36, 168、5, 665, 378、5, 837, 280、5, 869, 090、6, 923, 983、6, 929, 801 和 6, 946, 144 中描述 的装置。
[0075] 本文所述的透皮剂型可掺入某些本领域中常规的、药学上可接受的赋形剂。在一 个实施方案中，本文所述的透皮制剂包含至少三种成分：（1)化合物（即本文所述的环己烯 酮化合物）的制剂；（2)渗透促进剂；和（3)水性佐剂。此外，透皮制剂还可包含其他成分， 例如但不限于胶凝剂、乳膏和软膏基质等。在一些实施方案中，透皮制剂进一步包含织造或 非织造的背衬材料，用以增强吸收并防止透皮制剂从皮肤上脱落。在其他实施方案中，本文 所述的透皮制剂维持饱和或过饱和状态，以便促进向皮肤内的扩散。
[0076] 在其他实施方案中，所述化合物（即本文所述的环己烯酮化合物）被配制为用于 通过吸入给药。各种适合通过吸入给药的形式包括但不限于气雾剂、薄雾剂（mist)或粉 末。化合物（即本文所述的环己烯酮化合物）的药物组合物方便地利用合适的推进剂（例 如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他合适的气体）从加压包或雾 化器以气雾喷雾形式递送。在特定实施方案中，加压的气雾剂的剂量单位通过设置用来递 送计量的量的阀来确定。在特定实施方案中，仅举例来说，配制在吸入器或吹药器中使用 的例如明胶的胶囊和药筒，其含有所述化合物和合适的粉末基质如乳糖或淀粉的粉末混合 物。
[0077] 鼻内制剂是本领域已知的，并且在例如美国专利4, 476, 116、5, 116, 817和 6, 391，452(各自特别地通过引用并入本文）中描述。使用苯甲醇或本领域已知的其他合 适的防腐剂、氟碳化合物和/或其他增溶剂或分散剂，将根据这些和其他本领域公知技术 制备的、包含化合物（即本文所述的环己烯酮化合物）的制剂在盐水中制备成溶液。例如， 参见 Ansel, H. C 等人· Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery System,第六 版（1995)。优选地，这些组合物和制剂用合适的药学上可接受的无毒成分制备。这些成分 可见于许多资料中，如本领域中的标准参考书REMINGT0N:THE SCIENCE AND PRACTICE 0F PHARMACY，第21版，2005。合适的载体的选择高度取决于期望的经鼻剂型例如溶液、悬浮 液、软膏或凝胶的确切性质。经鼻剂型除活性成分外通常含有大量的水。也可存在少量的 其他成分，如pH调节剂、乳化剂或分散剂、防腐剂、表面活性剂、胶凝剂或缓冲剂及其他稳 定剂和增溶剂。优选地，经鼻剂型应当与鼻分泌物等渗。
[0078] 对于吸入给药，本文所述的化合物可以是气雾剂、薄雾剂或粉末的形式。本文所述 的药物组合物方便地利用合适的推进剂（例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、 二氧化碳或其他合适的气体）从加压包或雾化器以气雾喷雾形式递送。在加压的气雾剂的 情况下，可以通过设置用来递送计量的量的阀来确定剂量单位。仅举例来说，可以配制在吸 入器或吹药器中使用的例如明胶的胶囊和药筒，其含有本文所述的化合物和合适的粉末基 质如乳糖或淀粉的粉末混合物。
[0079] 在另外其他的实施方案中，所述化合物（即本文所述的环己烯酮化合物）被配制 为直肠组合物，如含有常规栓剂基质如可可脂或其他甘油酯以及合成聚合物如聚乙烯吡咯 烷酮、PEG等的灌肠剂、直肠凝胶剂、直肠泡沫剂、直肠气雾剂、栓剂、胶状栓剂或保留灌肠 剂。在组合物的栓剂形式中，低熔点蜡，例如但不限于任选地与可可脂组合的脂肪酸甘油酯 的混合物，首先熔化。
