含聚合物和药剂的涂层的方法，其中，该方法包括 以下步骤：
[0108] 使逆溶剂流体混合物与至少一种药剂在运载体中的溶液或悬浮液相接触，所述逆 溶剂流体混合物是超临界或接近临界的流体混合物，所述运载体可溶于或基本可溶于该逆 溶剂流体混合物，形成包含超临界或接近临界的流体混合物、运载体和药剂的组合物流；
[0109] 将组合物流喷射入容器中，其中，在预先涂布了至少一种聚合物颗粒的基材上沉 积所述药物颗粒之前，从溶液或悬浮液中萃取出所述运载体并且形成基本不含运载体的药 剂颗粒；
[0110] 将药物颗粒沉积在位于所述容器中的所述基材上，其中，在基材与和药物颗粒之 间保持电势，从而形成所述涂层；以及
[0111] 在不会显著改变所述固体药物颗粒的形态的条件下烧结所述涂层。
[0112] 另一方面，本发明提供在基材上沉积包含聚合物和药剂的涂层的方法，其中，该方 法包括以下步骤：
[0113] 使逆溶剂流体混合物与至少一种药剂在运载体中的溶液或悬浮液相接触，所述逆 溶剂流体混合物是超临界或接近临界的流体混合物，所述运载体可溶于或基本可溶于逆溶 剂流体混合物，形成包含超临界或接近临界的流体混合物、运载体和药剂的组合物流；
[0114] 将组合物流喷射入容器中，其中，在预先涂布了至少一种聚合物颗粒的基材上沉 积所述药物颗粒之前，从溶液或悬浮液中萃取出所述运载体并且形成基本不含运载体的药 剂颗粒；其中，分别通过第一和第二管道输送所述逆溶剂混合物和所述至少一种药剂的溶 液或悬浮液，所述第一和第二管道成角度设置；
[0115] 将药物颗粒沉积在位于所述容器中的所述基材上，其中，在基材与聚合物颗粒之 间保持电势，从而形成所述涂层；以及
[0116] 在不会显著改变所述固体药物颗粒的形态的条件下烧结所述涂层。
[0117] 另一方面，本发明提供在基材上沉积包含聚合物和至少两种药剂的涂层的方法， 其中，该方法包括以下步骤：
[0118] 使逆溶剂流体混合物、第一药剂在第一运载体中的溶液或悬浮液、第二药剂在第 二运载体中的溶液或悬浮液相接触，所述逆溶剂流体混合物是超临界或接近临界的流体混 合物，所述第一运载体可溶于或基本可溶于逆溶剂流体混合物，所述第二运载体与第一运 载体相同，或者所述第二运载体是另一种可溶于或基本可溶于逆溶剂流体混合物的运载 体，形成包含超临界或接近临界的流体混合物、一种或多种运载体、第一和第二药剂的组合 物流；
[0119] 将组合物流喷射入容器中，其中，在预先涂布了至少一种聚合物颗粒的基材上沉 积所述药物颗粒之前，从溶液或悬浮液中萃取出运载体并且形成基本不含一种或多种运载 体的第一和第二药剂颗粒；其中，分别通过第一、第二和第三管道输送所述逆溶剂混合物、 所述第一药剂的溶液或悬浮液、所述第二药剂的溶液或悬浮液，所述第二和第三管道各自 以与所述第一管成角度设置；
[0120] 将药物颗粒沉积在位于所述容器中的所述基材上，其中，在基材与聚合物颗粒之 间保持电势，从而形成所述涂层；以及
[0121] 在不会显著改变所述固体药物颗粒的形态的条件下烧结所述涂层。
[0122] 另一方面提供了经涂布的可植入医疗器件，其包括：
[0123] 基材；和
[0124] 位于基材上的具有基本均匀厚度的药剂-聚合物涂层，其中，该涂层包含至少一 种药剂，涂层中的所有药剂都基本上均匀地分散在聚合物涂层中。
[0125] 参考文献
[0126] 本说明书中提及的所有出版物和专利申请都以单独出版物或专利申请参考引用 的相同方式引用结合于此。
【附图说明】
