中药在制备用于消除抗肿瘤药的心脏毒性副作用药物或与阿霉素协同抗肿瘤作用药物中应用
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药技术领域，更具体地，本发明涉及一种中药组合物提取液在制备 用于消除抗肿瘤药的心脏毒性副作用药物或具有与阿霉素协同抗肿瘤作用的药物中的应 用。
【背景技术】
[0002] 阿霉素是蒽环类抗生素，自20世纪60年代发现并应用于多种癌症的治疗，现在仍 然是最有效的抗癌药物之一，适用于恶性淋巴瘤、乳腺癌、肺癌、卵巢癌、骨及软组织肉瘤等 多种肿瘤。但由于严重的心脏毒性，其临床应用受到一定影响。近年来，对阿霉素心脏毒性 的研究较多，阿霉素中毒分为急性毒性、亚急性毒性和慢性毒性。急性中毒发生于单次使用 或一个疗程后，常见症状有低血压、心律失常、心脏功能不全等，偶尔可发生心肌梗死，常伴 有肝、肾功能损伤。因此评估阿霉素心脏毒性程度及寻找可以有效解除其心脏毒性的物质 就成为目前亟待解决的问题，但目前尚缺乏有效预防和治疗方法。
[0003] 有文献报道几种中药单体成分如丹参(丹参酮IIA)、人参(人参阜苷Rbl，Rgl， Rg3)、麦冬(麦冬皂苷D)、黄芪(黄芪甲苷）等均在一定程度上减轻阿霉素诱导的心肌损伤， 但疗效不佳。目前临床上主要使用国家级新药芪冬顾心口服液用于治疗病毒性心肌炎（国 家级新药，2015版药典一部920页记载，商品名称：芪冬顾心口服液。），它的活性成分是由 黄芪36重量份、麦冬18重量份、人参9重量份、茯苓18重量份、地黄13重量份、龟板9重 量份、紫石英26重量份、桂枝13重量份、淫羊藿18重量份、金银花18重量份、丹参13重量 份、郁金9重量份和枳壳9重量份制成的，它具有明显改善心悸、胸闷、胸痛及气短乏力的作 用，临床具有补中益气，增强患儿免疫力，降低心肌耗氧量，改善心肌缺血缺氧，具有较强的 心肌保护作用，特别对病毒性心肌炎效果显著。但是从未报道过该药物具有治疗抗肿瘤药 的心脏毒性副作用的功效，为此，本发明人经过大量系统研究发现本发明中药组合物制成 提取液对阿霉素诱导的正常BALB/c小鼠心肌毒性的保护作用，该中药组合物提取液与阿 霉素联合用药能够显著减轻阿霉素诱导的心脏毒性，提高小鼠心肌收缩功能，从而发现本 发明中药组合物对抗肿瘤药阿霉素诱导的心脏毒性副作用具有显著治疗作用完成本发明。
【发明内容】
[0004] 本发明的一个目的是提供一种中药组合物在制备用于消除抗肿瘤药心脏毒性副 作用药物中的应用。
[0005] 本发明的另外一个目的是提供一种中药组合物在制备具有与阿霉素协同抗肿瘤 药物中的应用。降低了阿霉素心脏毒性副作用，同时协同增效。
[0006] 技术方案：中药组合物在制备具有消除抗肿瘤药心脏毒性副作用药物中的应用， 其中所述的中药组合物是由下列用量的中药原料组成：黄芪35-40重量份、麦冬15-20重 量份、人参5_10重量份、茯等15-20重量份、地黄10-15重量份、龟板5_10重量份、紫石英 25-30重量份、桂枝10-15重量份、淫羊藿15-20重量份、金银花15-20重量份、丹参10-15 重量份、郁金5-10重量份和枳壳5-10重量份。
[0007] 为了获得更好的疗效，其中所述的中药组合物优选是由下列用量的中药原料组 成：黄芪36重量份、麦冬18重量份、人参9重量份、茯苓18重量份、地黄13重量份、龟板9 重量份、紫石英26重量份、桂枝13重量份、淫羊藿18重量份、金银花18重量份、丹参13重 量份、郁金9重量份和枳壳9重量份。