[0080] 在某些实施方案中，使用一种或多种包含有助于将活性化合物加工成可药用制剂 的赋形剂和助剂的生理学上可接受的载体，以任何常规方式配制药物组合物。合适的制剂 取决于选定的给药途径。适当地且如本领域所理解的，任选地使用任何药学上可接受的技 术、载体和赋形剂。包含化合物（即本文所述的环己烯酮化合物）的药物组合物可以以常 规的方式生产，例如，仅举例来说，通过常规混合、溶解、制粒、制锭、磨细、乳化、胶囊化、捕 获或压制工艺生产。
[0081] 药物组合物包含至少一种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂以及作为活性成 分的至少一种本文所述的化合物（即本文所述的环己烯酮化合物）。活性成分为游离酸或 游离碱的形式，或为药学上可接受的盐的形式。此外，本文所述的方法和药物组合物包括使 用晶形（也被称为多晶型物）以及这些化合物的具有相同活性类型的活性代谢物。本文所 述化合物的所有互变异构体也包括在本文提出的化合物的范围内。此外，本文所述的化合 物包括非溶剂化的形式以及用药学上可接受的溶剂如水、乙醇等溶剂化的形式。本文提出 的化合物的溶剂化形式也被认为在此公开。此外，药物组合物任选地包含其他医用或药用 试剂、载体、佐剂，如防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂、溶液促进剂、用以调节渗透压的盐、 缓冲液和/或其他具有治疗价值的物质。
[0082] 用于制备包含本文所述化合物的组合物的方法包括将该化合物与一种或多种惰 性的、药学上可接受的赋形剂或载体一起配制，以形成固体、半固体或液体。固体组合物包 括但不限于粉末、片剂、可分散颗粒、胶囊、扁囊剂和栓剂。液体组合物包括化合物溶解于其 中的溶液、包含化合物的乳液，或包含含有如本文公开的化合物的脂质体、胶束或纳米颗粒 的溶液。半固体组合物包括但不限于凝胶、悬浮液和乳膏。本文所述的药物组合物的形式 包括液体溶液或悬浮液，适于使用前在液体中制成溶液或悬浮液的固体形式，或作为乳液。 这些组合物任选地也含有少量的无毒的辅助物质，如润湿剂或乳化剂、pH缓冲剂等。
[0083] 在一些实施方案中，包含至少一种化合物（即本文所述的环己烯酮化合物）的药 物组合物说明性地采用液体形式，其中药剂存在于溶液中、悬浮液中或两者中。一般而言， 当组合物作为溶液或悬浮液给药时，药剂的第一部分存在于溶液中，而药剂的第二部分则 以颗粒形式悬浮存在于液态基质中。在一些实施方案中，液体组合物包括凝胶制剂。在其 他实施方案中，液体组合物是水性的。
[0084] 在某些实施方案中，水性药物悬浮液包含一种或多种聚合物作为悬浮剂。聚合物 包括诸如纤维质聚合物（例如：羟丙甲基纤维素）的水溶性聚合物以及诸如交联的含羧基 聚合物的非水溶性聚合物。本文所述的某些药物组合物包含粘膜粘附聚合物，其选自例如： 羧甲基纤维素、卡波姆（carbomer)(丙烯酸聚合物）、聚（甲基丙烯酸甲酯）、聚丙烯酰胺、 聚卡波非、丙烯酸/丙烯酸丁酯共聚物、藻酸钠和葡聚糖。
[0085] 药物组合物也任选地包含增溶剂，以有助于化合物（即本文所述的环己烯酮化合 物）的溶解度。术语"增溶剂"通常包括导致形成药剂的胶束溶液或真溶液的试剂。某些 可接受的非离子型表面活性剂，例如聚山梨酯80,可用作增溶剂，也可使用眼部可接受的二 醇、聚二醇（例如聚乙二醇400)和二醇醚。
[0086] 此外，药物组合物任选地包含一种或多种pH调节剂或缓冲剂，包括：酸，如乙酸、 硼酸、柠檬酸、乳酸、磷酸和盐酸；碱，如氢氧化钠、磷酸钠、硼酸钠、柠檬酸钠、乙酸钠、乳酸 钠和三羟甲基氨基甲烷；和缓冲液，如柠檬酸盐/右旋糖、碳酸氢钠和氯化铵。以维持组合 物的pH处于可接受范围内所需的量包含这样的酸、碱和缓冲液。