[0127] 所附权利要求中具体列出本发明的新颖特征。参考以下给出示例性实施方式的详 细说明并参考附图可以更好地理解本发明的特征和优点，这些实施方式中应用了本发明的 原理。
[0128] 图1是超临界溶液快速膨胀方法（rapid expansion of supercritical solution，RESS)的工艺设备。参见 C. Domingo 等，Journal of Supercritical Fluids 10， 39-55(1997)
[0129] 图2是超临界溶液溶液强化分散方法（solution enhanced dispersion of supercritical solution，SEDS)的工艺设备。
[0130] 图3是SEDS喷嘴设计。
[0131] 图4是各独立组分和喷涂混合物的FTIR光谱。各组分的对应峰都有标注。
[0132] 图5是用雷帕霉素、PEVA和PBMA(约1:1:1)涂布的支架（a)、（b)以及在不同条 件下烧结的支架（c)、（d)。所有支架表面都经过涂布。
[0133] 图6是在烧结之前和之后用雷帕霉素、PEVA和PBMA涂布的Si晶片的IR光谱。在 这两个光谱之间看不出区别。沉积的光谱中在较大波数处发生基线漂移，原因是大颗粒引 起的光散射。
[0134] 图7是使用本发明方法喷涂的晶体雷帕霉素。
[0135] 图8是以两种形态喷涂的雷帕霉素与真实样品的XRD谱的比较。
[0136] 图9是粒径控制。
[0137] 图10是本发明的进一步的装置。
[0138] 图11是如实施例9、10、11和12中讨论的聚乙烯共聚乙酸乙烯酯（PEVA)和聚（甲 基丙烯酸丁酯）（PMBA)的组合的浊点分布图。
[0139] 图12是如实施例9中讨论的涂布和烧结工艺设备的示意图。
[0140] 图13是如实施例9中讨论的涂布和烧结工艺设备的细节图。
[0141] 图14是（a)刚沉积之后的涂布了药物-聚合物的冠状动脉支架，（b)在浓稠二氧 化碳气氛中在40°C进行了退火之后的该支架。这些照片对应于实施例10中讨论的试验。
[0142] 图15是涂布了雷帕霉素/PEVA/PBMA的支架的40倍放大图像，这些图像使用背光 和侧光由光学显微镜获得，如实施例10中讨论的，表现出（a)烧结之前和（b)烧结之后的 外表面、边缘和内表面。
[0143] 图16是涂布了雷帕霉素/PEVA/PBMA的支架的40倍放大图像，这些图像使用背光 和侧光由光学显微镜获得，如实施例10中讨论的，表现出（a)烧结之前和（b)烧结之后的 外表面和内表面。
[0144] 图17是涂布了雷帕霉素/PEVA/PBMA的支架的100倍放大图像，该图像由光学显 微镜获得。可以清楚地看到晶体药物嵌入高度均匀的聚合物涂层中，如实施例10中讨论 的。
[0145] 图18是如实施例11中讨论的，涂布了雷帕霉素/PEVA/PBMA的支架的扫描电镜图 像，（a) 30倍放大倍数，（b) 250倍放大倍数，（c) 1000倍放大倍数，（d) 3000倍放大倍数。
[0146] 图19是涂布了雷帕霉素/PEVA/PBMA的支架在（a) 7000倍放大倍数、（b) 20000倍 放大倍数条件下的截面扫描电镜图像。测得4个截面厚度值为：（1) 10. 355微米、（2) 10. 412 微米、（3) 10. 043微米、（4)10. 157微米，算得平均厚度为10. 242微米±2%，在实施例11 中讨论。
[0147] 图20是（a)PEVA对照，（b)PBMA对照，（c)雷帕霉素对照和（d)涂布的雷帕霉素、 PEVA、PBMA混合物的差示扫描量热图（DSC)。如实施例12中讨论的，（c)和（d)中表示在 185-200 °C熔化的雷帕霉素晶体。
