用于热熔挤出的组合物以及通过使用该组合物制备热熔挤出物的方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及用于热熔挤出的组合物以及通过使用该组合物制备热熔挤出物的方 法。
【背景技术】
[0002] 近些年，包括热熔挤出药物和聚合物的混合物的步骤的用于生产制剂的方法已经 受到关注。
[0003] 例如，由通过热熔挤出固化水溶性不良的药物和聚合物所获得的固体分散体包括 处于无定形态的药物并且具有以分子形式分散在聚合物载体中的药物。此类固体分散体显 著地增加了表观溶解性并且提高了生物利用度。由于热熔挤出可在无溶剂的条件下进行， 因此其适用于在水中不稳定的药物。在热熔挤出中不需要回收溶剂具有安全、无环境问题、 节约用于溶剂回收步骤的能源、以及改善工人的安全的优点。此外，与常规间歇式生产系统 不同，热熔挤出允许连续生产，并且从每小时的生产力和能源消耗的角度也已受到关注。
[0004] 用于热熔挤出的聚合物之一为通过引入总共四种取代基而获得的醋酸羟丙甲纤 维素琥珀酸酯（以下也称为"HPMCAS"）。HPMCAS包含被引入纤维素骨架中用于形成醚结 构的甲氧基（-OCH 3)和羟基丙氧基（-OC3H6OH)两种取代基，以及用于形成酯结构的乙酰基 (-COCH 3)和琥珀酰基（-COC2H4COOH)两种取代基。
[0005] 在第 16 版日本药典（Japanese Pharmacopoeia 16th Edition)中列出的 HPMCAS 的各个取代基的含量限定如下（非专利文献1)。
[0009] *1 :摩尔取代意为在纤维素的每个葡萄糖环单元上引入的各取代基的平均摩尔 数。
[0010] 关于包含HPMCAS的固体分散体，例如，已经提出了通过向包含HPMCAS(摩尔取代 为0. 16至0. 35的市售AS-LF)的组合物添加水而降低HPMCAS或水溶性不良的药物的玻璃 化转变温度或软化温度的方法，其中使所得的混合物随后进行热熔挤出以形成固体分散体 (专利文献1)。
[0011] 还提出了用于通过热熔挤出形成包含水溶性不良的药物泊沙康唑和HPMCAS (摩 尔取代为〇. 15至0. 34的市售AS-MF或AS-MG)的制剂的方法（专利文献2);以及用于通过 热熔挤出形成包含水溶性不良的药物脂质抑制剂CETP (胆固醇酯转移蛋白）和HPMCAS (摩 尔取代为〇. 15至0. 34的市售AS-MF)的制剂的方法（专利文献3)。
[0012] 此外，提出了用于喷雾干燥包含水溶性不良的药物和羟基丙氧基摩尔取代为 0. 25、琥珀酰基摩尔取代为0. 02以上、乙酰基摩尔取代为0. 65以上、乙酰基和琥珀酰基的 总摩尔取代为0. 85以上且在相对湿度（RH)为0%下的玻璃化转变温度为131°C至146°C 的HPMCAS的组合物以形成固体分散体的方法（专利文献4)。另外，提出了用于喷雾干燥包 含水溶性不良的药物和羟基丙氧基摩尔取代为0. 21以下、甲氧基摩尔取代为1. 45以下且 乙酰基和琥珀酰基的总摩尔取代为1. 25以上的HPMCAS的组合物以形成固体分散体的方法 (专利文献5)。
[0013] 现有技术文献
[0014] 专利文献
[0015] 专利文献 I :W0 2003/077827A。
[0016] 专利文献2 :W0 2009/129300A的第JP 2011-516612T号日本国家阶段公开。
[0017] 专利文献3 :W0 2003/063832A的第2005-523895T号日本国家阶段公开。
[0018] 专利文献4 :W0 2005/115330A的第2008-501009T号日本国家阶段公开。
[0019] 专利文献 5 :TO 2011/159626A。
[0020] 非专利文献
[0021] 非专利文献1 :第16版日本药典增刊I中官方专著的"醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸 酯"。
[0022] 发明概述
[0023] 发明所解决的问题
[0024] 近些年，亟需通过简单的方法来制备固体分散体，并且在热熔挤出中降低热熔温 度已成为必要的。
[0025] 然而，专利文献1中的方法具有以下缺点：由于水是水溶性不良的药物的不良溶 剂，因此水可以增强药物的结晶度并且阻止药物被无定形化；在高温处理中由于热和湿度 使水溶性不良的药物失活；以及在高湿度的条件下由于热和水的影响使药物或载体容易水 解而成为失活的。