[0087] 此外，药物组合物任选地以使组合物的摩尔渗透压浓度处于可接受范围内所需的 量包含一种或多种盐。这样的盐包括含有钠、钾或铵阳尚子以及氯尚子、梓檬酸根、抗坏血 酸根、硼酸根、磷酸根、碳酸氢根、硫酸根、硫代硫酸根或亚硫酸氢根阴离子的盐；合适的盐 包括氯化钠、氯化钾、硫代硫酸钠、亚硫酸氢钠和硫酸铵。
[0088] 其他药物组合物任选地包含一种或多种防腐剂，用以抑制微生物的活性。合适的 防腐剂包括：含萊物质，如硼酸苯萊（merfen)和硫柳萊（thiomersal);稳定化的二氧化氯； 以及季铵化合物，如苯扎氯铵、西曲溴铵和西吡氯铵。
[0089] 另外的其他药物组合物包含一种或多种表面活性剂，用以增强物理稳定性或用于 其他目的。合适的非离子型表面活性剂包括：聚氧乙烯脂肪酸甘油酯和植物油，例如聚氧 乙烯（60)氢化蓖麻油；以及聚氧乙烯烷基醚和烷基苯基醚，例如辛苯昔醇10 (octoxynol 10)、辛苯昔醇40。
[0090] 另外其他的药物组合物可包含一种或多种抗氧化剂，用以在需要时增强化学稳定 性。仅举例来说，合适的抗氧化剂包括抗坏血酸和焦亚硫酸钠。
[0091] 在某些实施方案中，药物组合物水性悬浮液被包装于不可重新封闭的单剂量容器 中。或者，使用可重新封闭的多剂量容器，在这种情况下，通常在组合物中包含防腐剂。 [0092] 在备选的实施方案中，使用其他用于疏水性药物化合物的递送系统。脂质体和乳 液是本文的递送媒介物或载体的实例。在某些实施方案中，也使用有机溶剂如N-甲基吡咯 烷酮。在另外的实施方案中，使用持续释放系统，如含有治疗剂的固态疏水性聚合物的半渗 透性基质，来递送本文所述的化合物。各种持续释放材料在此处是有用的。在一些实施方 案中，持续释放胶囊释放化合物数小时，最多经24小时。根据治疗剂的化学性质及生物稳 定性，可使用另外的蛋白质稳定策略。
[0093] 在某些实施方案中，本文所述的制剂包含一种或多种抗氧化剂、金属螯合剂、含巯 基化合物和/或其他普通稳定剂。这样的稳定剂的实例包括但不限于：(a)约0. 5%至约 2% w/v的甘油，（b)约0. 1%至约1% w/v的甲硫氨酸，（c)约0. 1%至约2% w/v的单硫代 甘油，（d)约lmM至约10mM的EDTA，（e)约0.01%至约2%w/v的抗坏血酸，（f)0.003%至 约0. 02% w/v的聚山梨酯80,（g)0. 001 %至约0. 05% w/v的聚山梨酯20,（h)精氨酸，⑴ 肝素，（j)硫酸葡聚糖，（k)环糊精，（1)多硫酸戊聚糖酯及其他类肝素，（m)二价阳离子如 镁离子和锌离子；或（η)它们的组合。 联合治疗
[0094] 通常，本文所述的组合物和（在基于本文所述的作用模式采用联合治疗的实施方 案中）其他药剂无需在同一药物组合物中进行施用，并且在一些实施方案中，由于物理及 化学特性不同，它们通过不同的途径给药。在一些实施方案中，根据确立的方案进行初始给 药，而后由熟练的临床医生基于所观察到的效果改变剂量、给药方式及给药时间。
[0095] 在一些实施方案中，当药物在治疗组合中使用时，治疗有效剂量发生变化。联合治 疗进一步包括在不同的时间开始和结束的定期治疗，以便帮助对患者的临床处理。对于本 文所述的联合治疗，共同施用的化合物的剂量根据所使用的联合药物的类型，所使用的具 体药物，所治疗的疾病、病症或状况等而变化。
[0096] 应当理解，在一些实施方案中，根据多种因素改变用于治疗、预防或改善寻求缓解 的状况的剂量方案。这些因素包括受试者所患的病症，以及受试者的年龄、体重、性别、饮食 及医疗状况。因此，在其他实施方案中，实际使用的剂量方案变化很大，且因此偏离本文所 述的剂量方案。 旨在涵盖化合物（即本文所述的环己烯酮化合物）与其他白血病治疗剂的组合。在 一些实施方案中，导致骨髓缓解的白血病治疗剂的实例包括但不限于以下治疗剂：泼尼松、 L-天冬酰胺酶和长春新碱等。在一些实施方案中，消除任何剩余的白血病细胞的巩固治 疗或强化性白血病治疗剂的实例包括但不限于以下治疗剂：甲氨蝶呤、6-巯基嘌呤（6-ΜΡ) 等。