[0008] 本发明所述的中药组合物可以采用常规的中成药水提醇沉或醇提水沉法制备成 提取液直接用作药物；也可以将提取液与一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂制成药 物剂型优选口服剂型。本发明剂型可使用药物制剂工艺学本领域熟练技术人员所公知的惯 常使用的任何方法产生并且对此没有特别限制。所述的药学上可接受的载体或赋形剂可选 自适用于口服制剂的药用赋形剂，包括填充剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、助溶剂、表面活性 剂、吸附载体等。所述的□服剂型为片剂、胶囊、软胶囊、□服液、糖衆、颗粒、滴丸、□崩片、 缓释片、缓释胶囊、控释片或控释胶囊等常规剂型。
[0009] 本发明优点是：实验表明，采用本中药组合物提取液与阿霉素结合使用，降低阿霉 素毒性，提高阿霉素抗肿瘤疗效。
【附图说明】
[0010] 图1中药组合物提取液与阿霉素联合用药对荷瘤小鼠心脏功能的影响；肿瘤对照 组、模型组、中药组合物提取液10ml/kg、25ml/kg、50ml/kg剂量组、右丙亚胺阳性药组小鼠 给药结束后分别进行小动物心动超声。
[0011] 图2中药组合物提取液和阿霉素联合用药对荷瘤小鼠心电图变化的影响；肿瘤对 照组、模型组、中药组合物提取液10ml/kg、25ml/kg、50ml/kg剂量组、右丙亚胺阳性药组小 鼠给药结束后分别进行II导联电图检测。比较小鼠的心率和ST段。
[0012] 图3中药组合物提取液和阿霉素联合用药对荷瘤小鼠心肌三酶的影响；肿瘤对照 组、模型组、中药组合物提取液10ml/kg、25ml/kg、50ml/kg剂量组、右丙亚胺阳性药组小鼠 给药结束后分别取血，采用分光光度计法比较血清中LDH、CK、AST的活力。
[0013] 图4:中药组合物提取液和阿霉素联合用药对荷瘤小鼠心肌病理损伤的影响；月中 瘤对照组、模型组、中药组合物提取液10ml/kg、25ml/kg、50ml/kg剂量组、右丙亚胺阳性药 组小鼠给药结束后取心脏，多聚甲醛固定，进行组织切片及HE染色，显微镜下观察心肌病 理变化。
[0014] 图5中药组合物提取液和阿霉素联合用药对荷瘤小鼠心肌细胞凋亡及凋亡相关 蛋白表达的影响；肿瘤对照组、模型组、中药组合物提取液10ml/kg、25ml/kg、50ml/kg剂 量组、右丙亚胺阳性药组小鼠给药结束后取心脏，分别多聚甲醛固定和-80°C保存，进行 TUNEL法检测心肌组织凋亡和Westernblot法检测caspase3/9，Bax及Bcl-2蛋白表达。
【具体实施方式】
[0015] 下面结合【具体实施方式】对本发明做进一步详细说明，不构成对本发明的进一步限 制。
[0016] 表1 :中药组合物提取液与阿霉素联合用药在第7、9、12天对荷瘤小鼠肿瘤长轴长 度的影响；肿瘤对照组、模型组、中药组合物提取液l〇ml/kg、25ml/kg、50ml/kg剂量组、右 丙亚胺阳性药组小鼠在第7、9、12天分别用游标卡尺测量肿瘤的长轴长度。
[0017] 表2:中药组合物提取液与阿霉素联合用药在第7、9、12天对荷瘤小鼠肿瘤短轴长 度的影响；肿瘤对照组、模型组、中药组合物提取液l〇ml/kg、25ml/kg、50ml/kg剂量组、右 丙亚胺阳性药组小鼠在第7、9、12天分别用游标卡尺测量肿瘤的短轴长度。