[0026] 另一方面，专利文献2至5中的每种方法都具有以下缺点：通过由热熔挤出的高温 而热分解HPMCAS所产生的游离酸使水溶性不良的药物失活，或者使水溶性不良的药物热 分解。
[0027] 尤其在专利文献4的方法中，乙酰基与琥珀酰基的高摩尔比使得在小肠中HPMCAS 的溶解度降低，使药物难以迅速释放。因此，药物不能以溶解状态在小肠中停留很长时间， 降低了药物的生物可吸收性。
[0028] 本发明是鉴于上述情况而做出的，并提供了用于制备热熔挤出物的方法，其中比 常规热熔挤出的温度更低的热熔挤出温度防止药物由于热等而失活并且还防止在小肠的 上部中药物的溶解度降低，并且以此可以较通过喷雾干燥更简单地获得热熔挤出物。
[0029] 解决问题的方案
[0030] 为了解决上述问题，通过广泛的研究，本发明人发现，对于HPMCAS中的四种取代 基，选择在特定范围内的羟基丙氧基摩尔取代基以及乙酰基与琥珀酰基的摩尔比可以：获 得玻璃化转变温度（Tg)较常规HPMCAS的玻璃化转变温度更低的HPMCAS，在较低的热熔挤 出温度下制备热熔挤出物，并且防止挤出物在小肠的上部中的溶解度降低从而允许药物被 迅速释放到小肠中；并且完成了本发明。
[0031] 根据本发明，提供了用于热熔挤出的组合物，其包含药物和羟基丙氧基摩尔取 代为0.40以上且乙酰基与琥珀酰基的摩尔比小于1.6的醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯 (HPMCAS)。此外，提供了用于制备热熔挤出物的方法，其包括步骤：在热熔温度下热熔挤出 包含药物和羟基丙氧基摩尔取代为〇. 40以上且乙酰基与琥珀酰基的摩尔比小于1. 6的醋 酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯（HPMCAS)的用于热熔挤出的组合物，所述热熔温度不低于该醋 酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯的熔融温度或者不低于该醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯和该药物 均熔融的温度。所述醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯可用于制备用于热熔挤出的组合物或热熔 挤出物。
[0032] 本发明的效果
[0033] 根据本发明，获得了具有高的初始溶出并且使药物在小肠中迅速释放的热熔挤出 物，其中药物以溶解状态在小肠中停留很长时间，在那里药物被有效吸收，并且其中在小肠 的上部中药物的溶出的降低受到抑制从而增强在小肠的上部中表现出高的可吸收性的药 物的生物可吸收性。此外，由于热熔融挤出可以在较常规方法的温度更低的温度下进行，可 以通过较喷雾干燥等更简单的方法来制备热熔挤出物而不使药物由于热等失活。
[0034] 优选实施方案的描述
[0035] 下面将更详细地对本发明进行说明。
[0036] HPMCAS中羟基丙氧基的摩尔取代为0. 40以上，优选0. 40至1. 50,更优选0. 40至 1. 0,进一步优选0. 40至0. 90。当羟基丙氧基摩尔取代小于0. 40时，由于醋酸羟丙甲纤维 素琥珀酸酯的热分解，热熔挤出温度升高而导致水解，并且使部分酯基从纤维素骨架释放 出来而形成醋酸和琥珀酸，这使药物通过与它们的相互作用而失活。
[0037] 通过第16版日本药典增刊I中官方专著的"醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯"中所描 述的方法可以测量包含羟基丙氧基的HPMCAS中取代基的各含量。
[0038] HPMCAS的玻璃化转变温度（Tg)优选为115°C以下，更优选60°C至115°C，进一步 优选70°C至100°C。当玻璃化转变温度高于115°C时，热熔挤出温度也升高，从而可能发生 上述热分解。
[0039] 通常以下述方式用差示扫描量热仪（DSC)测量玻璃化转变温度（Tg)。具体而言， 在氮气氛中将IOmg的HPMCAS从室温以KTC /分钟的升高速率加热至高达150°C ;进一步 地，以l〇°C /分钟的降低速率将其冷却至25°C ;随后以KTC /分钟的升高速率再次将其加 热至高达230°C，由此观察被选为玻璃化转变温度的拐点。由于样品中含有的水分影响Tg 的测量值