下烧结所述涂层。
[0101] 另一方面提供在基材上沉积包含聚合物和药剂的涂层的方法，其包括以下步骤：
[0102] 提供预先涂布了至少一种药剂的固体颗粒的基材；
[0103] 形成包含溶剂和至少一种聚合物的溶液的物流；
[0104] 将所述物流排入含有所述基材和超临界或接近临界的流体混合物的容器中，从 而使所述超临界或接近临界的流体作为所述溶剂在足以形成聚合物颗粒的条件下的稀释 剂；
[0105] 在所述基材上沉积聚合物颗粒，其中，在基材与聚合物颗粒之间保持电势，从而形 成所述涂层；以及
[0106] 在不会显著改变所述固体药物颗粒的形态的条件下烧结所述涂层。
[0107] 另一方面提供在基材上沉积包