[0018] 表3 :中药组合物提取液与阿霉素联合用药对荷瘤小鼠肿瘤重量的影响；肿瘤对 照组、模型组、中药组合物提取液10ml/kg、25ml/kg、50ml/kg剂量组、右丙亚胺阳性药组小 鼠在第12天处死，取肿瘤称重。
[0019] 表4 :中药组合物提取液与阿霉素联合用药对荷瘤小鼠体重的影响；肿瘤对照组、 模型组、中药组合物提取液10ml/kg、25ml/kg、50ml/kg剂量组、右丙亚胺阳性药组小鼠在 第12天称体重。
[0020] 表5 :中药组合物提取液与阿霉素联合用药对荷瘤小鼠心脏重量的影响；肿瘤对 照组、模型组、中药组合物提取液10ml/kg、25ml/kg、50ml/kg剂量组、右丙亚胺阳性药组小 鼠在第12天处死，取心脏称重。
[0021] 表6 :中药组合物提取液与阿霉素联合用药对荷瘤小鼠心脏功能的影响；肿瘤对 照组、模型组、中药组合物提取液10ml/kg、25ml/kg、50ml/kg剂量组、右丙亚胺阳性药组小 鼠给药结束后分别进行小动物心动超声。通过M-mode成像分别对各组小鼠左室短轴缩短 率（FS%)，心脏射血分数（EF%)，舒张期左室容积（LVVd)及左室实际重量（LV Mass)，收缩末 期左室容积（LVVs)进行比较。
[0022] 实施例1中药组合物提取液的制备 称取黄芪36重量份、麦冬18重量份、人参9重量份、茯苓18重量份、地黄13重量份、 龟板9重量份、紫石英26重量份、桂枝13重量份、淫羊藿18重量份、金银花18重量份、丹 参13重量份、郁金9重量份和枳壳9重量份，粉碎，混合，采用常规的中成药水提醇沉制备 成中药组合物提取液。
[0023] 以下试验例中使用的中药组合物提取液都是实施例1所制备的。
[0024] 试验例1荷瘤小鼠 S180肉瘤接种、阿霉素心肌病模型的建立 将接种了 S180肉瘤的小鼠随机分为肿瘤对照组（生理盐水组）、阿霉素治疗组(阿霉素 lmg/kg)、中药组合物提取液(实施例1所制备）与阿霉素联用组（10、25、50ml/kg)、阳性对 照组（右丙亚胺200mg/kg)。接种次日开始给药，中药组合物提取液组灌胃给予不同剂量的 中药组合物提取液，阳性药组腹腔注射右丙亚胺（200mg/kg)，在给药Ih后，模型组、中药组 合物提取液组及阳性药组小鼠腹腔注射阿霉素（lmg/kg)，对照组给予同体积的生理盐水， 连续给药12 d。在给药第7d、9d、12d分别用游标卡尺测量肿瘤的长轴、短轴长度及并称量 体重。停药次日超声心动检测、心电监测；眼眶取血用于心肌三酶（LDH、CK、AST)检测；断 椎处死，称体重，解剖剥离皮下瘤体，称瘤重。取心脏称重，左心室部分多聚甲醛固定，用于 HE病理检测及TUNEL凋亡检测；另一部分保存于-80°C用于凋亡蛋白caspaSe3/9及Bcl-2 家族蛋白Bcl_2、Bax的westernblot分析。
[0025] 试验例2肿瘤大小的测量与称重 在给药第7d、9d、12d分别用游标卡尺测量肿瘤的长轴、短轴长度及在第12d取肿瘤称 重。
[0026] 如表1和表2,与肿瘤对照组相比，阿霉素治疗组在给药第7、9、12天能显著减少 小鼠肿瘤的长轴和短轴长度，差异具有统计学意义；与阿霉素治疗组相比，中药组合物提取 液与阿霉素联用可以