[0148] 图21是如实施例13中讨论的（a)微离子化的（microionized)雷帕霉素粉末（对 照）和（b)涂布的烧结的雷帕霉素/PEVA/PBMA支架的X射线衍射谱。
[0149] 图22是涂布了雷帕霉素/PEVA/PBMA的支架的共焦拉曼分析（即，从涂层表面至 金属支架的深度剖面），突出（a)外周的雷帕霉素深度剖面和（b)外周的聚合物深度剖面， 如实施例14中讨论的。
[0150] 图23是（a)雷帕霉素的UV-Vis光谱，（b)277纳米处的校准曲线，（c)PEVA/PBMA 的FT-IR光谱，（d) 1050纳米处的PEVA校准曲线，（e) 1285纳米处的PBMA校准曲线。
[0151] 图24是如实施例15中讨论的对涂层组分进行的定量分析（平均浓度（各使用3 个支架进行分析）；用8毫米聚对亚苯基二甲基涂布的4个单元）：(a)雷帕霉素定量分析 (74± 11 微克），使用 UV-Vis 方法；（b) PEVA (1060± 190 微克）和（c) PBMA (1110± 198 微克） 定量分析，使用FT-IR方法。
[0152] 图25是表现出用紫杉醇-聚合物复合物涂布的3毫米Guidant TriStar?支架的 外表面的光学显微照片，如实施例16中讨论的。
[0153] 图26是用紫杉醇/PEVA/PMBA复合物涂布3毫米Guidant TriStar?支架之后的紫 杉醇定量分析，如实施例16中讨论的。（a)在乙醇中228纳米处的校准曲线，使用UV-Vis 标准方法进行；(b)定量分析（148±14微克），使用UV-Vis方法进行。
[0154] 图27是涂层组分的定量分析（平均浓度（各使用3个支架进行分析）；用8毫米 聚对亚苯基二甲基涂布的6个单元）。（a)雷帕霉素定量分析（81 ±3微克），使用UV-Vis 方法进行；（b)PEVA(391±69微克）和（c)PBMA(268±64微克）定量分析，使用FT-IR方法 进行；如实施例17中讨论的。
[0155] 图28显示根据本发明实施方式在烧结试验中采用的条件的汇总。
[0156] 图29和30表示根据本发明实施方式经涂布的支架的洗脱（elution)曲线。
[0157] 图31表示根据本发明实施方式经涂布的支架的机械稳定性。
【具体实施方式】
[0158] 以下详细说明本发明。本说明书并非意图详细罗列可以实施本发明的全部不同方 式，或者意图详细罗列可以增加在本发明中的全部特征。例如，对应一种实施方式说明的 特征可以结合在其他实施方式中，可以从实施方式中去除对应一种【具体实施方式】说明的特 征，另外，参考所揭示的内容，本文提出的对各种实施方式的许多变化和添加对于本领域技 术人员是显而易见的，并不背离本发明。因此，以下说明书意图说明本发明的一些具体实施 方式，而非穷举其所有排列、组合与变化。
[0159] 申请人通过参考全文引用文中指出的所有美国专利文献。
[0160] 本发明提供在基材的部分或全部表面上沉积一种或多种惰性聚合物与一种或多 种药物或生物制剂的组合，从而形成具有以下特征的涂层的成本有效、高效的方法：预先确 定的、需要的厚度、保形（conformal)、基本没有缺陷、均匀、可以对涂层组成进行调节。具体 地说，本发明解决了现有涂布方法的问题，现有涂布方法不能在涂布过程中保持所沉积的 制剂的结构和形态。