[0097] 在一些实施方案中，所述环己烯酮化合物与本文所述的其他白血病治疗剂的组合 包括使用其他药剂的额外的疗法和治疗方案。在一些实施方案中，此类额外的疗法和治疗 方案可包括另一种白血病疗法。或者，在其他实施方案中，额外的疗法和治疗方案包括用来 治疗与白血病相关的附加状况或由联合治疗中的这种药剂所导致的副作用的其他药剂。在 进一步的实施方案中，佐剂或增强剂与本文所述的联合治疗一起施用。
[0098] 在一些实施方案中提供了用于治疗白血病或降低白血病的风险的组合物，其包含 治疗有效量的环己烯酮化合物或其药学上可接受的盐、代谢物、溶剂化物或前药以及一种 或多种白血病治疗剂，该环己烯酮化合物具有结构：
其中X和Υ中的每一个独立地为氧、NR5或硫； R为氢或C( = 0)(；-(；烷基； 1^、1?2和1?3中的每一个独立地为氢、任选取代的甲基或 R4SNR5R6、0R5、0C( = 0)R7、C( = 0)0R5、C( = 0)R5、C( = 0)NR5R6、卤素、5 元或 6 元内 酯、C「CS烷基、C 2-Cs烯基、C 2-Cs炔基、芳基、葡糖基，其中该5元或6元内酯、C「Cs烷基、C 2-Cs烯基、c2-cs炔基、芳基和葡糖基任选地被选自NR5R 6、0R5、0C( = 0)R7、C( = 0)0R5、C( = 0) R5、C( = 0)NR5R6、Ci-Q烷基、c 2-cs烯基、c 2-cs炔基、C 3-(：8环烷基和C ^通代烷基的一个 或多个取代基所取代； 尺5和R 6中的每一个独立地为氢或c 烷基； R7为 CfCs烷基、or5或 nr5r6; m = 1-12 ;且 η = 1_12〇 实施例 实施例1 :示例件的环化合物的制备
[0099] 将100克来自牛樟芝的菌丝体、子实体或二者的混合物置于烧瓶中。将适量的水 和醇（70%-100%醇溶液）加至该烧瓶中，并于20-25Γ下搅拌至少1小时。通过滤器和 0. 45 μ m滤膜过滤该溶液并收集滤液作为提取物。
[0100] 对牛樟芝的滤液进行高效液相色谱（HPLC)分析。在RP18柱上进行分离，流动相 由甲醇⑷和〇. 3%乙酸⑶组成，梯度条件为：在95% -20% B中0-10min，在20% -10% B 中 10-20min，在 10% -10% B 中 20-35min，在 10% -95% B 中 35-40min，流速为 lml/min。 用紫外线-可见光检测器监测柱的流出物。
[0101] 对在21. 2至21. 4min时收集的级分进行收集并浓缩，以得到化合物5, 一种淡黄色 液体产物。化合物5经分析为4-羟基-5-(11-羟基-3, 7, 11-三甲基十二碳-2, 6-二烯基 )-2, 3-二甲氧基-6-甲基环己-2-烯酮，其分子量为408 (分子式：C24H4Q05)。i-NMR (⑶Cl3) δ (ppm) = 1. 21，1. 36, 1. 67, 1. 71，1. 75, 1. 94, 2. 03, 2. 07, 2. 22, 2. 25, 3. 68, 4. 05, 5. 71 和 5· 56。13C-NMR(CDC13) δ (ppm) : 12. 31，16. 1，16. 12, 17. 67, 25. 67, 26. 44, 26. 74, 27. 00, 30. 1 0, 40. 27, 43. 34, 59. 22, 60. 59, 71. 8, 120. 97, 123. 84, 124. 30, 131. 32, 134. 61, 135. 92, 138. 05, 160. 45 和 197. 11。
化合物5 :4-羟基-5-(11-羟基-3, 7, 11-三甲基十二碳-2, 6-二烯基）-2, 3-二甲氧