[0161] 一方面，本发明通过静电俘获将粉末颗粒吸引到基材上，以干粉末形式沉积药物 或生物制剂。干粉喷涂在本领域中是众所周知的，例如在美国专利5470603、6319541或 6372246中已经描述了将干粉喷涂与静电俘获相结合。可以由任意数量的标准过程以聚合 物的形态实现聚合物沉积，只要这些标准过程能够提供具有需要性质（例如厚度、保形、无 缺陷、均匀等）的涂层，这些标准过程就不是非常重要的。聚合物的功能主要是涂层活性组 分的一种惰性载体基质。
[0162] 一方面，所述涂布方法包括在温和条件下对已经用药物或生物制剂和聚合物涂布 的基材进行烧结处理，这种温和条件不会显著影响所述药物和生物制剂的结构和形态一致 性。本发明使用的烧结处理是指使部分基质或整个聚合物基质变连续（例如形成连续的 聚合物膜）的处理。如以下讨论的，对烧结过程进行控制，从而制得完全保形的连续基质 (完全烧结），或者制得连续涂层的区域或范围同时在基质中产生空隙（不连续之处）。同 样对烧结过程进行控制，使得在不同聚合物（例如聚合物A和B)之间产生一些相分离，和 /或在离散的聚合物颗粒之间产生相分离。烧结过程还能提高聚合物涂层的粘着性。这种 烧结过程包括用压缩气体、压缩液体或超临界流体对经涂布的基材进行处理，处理时的条 件（例如温度和压力）使得这些压缩气体、压缩液体或超临界流体是聚合物、药剂和生物制 剂的不良溶剂或者在一些情况下是非溶剂，但是能够促进形成聚合物的连续涂层。在一定 条件下（例如适度的温度）使用不会显著影响药物和/或生物制剂的结构和形态一致性的 温和流体（例如压缩气体或超临界流体，所述气体或流体可以包括二氧化碳、异丁烯或它 们的混合物）进行烧结过程。注意到，虽然在一些条件下可以通过使用超临界或接近临界 的流体获得较好的烧结结果，但是，在根据本发明的许多实施方式中，用压缩气体进行处理 可以提供所需经过烧结的聚合物涂层。本领域技术人员在选择超临界流体、接近临界的流 体或压缩气体来实施本发明方面不会有困难。可以对烧结条件进行调节而使烧结过程不完 全。即，烧结没有导致形成完全连续的聚合物基质。根据本发明进行不完全烧结时，聚合物 基质中的一些区域可以是连续的，而其他区域将形成可以使药物包封或隔绝在聚合物基质 中的空隙、空腔、孔隙、沟槽或缝隙。这种聚合物基质的密度小于该聚合物的堆密度，这是由 聚合物基质中的微观或宏观空隙引起的。或者，这种聚合物基质可以保持聚合物区域的相 分离，或者在使用多种聚合物的情况下，这种聚合物基质可以保持不同聚合物种类之间的 相分离。在大多数实施方式中，不论烧结过程是否完全，都可以对烧结条件进行选择，使涂 层对基材产生良好的粘着性。对于支架而言，足够的粘着性一般能减少或防止涂层在使用 操作过程中从支架上剥落或脱离的现象。
[0163] -方面，本发明是两种或更多种干粉末、RESS和SEDS喷涂技术的组合。
[0164] 另一方面，本发明包括将优选粒径和形态的药剂以及聚合物以干粉末形式喷射在 相同的俘获容器中，药剂和聚合物的喷射可以顺序进行或者同时进行。
[0165] 另一具体方面，本发明包括将优选粒径和具有特殊活性的活性生物制剂以及聚合 物以干粉末形式喷射在相同的俘获容器中，生物制剂和聚合物的喷射可以顺序进行或者同 时进行。
[0166] 另一方面，本发明包括将优选粒径和形态的药剂以及聚合物以干粉末形式喷射在 相同的俘获容器中，药剂和聚合物的喷射可以通过RESS喷射过程顺序进行或者同时进行。
[0167] 另一方面，本发明包括将优选粒径和具有特殊活性的活性生物制剂以及聚合物以 干粉末形式喷射在相同的俘获容器中，生物制剂和聚合物的喷射可以通过RESS喷射过程 顺序进行或者同时进行。
[0168] 另一方面，本发明包括将优选粒径和形态的药剂以及聚合物以干粉末形式喷射在 相同的俘获容器中，药剂和聚合物的喷射可以通过SEDS喷射过程顺序进行或者同时进行。
[0169] 另一方面，本发明包括将优选粒径和具有特殊活性的活性生物制剂以及聚合物以 干粉末形式喷射在相同的俘获容器中，生物制剂和聚合物的喷射可以通过SEDS喷射过程 顺序进行或者同时进行。
[0170] 本发明的这个方面预期是以上六种过程的任意组合。
[0171] 在本发明的进一步的方面中，对以上实施方式中描述的用药物或生物制剂和聚合 物涂布的基材进行烧结处理。烧结过程在不会影响药物和生物制剂的结构和形态一致性的 温和条件下进行，所述烧结过程是指使共沉积的药剂或生物制剂-聚合物基质变连续并且 附着在基材上的过程。该过程通过用压缩气体、压缩液体或超临界流体处理经涂布的基材 而实现，处理时的条件使得这些压缩气体、压缩液体或超临界流体成为所述聚合物的不良 溶剂、弱溶剂或者成为所述聚合物、药剂和生物制剂的非溶剂，但是这些压缩气体、压缩液 体或超临界流体适用于处理聚合物颗粒从而形成连续的聚合物涂层。所述烧结过程在一定 条件下（例如适度的温度）使用不会影响药物和生物制剂的结构和形态一致性的温和流体 (例如超临界二氧化碳）进行。本发明还预期使用不会影响药物和生物制剂的结构和形态 一致性的其他烧结过程。
[0172] 在本发明的进一步的方面中，希望形成这样的一些涂层：被置于要求的洗脱介质 中时，以预定的洗脱曲线发生活性物质的释放。可以以多种不同方式对涂层性质进行改进， 从而提供要求的洗脱曲线。
[0173] 可以对聚合物的化学组成进行改变，从而提供更多或更少量的允许或限制活性物 质洗脱的聚合物。例如，如果预期的洗脱介质含水，则较高含量的水溶胀型聚合物将会允许 活性物质较快地洗脱。相反，较高含量的在水性介质中不溶胀的聚合物将会导致洗脱速率 较慢。
[0174] 还可以通过交错的聚合物层来控制涂层性质。将不同性质的聚合物层以顺序方式 沉积在基材上。通过改进各层中沉积的聚合物的性质（例如沉积不同聚合物的层）来改变 涂层的洗脱曲线。层的数量以及它们的沉积顺序为设计具有受控洗脱曲线的涂层提供了另 一条途径。
[0175] 还可以通过控制聚合物涂层的宏观和/或微观结构（扩散通道）来改进涂层性 质。这可以通过改变涂布过程或者通过使用不同的烧结条件来实现。
[0176] 本发明提供控制一种或多种药物的洗脱的多种途径。例如，在一个实施方式中，通 过不同聚合物（例如PEVA/PBMA)的隔离来实现受控洗脱。在另一个实施方式中，通过在烧 结过程中控制条件，实现聚合物基质的受控不完全烧结，使得涂层保持一定程度的聚合物 颗粒沉积时的颗粒样结构，从而实现对洗脱的控制。不完全烧结会在涂层中产生孔隙/空 隙，形成药物洗脱的额外通道，包括聚合物周围的药物洗脱以及/或者通过聚合物的洗脱。 可采用多种方法通过不完全烧结聚合物基质获得一定尺寸的孔隙或空隙。例如，一种控制 孔隙尺寸的方法通过进行烧结过程的容器的减压速率来实现。通过使用成孔剂（porogen) 作为辅料并且随后去除至少一部分成孔剂（例如用成孔剂的溶剂进行处理）可以控制涂层 中空穴或孔隙的尺寸。优选所述成孔剂溶剂包含浓稠气体（例如碳）。在一些实施方式中， 所述成孔剂是S0A或其他这种亲水性衍生的碳水化合物。优选在烧结过程中去除至少一部 分成孔剂。
[0177] 在本发明的一些方面，通过改变聚合物的粒径可以控制活性物质洗脱曲线。因而 改变聚合物颗粒沉积在基材上的方法以提供需要的洗脱速率。例如，对于通过同一个喷嘴 同时释放的聚合物，对超临界溶液进行RESS释放通常导致产生聚合物小颗粒；对于压缩气 体